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PrAgrégé Samir BENYOUSSEF
ENMV ST
2013-2014
LES AMINOSIDES
1
INTRODUCTION
AMINOSIDES = Antibiotiques antibactériens
 Origine naturelle produits par des bactéries du genre
streptomyces ou de semi-synthèse
 Structure hétérosidique cyclique aminée
 Bactéricide, spectre variable
 Synonymes : Aminocyclitols, aminoglycosides
2
HISTORIQUE

1944 : WAKSMAN
isole la streptomycine
 Traitement de la tuberculose

1953 : DECARIS a isolé la framycétine

1963 : WEINSTEIN isole la gentamicine
Salman Abraham Waksman
3
Introduction des classes
d’anti-infectieux en thérapeutique
1940
1950
1960
1970
1980
TMP 1970
Quinolones 1962
Polypeptides 1958
Macrolides 1952
1990
2000….
Oxazolidinones
2000
Glycylcyclines
2005
Aminosides 1950
Chloramphenicol 1949
Tetracyclines 1949
Penicillines 1940
Sulfamides 1932
4
PLAN
Introduction
I.
II.
III.
PHARMACIE CHIMIQUE
1. Structure et classification
2. Origine et préparation
3. Propriétés physiques et chimiques
PHARMACOLOGIE
1. Pharmacocinétique
2. Activité antibactérienne
3. Effets indésirables ou toxiques
4. Résidus
THERAPEUTIQUE
1. Indications
2. Contre-indications
3. Formes pharmaceutiques
4. Associations
5
PLAN
Introduction
I.
II.
III.
PHARMACIE CHIMIQUE
1. Structure et classification
2. Origine et préparation
3. Propriétés physiques et chimiques
PHARMACOLOGIE
1. Pharmacocinétique
2. Activité antibactérienne
3. Effets indésirables ou toxiques
4. Résidus
THERAPEUTIQUE
1. Indications
2. Contre-indications
3. Formes pharmaceutiques
4. Associations
6
1.1. Structure générale
Aminosides
 Hétérosides aminés
Hydrolyse
Oses aminés + Aglycone
7
NH
NH C
HN
C
H2N
NH
OH
OH
OH
O
H
C
O
CH3
OH
O
OH
O
CH2OH
H3CNH
Aminocyclitols
J.-D. Puyt, ENVN, 2010
NH2
streptidine
Aglycone
O
L-streptose
L-glucosamine
OH
Structure chimique streptomycine
streptobiosamine
 L’aglycone est soit :
 Streptidine
avec 2 groupements guanidines

Série de la streptomycine
Désoxy 2 streptamine
9
1.2. Classification
 Selon origine, nature de l’aglycone et les oses qui se
rattachent :
i.
ii.
Composés naturels
Composés de semi-synthèse
10
1.2. Classification
a. Composés naturels
 Dérivés de la streptidine : streptomycine
 Dérivés de la désoxy-2-streptamine
 Diholosides :
kanamycine et dérivés, apramycine, gentamicine,
sisomicine, tobramycine,
 Triholosides :
néomycine, framycétine, paromomycine
11
1.2. Classification
b. Composés de semi-synthèse
Streptomycine
Dihydro-streptomycine (DHS)
Kanamycine
Amikacine
Dibékacine
Habékacine
Sisomicine
Nétilmécine
12
a.
Aminosides naturels
Produits par des bactéries de l’ordre des Actinomycetales
 Streptomyces  majorité des antibiotiques du groupe
 Sreptomyces griseus  streptomycine
 Streptomyces fradiae  néomycine
 Micromonospora
Micromonospora purpurea  gentamicine, sisomicine
13
Préparation par Fermentation
 mélanges AB de structures très voisines
 difficile à séparer complètement
14
b. Aminosides de semi-synthèse
 Préparation = légères modifications des composés
naturels
Streptomycine
H
DHS
Réduction
H
H
H
H2
Seule la DHS est utilisé en médecine vétérinaire
15
3.1. Propriétés physiques

Poudres cristallines blanches
 Hydrosolubles +++
 Hydroxyles et fonctions aminées multiples
 Insolubles dans solvants organiques
16
3.1. Propriétés physiques

Stabilité 
 Agents physiques
 Chaleur  stérilisation des préparations injectables
 Solutions aqueuses stables à température ordinaire
au moins 3 ans
 Agents chimiques
 Acides, bases
Traitement des infections digestives per os
(résistance à acidité de l’estomac)
17
3.2. Propriétés chimiques
Caractère basique
 Base forte (groupements guanidines)
 Streptomycine
 Bases faibles avec un pKa compris entre 8 & 11
 Fonctions amines primaires ou secondaires
des dérivés de la streptamine
( néomycine, kanamycine, gentamicine)
Caractère permet préparation de sels
d’acides
18
3.2. Propriétés chimiques
Caractère basique
 Préparation de sels
 +++ Sels d’acides forts (sulfate !)
 Sels hydrosolubles Solutions injectables
Sels d’acide fort et de base faible
pH éloigné de la neutralité
Intolérance locale au point d’injection
 Citrate de soude tamponne ces solutions ( 5<pH<7 )
 Eviter les problèmes d’intolérance locale
19
3.2. Propriétés chimiques

Propriétés chimiques particulières
 Streptomycine
Groupement aldéhyde
propriétés réductrices
 oxydation en dérivés inactif
 conservation en flacon scellé sous azote
 Dihydrostreptomycine
Dérivé de semi-synthèse plus stable obtenu
par réduction de la fonction aldéhyde en alcool
20
PLAN
Introduction
I.
II.
III.
PHARMACIE CHIMIQUE
1. Structure et classification
2. Origine et préparation
3. Propriétés physiques et chimiques
PHARMACOLOGIE
1. Pharmacocinétique
2. Activité antibactérienne
3. Effets indésirables ou toxiques
4. Résidus
THERAPEUTIQUE
1. Indications
2. Contre-indications
3. Formes pharmaceutiques
4. Associations
21
 Conditionnée par : Hydrosolublité + caractère basique

Résorption
 Hydrosolubilité +++
 Per Os = nulle
 Utilisation uniquement pour les infections digestives
et non générales
 Parentérale
 Rapide et Complète
22

Distribution
 Hydrosolubilité +++
 Fixation aux protéines plasmatiques < 1O%
 Distribution extracellulaire
 Incapables de franchir les membranes biologiques
 Non indiqués dans les traitements localisés
(mamelle, utérus …).
23

Distribution
 Forte affinité :
 tissu rénal
 cellules ciliées de l’oreille interne
 fixation durable
Nephrotoxicité + Toxicité auditive
24

Biotransformations
 Pratiquement nulles

Elimination
 90% Voie rénale : rapide, en nature
 Prolongée pour la fraction restante : plusieurs jours
voire plusieurs semaines
 En raison d’un piégeage dans les cellules épithéliales
des tubules proximaux du néphron
25
2.1. Spectre d’activité

Large : bactéries Gram - et staphylocoques (G+)
 Toutes les bactéries anaérobies strictes, notamment les
streptocoques, y sont naturellement résistantes à bas niveau.
 Streptomycine : +++ bacille tuberculeux (de Koch)
 Gentamycine +++ :
Spectre élargi à Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma
synoviae
 Paromomycine :
 +++ protozoaires = Cryptosporidium parvum
 Cryptosporidiose veau, chevreau
26
2.2. Mécanisme d’action
 Bactéricide, concentration-dépendant
Concentration
Objectifs thérapeutiques :
maximiser les
concentrations
Indices : AUC/CMI &
Cmax/CMI
CMI
Temps
Dose
Dose
27
2.2. Mécanisme d’action

Les aminosides sont dans l’immense majorité
des antibiotiques qui agissent :
 d'une part en gênant la biosynthèse des protéines
bactériennes,
 d'autre part en perturbant la perméabilité de la membrane
bactérienne.

Ces deux effets associés sont à l'origine
de leur effet bactéricide.
28
2.2. Mécanisme d’action

Pénètrent à l’intérieur de la bactérie
grâce à des transporteurs spécifiques
 Transports actifs inhibés par la présence de cations
divalents (Ca++), un pH acide et exigent de l’oxygène
 Inactif sur les germes anaérobies stricts
 Activité fortement influencée par le pH du milieu
 Meilleure activité antibactérienne à pH basique (pH=8)
 Activité 20 à 80 fois plus faible à pH = 5,6
29
2.2. Mécanisme d’action
1. Fixation sur la sous-unité 30s des ribosomes
 Biosynthèse protéïnes non sens
 Provoquent la rupture des polysomes en monosomes
Paroi
incapables de réaliser la biosynthèse protéique
Membrane
Noyau
2. Perturbent perméabilité
membrane bactérienne
Ribosome
30
2.2. Mécanisme d’action

Spectinomycine se distingue des autres aminosides
par un pouvoir bactériostatique et non bactéricide
 Empêche uniquement la phase d’initiation de la
synthèse des protéines
31
2.3. Résistances

Groupe d’antibiotiques dans lequel les antibiorésistances se développent le plus rapidement
 50 à 90% de certaines souches bactériennes
 2 types de résistances
32
2.3. Résistances
i.
Résistances plasmidiques en rapport avec la production
d’enzymes d’inactivation à l’origine :
de phosphorylations, d’acétylations ou d’adénylations
(adénosine) des groupements hydroxyles ou aminés
portés par les oses
ii. Résistances chromosomiques par modification du site
de fixation ribosomal ou encore par diminution de la
perméabilité membranaire (transport actif)
33
Adénosine
Mécanismes biochimiques
de résistance aux aminosides
34
2.3. Résistances
 Pour cette raison ont été développés des aminosides
de semi-synthèse avec un nombre réduit d’hydroxyles
par rapport aux composés parentaux naturels
 Etant donné l’importance et la gravité de ces
résistances, certains de ces antibiotiques (amikacine,
dibékacine, sisomicine) sont réservés à la médecine
humaine hospitalière
 Il est fondamental de ne pas chercher à utiliser ces
antibiotiques en médecine vétérinaire
35
3. Effets indésirables ou toxiques

Parmi les antibiotiques dont la toxicité est 
 Toxicité générale de certains composés (néomycine) interdit
emploi par voie générale
 DL 50 IV néomycine souris : 15mgkg
 Indice thérapeutique de 2 à 4
 IV interdites

Toxicité variable selon composé :
Néomycine
> gentamicine & kanamycine > dihydrostreptomycine
36
2.3. Effets indésirables ou toxiques

Peuvent être responsables de plusieurs types d’accidents
dans des circonstances très différentes
i.
Accidents de toxicité aiguë avec des troubles
essentiellement fonctionnels
ii. Accidents de toxicité chronique avec des troubles
lésionnels
37
2.3.1. Toxicité aiguë

Ces accidents ont pour la plupart été observés
soit lors de surdosages thérapeutiques,
soit surtout en cours d’anesthésie +++

Accidents sont liés à leurs propriétés curarisantes

Bloquent la libération présynaptique de l’acétylcholine
 Au niveau de la jonction neuro-musculaire, réduisant
la sensibilité des récepteurs post-synaptiques

En même temps, peuvent entraîner par un mécanisme
semblable au niveau du cœur et des vaisseaux
une dépression cardio-vasculaire
38
2.3.1. Toxicité aiguë
 Effets potentialisés par l’emploi d’anesthésiques
ou d’autres agents bloquants neuro-musculaires
 Effets combattus par l’administration de Calcium en IV
Chat sensible à ce type d’accident
 Ne jamais lui administrer plus de 250 mg DHS
39
2.3.2. Toxicité chronique
 Emploi prolongés par voie générale à dose normale et
surtout doses élevées
 10 à 15 jours
 Toxicité chronique
 Ces accidents peuvent se manifester par 2 sortes
de troubles :
a. Accidents d’otoxicité
b. Accidents de néphrotoxicité
40
2.3.2. Toxicité chronique
a. Ototoxicité

Fixation aminosides sur les cellules ciliées
(Ogane de CORTI)
 Organe de la perception auditive
 Constitué de cellules sensorielles (cellules ciliées
internes) et de cellules de soutien (cellules ciliées
externes)

Accumulation d’aminosides entraine atteinte
i.
ii.
Vestibulaire avec troubles d’équilibre
Cochléaire avec troubles de l’audition (surdité)
41
Coupe transversale d'une spire de la cochlée
OREILLE INTERNE
42
2.3.2. Toxicité chronique

Atteinte vestibulaire précède toujours celle cochléaire
 Atteinte réversible

Les troubles de l’ équilibre (vertiges, nausées, vomissement)
précèdent toujours la surdité (Atteinte irréversible)
Arrêter le traitement si des troubles
de l’équilibre apparaissent !!!
43
2.3.2. Toxicité chronique

Cette toxicité n’est pas identique pour tous les aminosides
 Importante pour la néomycine
 Très modérée pour kanamycine et DHS
Chat et homme beaucoup plus sensibles que autres
espèces
44
2.3.2. Toxicité chronique
b. Néphrotoxicité

Tropisme pour le cortex rénal donc possibilité d’accidents
de néphrotoxicité
 Peuvent atteindre dans le cortex rénal
des concentrations de 10 à 50 fois supérieures
aux concentrations plasmatiques
 Captation par pinocytose par les cellules en brosse
des tubules proximaux

Cette accumulation désorganise le métabolisme
phospholipidique et la fonction mitochondriale,
ce qui peut conduire à une nécrose tubulaire
45
En 1, le tube d'ordre I ou tube proximal est bordé
par un épithélium cylindrique simple, fortement
acidophile, garni au pôle apical d'une
différenciation en bordure en brosse. Sa lumière
est très étroite.
En 2, le tube d'ordre II ou tube distal est limité par
un épithélium cubique simple, moins acidophile,
sans différenciation apicale. Sa lumière est
beaucoup plus large. Pour les deux structures, les
limites cellulaires ne sont pas nettes.
46
2.3.2. Toxicité chronique

Néphrotoxicité en début d’évolution est réversible
 Potentialisée par l’emploi de furosémide et
d’antibiotiques polypeptidiques

Le potentiel néphrotoxique de la néomycine et de la
framycétine est nettement supérieur à celui des autres
aminosides

La kanamycine, néphrotoxique chez l’homme l’est
moins chez le chien
47
2.4. Résidus
LMRs définitives ont été fixées chez :
 Bovins pour l’apramycine
 Bovins, porc et le poulet pour la spectinomycine
 Dihydrosreptomycine, kanamycine, gentamycine,
chez plusieurs espèces de production pour le muscle,
les reins, le foie la graisse et le lait, ainsi que pour le
cas de la néomycine et la spectinomycine dans les
œufs
48
2.4. Résidus
La forte fixation sur le cortex rénal
Délais d’attente :
30 jours pour la viande et les abats,
de tous les aminosides
49
PLAN
Introduction
I.
PHARMACIE CHIMIQUE
1. Origine et préparation
2. Structure
3. Propriétés physiques et chimiques
II. PHARMACOLOGIE
1. Pharmacocinétique
2. Activité antibactérienne
3. Effets indésirables ou toxiques
4. Résidus
III. THERAPEUTIQUE
1. Indications
2. Contre-indications
3. Formes pharmaceutiques
4. Associations
50
3.1. Indications

Traitement curatif des maladies infectieuses
bactériennes à germes sensibles
 Par voies parentérales principalement
dans des usages généraux, septicémies, infections
pulmonaires (pasteurelloses) et urinaires (cystites
uniquement)
 Par voies locales pour le traitement d’infections
localisées
51
3.1. Indications
Infections localisées
Des entérites (néomycine)
Des mammites dans des crèmes mammaires (néomycine)
Des cystites colibacillaires
Des infections cutanées superficielles et des otites (néomycine)
Des infections oculaires (néomycine, gentamicine)
Des otites à pseudomonas aeruginosa (gentamicine)
La paromomycine est préconisée dans traitement ou prévention :
 Criptosporidiose du veau et du chevreau
52
3.1. Indications

La Gentamicine a été trop utilisée en médecine vétérinaire
en 1ère intention de telle sorte que les résistances
sont très répandues

Les dérives de semi synthèse (amikacine, dibékacine,
sisomycine) ne sont pas disponibles en médecine libérale,
réservées à la médecine hospitalière

Doses habituelle d’utilisation : 10 à 20 mg . Kg-1. J-1
 Gentamicine : 3 à 6 mg . Kg-1. J-1
53
3.2. Contre-indications

Insuffisance rénale sévère

Ne pas utiliser en même temps que d’autres antibiotiques
potentiellement nephrotoxiques :
sulfamides, antibiotiques polypeptidiques
54
3.3. Formes pharmaceutiques
Diverses




Solution aqueuse injectable
Comprimés, solution buvable
Crèmes mammaires, cutanés et auriculaires
Collyres
55
3.4. Associations

Aux antibiotiques bactéricides agissant sur les
germes en phase de multiplication
 β lactamines (Pénicilline G)
 Péni-Strepto
G+ et G-
 Quinolones
Spectinomycine + lincomycine
 Traitement infections bactériennes gastro-intestinales
56