Eddy Pasquier

CHIMIOTHERAPIE METRONOMIQUE
Bases pharmaco-biologiques
Eddy Pasquier, PhD
Marie Curie Fellow – Aix-Marseille University (France)
Honorary Fellow – Children’s Cancer Institute (Australia)
Co-founder – Metronomics Global Health Initiative
Marie SklodowskaCurie Fellowship
Conflits d’intérêt potentiels
- Consultant occasionnel pour Pierre Fabre Oncologie
Chimiothérapie Métronomique
 Historique & Définitions
 Mécanismes d’action
 Etat des lieux
 Développements futurs
Blood Vessel
Tumour
Adapted from Pasquier et al., Nature Reviews Clinical Oncology 2010
Cancer Research,
April 2000
Journal of Clinical Investigation,
April 2000
Definitions
Administration fréquente d’agents de chimiothérapie à
relativement faibles doses (non toxiques), sans break prolongé
(Hanahan et al., J Clin Invest 2000)
Dose minimale efficace d’un agent de chimiothérapie qui,
lorsqu’elle est administrée de manière continue ou répétée
sans break prolongé, exerce un effet anti-tumoral (Klement and
Kamen, J Pediatr Hematol Oncol 2013)
Traitement fréquent, voire continu, avec de faibles doses de
chimiothérapie, souvent utilisé en association avec d’autres
formes de traitement anti-cancéreux (NCI Dictionary)
Mécanismes d’action
Adapted from Pasquier et al., Nature Reviews Clinical Oncology 2010
Adapted from André, Carré & Pasquier, Nature Reviews Clinical Oncology
Galluzzi et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2012
Adapted from André, Carré & Pasquier, Nature Reviews Clinical Oncology
Etat des lieux
 > 800 publications indexées dans pubmed
 > 150 essais cliniques publiés a ce jour
 > 50 essais cliniques en cours (115 listés dans clinicaltrials.gov)
 16 études cliniques en cours dans le cancer du sein
(dont 4 phase III)
Nov 2015
Comment établir un protocole
optimal de chimiothérapie
métronomique?
Modélisation mathématique &
Métronomique
Le concept meme “d’administration fréquente d’agents de
chimiothérapie à relativement faibles doses, sans break prolongé”
couvre de multiple possibilités:
• Qu’est-ce qu’une faible dose?
• Qu’est-ce qu’une administration fréquente?
• Combien de temps doit durer le traitement?
Modélisation mathématique &
Métronomique
PK modeling
Effects on:
cancer cells
endothelial cells
Tumour growth (Gompertz)
Anti-angiogenic effect
Modélisation mathématique &
Métronomique
Modélisation mathématique &
Métronomique
Notre modèle mathématique suggère que le protocole J1-J2-J4 à 60-3060mg serait plus efficace que le protocole J1-J3-J5 à 50-50-50mg
recommandé par Briasoulis et al. (BMC Cancer 2013)
PK
Different PK profile
Tox
Similar toxicity profile
Eff
Higher efficacy
Briasoulis et al.
Model-driven
Comment maximiser l’efficacité
des protocoles de
chimiothérapie métronomique?
Association chimiothérapie métronomique et
agents anti-angiogéniques
Association chimiothérapie métronomique et
repositionnement de medicaments
June 2008, 358 (24): 2649-51
9 weeks of age
10 weeks of age
9 months of age
After 4 weeks of corticosteroids
After 1 week of propranolol
After 7 months of propranolol
Potentialisation des effets anti-angiogéniques
de la chimiothérapie par le propranolol
10 µM propranolol
No propranolol
No paclitaxel
N.S
10 nM paclitaxel
50 nM paclitaxel
-44%
-71%
-76%
-92%
MatrigelTM assay – 8h drug incubation
Oncotarget, 2011
British J Cancer, 2013
**
**
***
*
VCR – Day 4
Vehicle – Day 4
* *** *
Vincristine alone
+ Propranolol
**
VCR – Day 7
+ Carvedilol
+ Nebivolol
2016
Diagnostic
3 months
12 months
Adapted from André & Pasquier, Lancet Oncol 2013
and André, Carré & Pasquier, Nat Rev Clin Oncol 2014