Les aminosides - Infectiologie

DU de thérapeutique
anti-infectieuse
GRENOBLE
Les aminosides :
le bon usage
Mathilde GUILLAUME
CH VOIRON
16/01/2015
PLAN










Historique
Structure
Mécanisme d’action
Pharmacocinétique
Pharmacodynamie
Spectre
Mécanismes de résistance
Indications thérapeutiques
Sécurité d’emploi
Modalités d’administration
HISTORIQUE

1944: découverte de la Streptomycine par Waksman et
Schatz



à partir de Streptomyces griseus
Action sur les BGN aérobies et Mycobacterium tuberculosis
Prix Nobel en 1952

1949: Néomycine

1957: Kanamycine

1963: Gentamicine à partir de Micromonospora purpurea

Années 1970: Amikacine, Tobramycine
STRUCTURE




Aminoside = Amino-glycoside
Antibiotiques polyosidiques aminés (3 à 6 charges + )
Naturels ou hémisynthétiques
Molécules basiques de petite taille
Classification en 3 groupes selon la structure du
noyau central (génine) et des sucres

Groupe 1: streptidine


Groupe 2: 2-desoxy-streptamine




Streptomycine
Néomycine, Framycetine: usage local
Groupe de la Kanamycine: Tobramycine, Amikacine
Groupe de la Gentamicine: Gentamicine, Netilmicine
Groupe 3: spectinomycine

Spectinomycine (sucre non aminé)
NETROMICINE: IV ou IM
IM ou IV
+ TOBI® (forme aérosol)
Néomycine: utilisation locale (oculaire, auriculaire, vaginale),
en association
MECANISME D’ACTION

Action rapide et bactéricide
Par inhibition de la synthèse protéique

Effet post-antibiotique prolongé:


Par fixation irréversible sur les ribosomes
 Permet la poursuite de l’action de l’AB malgré la
faible quantité restant dans l’organisme
1) Pénétration intracellulaire



Mb externe des bactéries gram -: porines, bicouche lipidique
Peptidoglycane: passage passif car molécule hydrophile
Mb cytoplasmique: transport actif (gradient électro-chimique),
oxygéno-dépendant
2) Inhibition de la synthèse protéique




Fixation sur le ribosome: sous-unités 30S et 50S
Nombreuses erreurs dans les protéines synthétisées
Désorganisation et altération de la membrane cytoplasmique
Pénétration en plus grande quantité de l’AB dans la bactérie
Erreurs dans la synthèse
protéique
Empêche le transfert de
l’ARNt du site A vers le
site P.
An illustrated revue about aminoglycosides, Abdul Rahim, WebmedCentral 2011
Pharmacocinétique

Activité optimale en pH alcalin

Molécules très hydrosolubles, peu liposolubles

Pas d’absorption entérale


Voies IV ou IM uniquement
Pas voie SC car risque de nécrose cutanée

Liaison protéique 20%

Pic atteint en 30 à 90 min

Demi-vie d’élimination 2h

Volume de distribution faible (0,3 à 0,4 l/kg)





Taux tissulaires < taux sériques
Bonne diffusion dans cortex rénal, synoviale, sang fœtal, liquide
amniotique
Mauvaise diffusion dans le LCR, sécrétions bronchiques
Faible diffusion cellulaire
Élimination rénale sous forme inchangée (active)
Paramètres modifiant la pharmacocinétique

Insuffisant rénal:




Augmentation pic, allongement demi-vie d’élimination
Accumulation rénale
Molécules facilement hémodialysables (faible PM)
Nouveau-né


Grande variabilité fonction de l’âge gestationnel et âge post-natal
Volume de distribution plus grand, élimination plus lente

Sujet âgé: élimination dp de fonction rénale

Patients brûlés, d’hématologie, mucoviscidosiques,
traumatisés


Augmentation vol de distribution et/ou clairance
Diminution concentrations sériques
Pharmacodynamie

Bactéricidie rapide, concentration-dépendante

Activité diminuée en anaérobiose, par un pH acide et par
la présence de polynucléaires et de débris cellulaires
(pus +++)

Activité bactéricide sur les bactéries quiescentes
Craig, Scand J Infect Dis, 1991
Pharmacodynamie (suite)

Effet thérapeutique maximal si pic/CMI ≥ 8 à 10

Absence d’effet inoculum

Effet post-antibiotique (EPA) prolongé

Phénomène de résistance adaptative après la 1ère dose
(réduction vitesse de bactéricidie et EPA)

Risque de sélection de mutants-R si pic/CMI < 8
Recommandations 2011 AFSSAPS, SPILF
Effet post-antibiotique



Intervalle de temps nécessaire aux bactéries in vitro
pour croitre d’un log10 après retrait de l’AB du milieu
0,5 à 7h pour les aminosides
Dépend de la concentration de l’AB, de la durée de
contact, de la présence de PNN (diminué chez les souris
neutropéniques)
J Antimicrobs 1991 Chemother Jun;27(6):829-36. Factors affecting duration
of in-vivo postantibiotic effect for aminoglycosides against gram-negative
bacilli. Fantin B.
Break-points (EUCAST)
(Concentrations critiques) actualisation 2015
Gentamicine/netilmicine/tobramycine
Staphylocoques
S si CMI ≤ 1 mg/l
R si CMI > 1 mg/l
Entérobactéries
S si CMI ≤ 2 mg/l
R si CMI > 4 mg/l
P. aeruginosa, A. baumannii
S si CMI ≤ 4 mg/l
R si CMI > 4 mg/l
Amikacine
S si CMI ≤ 8 mg/l
R si CMI > 16 mg/l

GENTAMICINE, TOBRAMYCINE et NETILMICINE
 Paramètres pharmacocinétiques proches.

AMIKACINE
 CMI plus élevées, nécessitant des concentrations
sériques plus élevées.
SPECTRE

Spectre large +++: staphylocoques, entérobactéries,
pseudomonas, etc…

Espèces bactériennes naturellement résistantes

streptocoques et entérocoque: résistance de bas niveau, synergie avec
les bétalactamines et glycopeptides

bactéries anaérobies stricts (Bacteroides, Clostridium spp, …)

Bactéries intracellulaires (Chlamydia spp., Legionella pneumophilia,
Mycoplasma spp)

Stenotrophomonas maltophilia , Burkholderia cepacia, Alcaligenes
xylosoxidans
Particularités de spectre

CG+: gentamicine et netilmicine sont les plus actives

Entérobactéries: les 4, sauf



Providencia spp: amikacine
Serratia marcescens: tobramycine moins efficace
BLSE: S genta 50%, S amikacine 70%

Pseudomonas aeruginosa: tobramycine ++

Acinetobacter baumannii: amikacine, tobramycine

Mycobactéries: streptomycine, amikacine
Streptocoques et entérocoques
Comité de l’Antibiogramme de la Société Française de
Microbiologie (CA-SFM) :

Résistance naturelle de bas niveau à tous les aminosides, qui
n’empêche pas d’obtenir un effet synergique bactéricide entre un
aminoside et une pénicilline ou un glycopeptide.

Pour les souches présentant un haut niveau de résistance (CMI >
128 mg/l) à la gentamicine : aucun aminoside ne peut être utilisé
Recommandations 2011 AFSSAPS, SPILF
MECANISMES DE RESISTANCE
1) Altération de la cible
 Résistance
acquise
 Rare
 Mutation
chromosomique du site ribosomal
 R spécifique (pas de classe)
 Ex: streptomycine
2) Défaut de perméabilité de la paroi
bactérienne

Résistance naturelle




Bactéries anaérobies
Modification du LPS chez les BGN (Pseudomonas)
Résistance de bas niveau des streptocoques (métabolisme
anaérobie préférentiel)
Résistance acquise



Modification des porines
Altération du transport actif
Efflux actif (résistance de bas niveau à tous les aminosides, ex
du pseudomonas)
3) Modification enzymatique de l’AB





Résistance acquise
Mécanisme le plus fréquent
Nombreuses enzymes (3 classes), spécifiques d’un ou plusieurs
aminosides
Gènes portés par des plasmides ou transposons (diffusion)
Résistance de haut niveau
Ex chez les staphylocoques:
Modification d’une fonction
OH ou NH2 essentielle pour
l’interaction avec le ribosome
En 2008: 6,5%
8,2%
20%
2008: 17,8%
2011: 20%
16,7%
2008: 29,9%
41,5%
PRINCIPALES INDICATIONS
THERAPEUTIQUES Recommandations 2011 AFSSAPS, SPILF

Chocs septiques non documentés

ttt probabiliste des infections à risque
(nosocomiales tardives, sur corps étranger)

Sujets à risque (ID en sepsis sévère, nouveau-nés, mucoviscidose)

Infections à certaines bactéries (documentées ou suspectées)


Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.,
entérobactéries sécrétrices d’une céphalosporinase (Serratia spp.,
Enterobacter spp., Citrobacter spp.),
 certaines infections à entérocoques ou à streptocoques oraux et du
groupe B,

Endocardites infectieuses à CG+ et à Bartonella spp

Infections à Listeria monocytogenes.
Indications limitées dans le temps

En début de traitement, quand l’inoculum est
potentiellement élevé et qu’il existe des incertitudes sur
l’efficacité du traitement

Pour une durée ≤ 5 jours, en raison de leur rapport
bénéfice /sécurité d’emploi


Arrêt à 48-72h dans la majorité des cas
En association le plus souvent



Synergie bactéricide
Prévention de l’émergence des résistances
Élargissement du spectre d’activité
Indications particulières

Monothérapie: rare, certaines infections urinaires en cas d’allergie aux

Mycobactéries:
β-lactamines ou de résistance aux C3G


Amikacine: ttt de certaines mycobactéries atypiques,
tuberculoses MDR (en association +++)
Spectinomycine 2g IM: indication en 2e intention dans l’urétrite
à gonocoque (reco AFSSAPS 2008)

Ttt locaux: méningites, ventriculites

Pas d’intérêt des aminosides dans les infections à



Pneumocoque
Strepto A
Haemophilus influenzae
Particularités pédiatriques

But des aminosides: synergie et bactéricidie rapide

Utilisation:

Infections néonatales
Pyélonéphrites sévères

Septicémies

Bithérapies ou monothérapies?
BMJ 2004: βlactam monotherapy versus βlactam-aminoglycoside combination
therapy for sepsis in immunocompetent patients: systematic review and
meta-analysis of randomised trials ; Mical Paul and al.




64 études, 7586 patients
Pas d’avantages de l’association sur les infections à
BGN (1835 patients), ni sur les infections à P.
aeruginosa (426 patients) (patients non neutropéniques)
Pas de différence sur la survenue de résistances
Néphrotoxicité plus fréquente avec l’association
Fig 2 All cause fatality… Fig 3 Clinical failure
Fig 4 Bacteriological failure
Fig 6 Adverse events:
nephrotoxicity
Patients neutropéniques: recommandations IDSA 2010
Endocardites infectieuses: recommandations ESC 2009
BMR, Pseudomonas

BMJ 2004: pas d’avantage bithérapie vs monothérapie

Lancet Infect Dis 2004; 4:519–27
 Bithérapie entraîne diminution mortalité mais inclusion de
monothérapies par aminosides.
Recommandations AFSSAPS, SPILF 2011
Cependant, le bénéfice réel des associations est
difficile à mettre en évidence en clinique en raison de
l’existence de nombreux facteurs confondants :
variabilité du terrain, niveau des défenses immunitaires,
gravité du tableau clinique, germes en cause, modalités
de prescription du traitement (en particulier des
aminosides).
Sécurité d’emploi
Contre-indications

Absolues:



allergie aux AB de la famille des aminosides
myasthénie
Relatives



Utilisation concomitante de polymyxines par voie parentérale ou
de toxine botulique
Femme enceinte: utilisation uniquement si nécessaire
(gentamicine); évaluer fonction auditive du NN
Allaitement: gentamicine et tobramycine possibles
Interactions médicamenteuses

Éviter l’association avec tous produits néphrotoxiques
et/ou ototoxiques

Potentialisation possible de l’action des
curarimimétiques, myorelaxants, anesthésiques
généraux (risque de blocage neuro-musculaire, paralysie
respiratoire)
Toxicité
Toxicité rénale et auditive
Index thérapeutique étroit
Toxicité corrélée à la durée traitement (> 5-7 jours)

Rénale



Toxicité liée à la Cmin
Toxicité indépendante de
la Cmax
Évolution généralement
favorable des IRA
induites par les
aminosides
Toxicité rénale et auditive rare chez le
nourrisson et l’enfant

Cochléovestibulaire


Pas de preuve d’une
corrélation à la Cmax
Atteinte cochléaire
irréversible, non
appareillable
Réactions allergiques mineures,
résolutives à l’arrêt du ttt
Facteurs de risque de toxicité
•
Cirrhose grade B ou C de Child-Pugh (contre-indication)
•
Age > 75 ans
•
Néphropathie préexistante ou concomitante
•
Déshydratation, hypoalbuminémie, hypovolémie, états de
choc, insuffisance ventriculaire gauche
•
Association avec un traitement diurétique
•
Associations avec :
o néphrotoxiques: IEC, AINS, vancomycine, amphotéricine
B, colimycine, ciclosporine, les produits de contraste
iodés…
o ototoxiques: vancomycine, furosémide, cisplatine…
Modalités d’administration
Dose unique journalière (IV 30 minutes)

Injection IVD contre-indiquée

Ne pas mélanger dans la perfusion avec les béta-lactamines (risque
de précipitation)

Voie IM possible mais à éviter (vitesse de résorption variable selon
le site d’injection
Voie SC non recommandée (pb cinétiques, nécrose)

Dose unique journalière: rationnel
Nombreuses méta-analyses en faveur





Optimisation Pk/Pd
Gradient tissulaire favorisant les passages tissulaires
Efficacité clinique identique
Toxicité comparable voire inférieure (saturation du
transporteur des aminosides)
Diminution du risque d’émergence de résistance
Cas particulier des endocardites: 2 à 3 inj/j, sauf
streptocoques

Dose unique journalière
Eur. Journal of Pharmaceutical Sciences 2012 Efficacy, nephrotoxicity
and ototoxicity of aminoglycosides, mathematically modelled for
modelling-supported therapeutic drug monitoring . Sander Croes and al.
Blood concentrations of aminoglycosides in mg/L for OD (solid line), TD (dotted line) and
continuous simulated infusions (dash-dotted line) at 7 mg kg/day versus the time in days.
Also shown is the target trough level (TTL), (2 mg /L).
Posologies
Posologie variable en fonction de la gravité du tableau
clinique, du terrain et du pathogène identifié ou suspecté
Gentamicine, tobramycine, netilmicine
de 3-5 mg/kg/j à 7-8 mg/kg/j
Amikacine
de 15-20 mg/kg/j à 25-30 mg/kg/j

Infections sévères, risque d’augmentation du volume de
distribution, bactéries à CMI élevée:
posologies élevées

Sujet âgé, FdR de toxicité rénale, infection peu sévère,
CMI basses:
posologies les plus basses
Durée du traitement

En général 48-72h (parfois une seule injection)

Pas plus de 5 jours (bon compromis entre
efficacité/toxicité)

Utilisation prolongée dans des cas particuliers:
endocardite, infections ostéo-articulaires sur matériel

Importance d’utiliser les doses et les durées
recommandées
Surveillance du traitement

Créatininémie 2 fois par semaine si ttt prolongé

Fonction auditive (audiogramme) dans certains
cas

Dosage des aminosides
Quand doser les aminosides ?
Durée ≤ 3 jours
•Aucun dosage sauf
-Clairance créatinine < 30 ml/min:
taux résiduel
Durée > 5 jours
• taux résiduel après 48h puis
deux fois/semaine
-Patient grave (réanimation): taux
au 1er pic et taux résiduel
Taux au pic (Cmax)=Efficacité
 A réaliser 30 minutes après la fin de la perfusion
 Permet d’adapter la dose unitaire
Taux résiduel (Cmin)=prédictive de la toxicité
A réaliser 24h après l’injection (juste avant l’injection
suivante)
 Permet d’adapter l'intervalle entre deux injections

Objectifs de concentration
 Si probabiliste : pathogènes et CMI inconnus
Pic (mg/L)
Résiduelle (mg/L)
Genta, Tobra, Netil
30-40
< 0.5
Amikacine
60-80
< 2.5

Si CMI connue  objectif : Pic ≥ 8-10 x CMI
CMI: Concentration minimale inhibitrice
Posologie et insuffisance rénale
 Rechercher
d’autres alternatives thérapeutiques aux
aminosides; éviter les ttt néphrotoxiques concomitants
Les
objectifs Pk/Pd restent les mêmes
La dose unitaire est identique à celle du sujet
avec une fonction rénale normale, quel que soit
le degré d’insuffisance rénale
 Si
plusieurs injections:
odosage
des taux résiduels pour ajuster les intervalles entre les
injections (nouvelle injection que si taux résiduel < valeur cible)
oSurveillance fonctions auditives +++ (Audiogramme)
Insuffisance rénale et dialyse
Hémodialyse intermittente ou dialyse péritonéale
•Traditionnellement injection en fin de dialyse
•Alternative : injection et réinjections (en fonction
de la résiduelle) 2 à 4 h avant la séance (permet
pour un même pic de diminuer l’exposition et donc
le risque d’accumulation)
Épuration extra-rénale continue
•Techniques, générateurs, membranes très variables
Réinjections quand résiduelle < seuil de toxicité
Autres adaptations posologiques

Patients > 75 ans
o

Pas de schéma posologique particulier, se référer à la fonction rénale
Obésité
o
o
o
o
Hydrosolubles et peu liposolubles  Vd rapporté au poids est 
Posologie à calculer sur la masse maigre (risque de surdosage)
Poids corrigé = poids idéal + 0,43 x surcharge pondérale
Surcharge pondérale=poids total – poids idéal
Particularités pédiatriques

Les posologies (en mg/kg) chez le nourrisson et l’enfant sont les
mêmes que chez l’adulte et la dose unique reste la règle

Pour les nouveaux-nés et les prématurés, les paramètres
pharmacocinétiques varient en fonction de l’âge gestationnel, d’où
des adaptations de posologie et de rythme d’administration (Annexe
I de la recommandation)

Mucoviscidose : variations +++ des paramètres pharmacocinétiques
et CMI (P. aeruginosa) généralement élevées  utilisation de
posologies unitaires supérieures
tobramycine 10 à 12 mg/kg
amikacine 30 à 35 mg/kg
Particularités pédiatriques

Attention à la dilution et à la quantité administrée: toute
erreur minime, peut avoir un retentissement majeur sur les
concentrations sériques et leur interprétation

Rincer la tubulure après chaque administration, pour diminuer
le risque de sous-dosage

Les toxicités rénale et auditive sont rares
CONCLUSION

Indications limitées: infections sévères, bactéries
résistantes

Index thérapeutique étroit (néphrotoxicité, ototoxicité)

À utiliser en association

En dose unique journalière

Optimiser la posologie et la durée