TITRE : Valeur pronostique de la tomographie par émission de
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-1- UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL *************** ANNEE 2006 N° THESE POUR LE DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : PNEUMOLOGIE ------------ Présentée et soutenue publiquement le 25 avril 2006 à la faculté de Saint-Antoine, Paris VI ---------Par Cécile DURAND Née le 18 mars 1977 à Paris IV -----------TITRE : Valeur pronostique de la tomographie par émission de positons au FDG-(18F) lors du bilan initial des cancers bronchiques non à petites cellules de stade I et II. PRESIDENT DE THESE : M. le Professeur MAYAUD LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE DIRECTEUR DE THESE : M. le Docteur MILLERON Signature du Président de thèse Cachet de la bibliothèque universitaire -2- REMERCIEMENTS Merci à Mr Mayaud d’avoir accepté de présider cette thèse et pour le modèle qu’il nous offre à tous. Merci à Mr Milleron d’en avoir assumé la direction, merci pour sa confiance, pour son accessibilité, pour la richesse de son enseignement, merci de m’avoir appris et continuer à m’apprendre à faire peser rigueur et réflexion dans chaque décision. Merci à Mr Bernaudin et Mr Chouaid pour leur présence au sein de ce jury. Merci à Khadoun Kerrou sans qui ce travail n’aurait jamais abouti, pour avoir fait mon apprentissage en statistiques, informatique et sens critique…..en toute sérénité ! Merci à toute l’équipe du CHIC de m’avoir fait découvrir et aimer la pneumologie – même tardivement ! – et tout particulièrement à Gilles Mangiapan pour l’exemple qu’il m’a donné et pour son soutien inébranlable tout au long de mon internat. Merci à Sylvie Friard et à Marie-Ange Massiani de m’avoir transmis leur enthousiasme pour la cancérologie thoracique et pour leur grand dévouement auprès des patients. Merci à toute l’équipe de l’hôpital Foch pour avoir su préserver un véritable compagnonnage. Merci à Claire-Lise, Cécile, Aurélia et Natalia dont l’amitié a résisté à mon emploi du temps chaotique durant toutes ces années. Merci à mes parents qui avaient certainement imaginé un autre avenir pour moi mais qui n’ont jamais cessé de me soutenir dans mes choix. Merci à mon père qui m’a transmis, malgré lui, l’envie de soigner et de soulager. Merci à mon frère d’avoir choisi la même voie que moi, merci à ma sœur de l’avoir refusée. Nos échanges n’en demeurent que plus passionnants. Merci à Jean pour son amour, sa présence, sa patience… Que cette médecine exigeante ne les entame jamais…. -3- SOMMAIRE REMERCIEMENTS ..............................................................................................................- 2 RESUME................................................................................................................................- 5 INTRODUCTION..................................................................................................................- 6 PATIENTS ET METHODES ................................................................................................- 9 A. Recueil des données et période d’étude ........................................................................- 9 B. Critères d’inclusion des patients....................................................................................- 9 C. Procédures diagnostiques et thérapeutiques ................................................................- 10 1. Preuve histologique ..................................................................................................- 10 2. Bilan d’extension......................................................................................................- 10 3. Traitements chirurgicaux et périopératoires.............................................................- 11 a. Protocole IFCT 0002 ............................................................................................- 11 b. Traitements hors protocole...................................................................................- 11 4. Modalités de suivi ....................................................................................................- 12 D. Tomographie par émission de positons au FDG-(18F) ...............................................- 12 1. Modalités techniques................................................................................................- 12 2. Mesure du SUV maximum de la tumeur primitive ..................................................- 13 E. Objectifs de l’étude ......................................................................................................- 13 1. Définitions : date d’origine, date de point et mortalité opératoire ...........................- 13 2. Objectif primaire : SUV maximum et survie globale ..............................................- 13 3. Objectif secondaire : SUV maximum et survie sans récidive ..................................- 14 4. Facteurs pronostiques associés.................................................................................- 14 F. Outils statistiques .........................................................................................................- 14 RESULTATS .......................................................................................................................- 16 A. Caractéristiques des patients ......................................................................................- 16 1. Inclusion et durée de suivi........................................................................................- 16 2. Caractéristiques cliniques.........................................................................................- 16 3. Caractéristiques biologiques ....................................................................................- 17 4. Types histologiques et stades cliniques....................................................................- 17 5. Traitements reçus .....................................................................................................- 18 6. Stade tumoral post-opératoire (pTNM)....................................................................- 19 B. Valeur pronostique du SUV maximum en survie globale ...........................................- 19 - -41. Valeur seuil ou « cutoff point » de SUV max. ........................................................- 19 2. Analyse univariée ....................................................................................................- 19 3. Facteurs de pronostic associés en survie globale ....................................................- 20 4. Analyse multivariée..................................................................................................- 20 C. Valeur pronostique du SUV maximum en survie sans récidive ..................................- 21 1. Valeur seuil ou « cutoff point » de SUV max. ........................................................- 21 2. Analyse univariée ....................................................................................................- 21 3. Facteurs de pronostic associés en survie sans récidive ...........................................- 21 4. Analyse multivariée..................................................................................................- 22 D. SUV maximum et survie sans récidive selon le stade TNM .......................................- 23 1. SUV max. et survie sans récidive dans les stades I .................................................- 23 a. Stade IA ...............................................................................................................- 23 b. Stade IB ...............................................................................................................- 23 2. SUV max. et survie sans récidive dans les stades II ...............................................- 23 a. Stade IIA ..............................................................................................................- 24 b. Stade IIB type T2N1 ...........................................................................................- 24 c. Stade IIB type T3N0 ............................................................................................- 24 E. SUV maximum et autres facteurs clinico-biologiques ................................................- 24 1. SUV max. et histologie ...........................................................................................- 24 2. SUV max. et réponse à la chimiothérapie ...............................................................- 25 DISCUSSION ......................................................................................................................- 26 Originalité de ce travail ....................................................................................................- 26 Résultats de notre étude....................................................................................................- 27 Résultats publiés dans la littérature .................................................................................- 29 Comparaison de nos résultats à ceux de la littérature ......................................................- 31 A l’avenir..........................................................................................................................- 33 CONCLUSION ....................................................................................................................- 34 BIBLIOGRAPHIE ...............................................................................................................- 35 TABLEAUX ........................................................................................................................- 43 FIGURES ................................................................................................................................. 49 -5- RESUME Introduction : L’intensité de fixation du FDG-(18F), mesurée sous forme de standardized uptake value (SUV) lors d’une tomographie par émission de positons (TEP), est corrélée au métabolisme tumoral. L’objectif de ce travail a été d’évaluer la valeur pronostique de cet indice (SUV), lors du diagnostic initial et avant tout traitement, dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade I et II. Patients et méthodes : Ont été étudiés, en rétrospectif à partir d’un fichier prospectif, tous les patients ayant présenté, du 01/01/2000 au 31/12/2003, un CBNPC de stade I ou II, opérable, et évalué par TEP lors du bilan d’extension initial. La valeur maximale du SUV de la tumeur primitive a été testée en terme de survie globale et de survie sans récidive, selon une valeur seuil établie par courbe ROC. Résultats : La médiane de suivi des 62 patients retenus est de 25 mois. En analyse univariée, un SUV maximum supérieur à 10,9 est associé à une diminution de la survie globale (p=0,0085) et de la survie sans récidive (p=0,0071). En analyse multivariée, un SUV maximum supérieur à 10,9 multiplie le risque de récidive par 2,3 (p=0,0224) indépendamment du stade tumoral. Ce risque est multiplié par 4,6 pour un CBNPC de stade II par comparaison à un stade I (p=0,0001). La valeur pronostique péjorative d’un SUV maximum élevé lors du diagnostic est bien démontrée dans les stades II (p=0,0182). Elle doit être confirmée dans les stades I. Conclusion : Dans les CBNPC de stades I et II, un SUV maximum élevé en préthérapeutique est prédictif de récidive, après exérèse chirurgicale, indépendamment du stade TNM. -6- INTRODUCTION Le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) dépend du stade TNM (tumor-node-metastasis) de la maladie. Cette classification, revue par Mountain (31) en 1997, reste actuellement le meilleur outil pour déterminer la stratégie thérapeutique en estimant au mieux le pronostic (54). Il existe cependant des différences dans les taux de survie globale et sans récidive, constatées au sein d’un même stade, que la classification TNM, clinique (cTNM) comme pathologique (pTNM) n’explique pas. L’exemple type en est celui des stades I, considérés longtemps comme « guéris » après une résection chirurgicale complète et dont les taux de survie à 5 ans ne dépassent pas 67% pour les stades IA et 57% pour les IB, ne faisant ensuite que décroître avec l’extension tumorale initiale (55%, 30% et 23% à 5 ans pour les stades IIA, IIB et IIIA respectivement) (31). La confirmation récente du bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante à base de sels de platine a permis d’augmenter ces taux de survie de 4 à 15 % en valeur absolue à 5 ans (11,23,35,50,61). L’administration d’une chimiothérapie néo-adjuvante, dans le cas de CBNPC de stade IB à IIIA d’emblée opérables, améliore également la survie même si des preuves supplémentaires sont encore nécessaires pour en faire un standard thérapeutique (9,36,40,41,42,43). Il reste néanmoins difficile, en traitement adjuvant comme en néoadjuvant, de préciser quels patients tireraient réellement bénéfice d’une chimiothérapie. Isoler, au sein d’un même stade, des profils d’« agressivité » tumorale différents permettrait de sélectionner les patients qui profiteraient au mieux d’un traitement complémentaire à la chirurgie. En marge du stade TNM et d’éléments cliniques reconnus comme le performans status (PS) et la perte de poids (17), la valeur pronostique de nombreux autres facteurs cliniques, biologiques, histologiques ou génétiques a été évaluée durant ces dernières années mais sans qu’aucun ne soit validé de façon certaine pour autoriser une utilisation en routine (5). Les progrès en matière de biologie moléculaire ont permis d’isoler un certain nombre d’oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeurs dont les mutations sont impliquées dans l’oncogenèse des CBNPC (K-ras, c-erbB2, bcl2 et p53, Rb et p16) (47). Cependant une revue récente de la littérature a conclu à l’absence de valeur pronostique clinique de ces anomalies moléculaires -7(4) et une évaluation en prospectif de certaines d’entre elles (niveau d’expression de p53, Ki67 et mutations de K-ras), au sein d’une étude randomisée sur la chimiothérapie adjuvante, l’a confirmée (49). Deux méta-analyses ont, par ailleurs, suggéré un lien possible entre une survie globale altérée et l’existence d’une anémie (6) ou d’un taux préthérapeutique élevé de CYFRA 21-1 (37) mais ces deux éléments ne sont pas utilisés en pratique courante. De même, la présence d’emboles tumoraux intravasculaires sur la pièce opératoire pourrait être prédictive de récidive métastatique dans les stades I et II (39) mais demeure un facteur de pronostic encore controversé. Quant à l’existence de micro métastases ganglionnaires, cet élément apparaît comme un facteur pronostique péjoratif en survie globale et sans récidive mais reste difficile à appliquer en routine (46). Une autre voie d’exploration de la physiopathologie tumorale est celle du métabolisme glucidique dont les dérégulations dans l’oncogenèse sont connues depuis longtemps (33,60). Les cellules tumorales sont caractérisées par une consommation accrue de glucose, permise par l’augmentation de sa captation intracellulaire via une surexpression de son transporteur transmembranaire (famille des GLUT pour Glucose Transporter) et par l’hyper activation de certaines enzymes de la glycolyse, notamment l’hexokinase. Il a été démontré, dans les CBNPC, que le degré d’expression de l’isoforme 1 (GLUT1) et à moindre degré de l’isoforme 3 (GLUT3) de ces transporteurs, révélés par immunohistochimie, était lié à la survie (32,62) et à la prolifération tumorale (58). Le désoxyglucose, marqué par le Fluor-18 (Fluorodésoxyglucose-(18F) ou FDG(18F)) lors de son utilisation comme traceur radioactif au cours d’une tomographie par émission de positons (TEP), est un analogue du glucose qui, comme ce dernier, est transporté à l’intérieur de la cellule par diffusion facilitée à travers le transporteur Glut et phosphorylé par l’hexokinase. Cette phosphorylation va bloquer sa dégradation au sein du cycle de Krebs et il va s’accumuler en intracellulaire, permettant une visualisation du tissu tumoral par la caméra de TEP. Le taux d’absorption du FDG-(18F) peut être évalué sous forme d’un indice de fixation normalisé au poids ou SUV (standardized uptake value). Plusieurs auteurs (15,27) ont démontré que ce SUV permettait de distinguer de façon fiable la malignité de la bénignité d’une lésion pulmonaire focale. Par extension, l’idée a émergé qu’elle pouvait également refléter des degrés d’agressivité tumorale différents, parallèles à l’importance du métabolisme glucidique. Cette hypothèse s’est vue étayée par la mise en évidence de corrélations, établies notamment dans le cancer bronchique, entre, d’une part, la surexpression de GLUT1 sur les cellules tumorales, facteur péjoratif en terme de survie globale (32,62) et la quantité de FDG- -8(18F) absorbée par celle-ci (21) et, d’autre part, entre l’intensité de fixation du FDG-(18F) et le temps de doublement tumoral (13,58), lui-même facteur de mauvais pronostic (52). D’autres publications ayant retrouvé un lien entre le taux d’absorption du FDG-(18F) et la prolifération cellulaire (22,58) ou entre une captation élevée de ce traceur avant toute chirurgie et la présence de facteurs histologiques considérés comme péjoratifs sur la pièce opératoire (18,20), le SUV est donc apparu comme un facteur pronostique potentiel. A ce jour, 10 équipes ont déjà étudié, en rétrospectif, dans le cancer bronchique, tous types histologiques et tous stades confondus, la valeur pronostique préthérapeutique du SUV, en terme de survie globale (1,7,10,12,24,25,48,51,57) et en terme de récidive (7,19,48). Les résultats sont majoritairement positifs mais encore trop hétérogènes pour que cet indice soit considéré comme un outil pronostique fiable (3). L’objectif de ce travail a été d’évaluer si le SUV de la tumeur primitive pouvait témoigner in vivo de l’agressivité tumorale et devenir un facteur pronostique supplémentaire avant tout traitement, en étudiant les patients du service de pneumologie de l’hôpital Tenon, un des premiers centres français ayant bénéficié d’une caméra dédiée à la TEP au FDG-(18F) t destinée à un usage clinique. L’étude s’est concentrée sur les CBNPC de stades I et II, pour lesquels il existe une indication chirurgicale formelle mais chez qui l’émergence de nouveaux facteurs pronostiques voire prédictifs permettraient d’affiner les indications des traitements complémentaires périopératoires. Les CBNPC de stade IIIA ont d’emblée été exclus du fait de la grande hétérogénéité clinique de ce sous-groupe et des controverses actuelles sur la prise en charge thérapeutique optimale, notamment sur la place précise de la chirurgie (2,53). -9- PATIENTS ET METHODES A. Recueil des données et période d’étude Les données cliniques et paracliniques ont été recueillies de façon rétrospective à partir d’une base de données établie prospectivement et regroupant de manière exhaustive tous les patients présentant un cancer broncho-pulmonaire primitif et pris en charge sur les deux unités agréées pour la cancérologie thoracique du service de pneumologie de l’hôpital Tenon. La période d’étude s’est étendue du 01/01/2000 au 31/12/2003. B. Critères d’inclusion des patients Les patients retenus devaient présenter un cancer bronchique primitif de type non à petites cellules, de stade clinique IA à IIB (cTNM), avoir eu une intervention chirurgicale à visée curatrice et avoir bénéficié d’une TEP au FDG-(18F) lors du bilan d’extension initial. Ont donc été exclus les patients dont le performans status (PS) était supérieur ou égal à 2, pour lesquels il existait une contre-indication opératoire ou qui avaient reçu un traitement spécifique avant la TEP. Il n’a été fait aucune restriction concernant l’administration d’un traitement complémentaire à la chirurgie, de type chimiothérapie néo-adjuvante, chimiothérapie adjuvante, radiothérapie post-opératoire seule ou associée à une chimiothérapie. Les patients présentant un antécédent de néoplasie, ancien ou récent, voire synchrone, n’ont pas été exclus dans la mesure où l’histologie du premier cancer et celle établie sur les prélèvements pulmonaires étaient strictement différentes, éliminant ainsi tout doute quant à la nature secondaire de la masse pulmonaire étudiée. - 10 - C. Procédures diagnostiques et thérapeutiques 1. Preuve histologique La preuve histologique était obtenue, au mieux en préopératoire, par biopsies, prélevées au cours d’une fibroscopie bronchique ou au cours d’une ponction transthoracique guidée par tomodensitométrie (TDM), ou en peropératoire, sur la pièce d’exérèse chirurgicale, si les deux techniques précédentes s’étaient avérées non contributives ou contre-indiquées. L’analyse histologique était pratiquée selon des techniques standards. Dans le sousgroupe des patients présentant un adénocarcinome bronchique synchrone ou postérieur à un adénocarcinome d’une autre nature, la positivité du TTF1 en immunohistochimie permettait d’affirmer, de façon quasi certaine, l’atteinte pulmonaire primitive. Pour cette étude, les types histologiques de CBNPC ont été regroupés en trois catégories : carcinomes épidermoides, adénocarcinomes et carcinomes bronchiques primitifs « autres » associant les carcinomes bronchiques primitifs peu différenciés, les carcinomes neuro-endocrines à grandes cellules purs ou mixtes et les carcinomes pléomorphes. 2. Bilan d’extension Le bilan d’extension locorégionale et à distance comprenait, pour tous les patients, outre la TEP au FDG-(18F), un examen clinique complet, une TDM thoracique, une TDM ou une échographie abdominale et une imagerie cérébrale par TDM ou IRM (imagerie par résonance magnétique). L’atteinte osseuse n’était explorée que sur point d’appel clinique ou en cas de foyers de fixation ostéo-médullaire suspects lors de la TEP. S’il existait un doute sur une extension locorégionale à droite, une médiastinoscopie avec biopsies ganglionnaires était réalisée avant toute décision d’exérèse chirurgicale. Le stade TNM final, établi selon la classification internationale revue par Mountain en 1997 (34) et la décision thérapeutique qui en découle, étaient validés en réunion de concertation multidisciplinaire. - 11 3. Traitements chirurgicaux et périopératoires a. Protocole IFCT 0002 Certains patients étaient traités dans le cadre d’un essai thérapeutique randomisé (IFCT 0002) comparant deux schémas de chimiothérapie préopératoire dans les CBNPC de stade I et II (http://www.ifct.fr). Ce protocole impliquait 2 cycles préopératoires d’une association de carboplatine-paclitaxel ou de cisplatine-gemcitabine suivis de 2 cycles supplémentaires chez les patients répondeurs uniquement, soit en préopératoire soit en postopératoire, selon le bras de randomisation. L’exérèse chirurgicale dépendait de la topographie et de l’étendue de la masse pulmonaire, allant de la lobectomie simple à la pneumonectomie et s’accompagnait obligatoirement d’un curage ganglionnaire médiastinal. b. Traitements hors protocole Chez les patients traités hors protocole, le geste chirurgical consistait également en une lobectomie, bilobectomie ou pneumonectomie, selon les données anatomiques. Une segmentectomie voire une résection chirurgicale atypique était réalisée dans les cas d’exérèse pulmonaire antérieure associée à un retentissement fonctionnel respiratoire. Un curage ganglionnaire médiastinal n’était pratiqué que sur la constatation peropératoire de ganglions médiastinaux macroscopiquement suspects. Une chimiothérapie néo-adjuvante était indiquée dans les cas de volumineuses masses tumorales histologiquement prouvées, supérieures à 5 cm et/ou rapidement progressives. Elle consistait en 2 à 3 cycles d’une double ou triple association thérapeutique comprenant un sel de platine. Une chimiothérapie adjuvante était administrée dans les cas de carcinome neuroendocrine, en cas d’envahissement ganglionnaire médiastinal ou en cas d’extension métastatique découverte en peropératoire. Le traitement consistait en 4 cycles d’une association thérapeutique à base de sels de platine. Une radiothérapie post-opératoire était indiquée lorsque la chirurgie n’avait pu être carcinologique, notamment lors d’envahissement de la paroi thoracique ou des recoupes bronchiques, et lorsque les ganglions médiastinaux étaient métastatiques (pN2). - 12 4. Modalités de suivi Les patients étaient revus tous les 3 mois en consultation avec une radiographie thoracique. Tous les 6 mois s’intercalait un contrôle de l’endoscopie bronchique et de la TDM thoraco-abdominale, le tout pendant 2 ans. En cas de rémission complète après 2 ans, le suivi se faisait tous les ans avec ce même bilan. Des explorations orientées étaient réalisées de façon plus précoce dès qu’une récidive était suspectée. Une preuve histologique était apportée en cas de doute diagnostique. Pour cette étude, un recueil de l’état clinique de chaque patient a été réalisé dans les 3 mois précédant la date de point, soit lors d’une consultation dans le service, soit par appel téléphonique auprès des médecins généralistes, soit par contrôle du registre des décès auprès des mairies de naissance. D. Tomographie par émission de positons au FDG-(18F) 1. Modalités techniques La TEP au FDG-(18F) était réalisée , au sein du service de médecine nucléaire, sur une caméra dédiée C-PET ADAC-USA Philips Medical System®. Les patients étaient en repos musculaire complet, à jeun depuis au moins 6 heures avant l’examen et recevaient, après contrôle systématique de la glycémie capillaire, une injection intraveineuse de 100 à 200 MBq selon leur poids (2 MBq/kg). L’acquisition des images d’émission se faisait en moyenne une heure après l’injection, en mode 3D, incluant un volume allant de la partie basse de l’encéphale jusqu’à mi-cuisses, par des pas jointifs de 18 cm, d’une durée de 6 minutes par pas. Elle était couplée à l’acquisition des images de transmission, par des pas de taille identique et d’une durée de 1 à 2 minutes selon la corpulence du sujet. Ces images de transmission, obtenues à l’aide d’une source radioactive externe de Césium 137 incorporée au statif de la caméra, permettent une correction de l’atténuation subie par les photons lors de leur traversée des différentes structures de l’organisme et sont indispensable au calcul de la SUV. - 13 2. Mesure du SUV maximum de la tumeur primitive Sur les images corrigées de l’atténuation, en coupes transversales, une zone d’intérêt (region of interest ou ROIs) correspondant à la tumeur primitive était dessinée manuellement. La valeur maximale du SUV (SUV maximum ou SUV max.) était calculée, au sein de la région ainsi cerclée, dans le volume (voxel) dans lequel la captation de FDG-(18F) était la plus intense, à l’aide d’un logiciel fourni par le constructeur, en rapportant la fixation tumorale maximale, corrigée de la décroissance radioactive, à l’activité totale injectée et au poids du patient. Soit la formule : Concentration du traceur ou activité (kBq/ml) x τ SUV maximum = Activité injectée (kBq) / poids du patients (g) τ : facteur de correction de la décroissance radioactive du fluor-(18F) tenant compte de la demi vie de l’isotope (environ 110 minutes) et du délai entre l’injection et le début de l’acquisition des images Il a été choisi d’étudier la valeur maximale du SUV (SUV max.) au lieu de sa valeur moyenne afin de minimiser les effets de volume partiel et donc les variations de mesure (26). E. Objectifs de l’étude 1. Définitions : date d’origine, date de point et mortalité opératoire La date d’origine correspondait à la date d’obtention de la première histologie, pré ou peropératoire et la date de point a été fixée au 31/08/2005. La mortalité opératoire a été définie comme tout décès survenant dans les 30 jours suivant l’intervention chirurgicale. Les patients dans ce cas n’ont pas été retenus pour l’étude. 2. Objectif primaire : SUV maximum et survie globale L’objectif principal de l’étude a été de déterminer si le SUV max., mesuré lors du bilan d’extension initial et avant tout traitement, pouvait être un facteur pronostique en terme - 14 de survie globale. Celle-ci correspondait à la durée écoulée entre la date de la première histologie et la date de décès, toutes causes confondues, ou la date des dernières nouvelles si le patient était toujours vivant. 3. Objectif secondaire : SUV maximum et survie sans récidive L’ objectif secondaire de l’étude a été de déterminer si le SUV max., mesuré en préthérapeutique, pouvait être un facteur pronostique en terme de survie sans récidive. Celleci se définissait par la durée écoulée entre la date de la première histologie et la date de la première récidive, qu’elle soit locorégionale ou à distance, ou la date des dernières nouvelles si le patient était en rémission complète. 4. Facteurs pronostiques associés Tous les facteurs pronostiques potentiels, disponibles en préthérapeutique, ont été recueillis et testés, en terme de survie globale et de survie sans récidive, soit l’âge, le sexe, le PS, le pourcentage d’amaigrissement, le niveau d’obstruction bronchique, le taux de lacticodeshydrogénase (LDH), l’existence d’une anémie, le type histologique, la taille de la tumeur en cm et le stade TNM clinique. F. Outils statistiques Pour cette étude, il a été décidé d’évaluer le SUV max. comme une variable dichotomique en déterminant, grâce à une courbe ROC (receiver operating characteristic curve), une valeur « seuil » ou « cutoff point », discriminante en terme de survie. Cette valeur seuil correspond au point de la courbe associant les meilleures sensibilité et spécificité, l’aire sous la courbe devant être supérieure à 0,5 pour que le modèle soit prédictif de manière significative. Le même procédé a été appliqué pour déterminer la valeur seuil des autres variables quantitatives continues. La répartition des patients et de leurs caractéristiques clinico-biologiques, au sein des deux groupes ainsi obtenus, a été contrôlée par un test du χ2 (Chi 2) de manière à détecter des biais ou liens éventuels. La comparaison des moyennes, pour les variables quantitatives, a été réalisée par un test t de Student. - 15 Les probabilités de survie globale et sans récidive ont été calculées selon la méthode de Kaplan-Meier, en censurant les patients qui étaient vivants à la fin de l’étude. Les courbes de survie, établies pour chaque facteur pronostique potentiel, ont été comparées par un test du log-rank. Les facteurs cliniques et paracliniques, sélectionnés comme facteurs pronostiques par l’analyse univariée, ont ensuite été intégrés à un modèle de Cox pour confirmer leur valeur pronostique indépendante en analyse multivariée. Un risque relatif d’évènements, décès ou récidive, a été calculé pour chaque facteur de pronostic identifié. Les résultats de tous les tests statistiques utilisés ont été considérés comme significatifs pour un p inférieur ou égal à 0,05 (p ≤ 0,05). Toutes les analyses statistiques ont été réalisées grâce au logiciel de statistiques Medcalc® pour Windows® version 8.1.1.0 (Medcalc Software, Mariakerke, Belgique). - 16 - RESULTATS A. Caractéristiques des patients (Tableau n° 1) 1. Inclusion et durée de suivi Sur la période allant du 01/01/2000 au 31/12/2003, 182 patients ont été pris en charge pour des cancers bronchiques primitifs de stade I et II sur les deux unités précédemment citées du service de pneumologie de l’hôpital Tenon. Vingt trois patients ont été récusés sur le plan chirurgical du fait d’une insuffisance cardiaque ou respiratoire. Sur les 159 patients restant, 66 d’entre eux ont pu bénéficié d’une TEP au FDG-(18F) lors du bilan d’extension initial, l’examen n’étant pas accessible dans des délais raisonnables pour les autres. Le calcul du SUV max. a été possible pour 63 de ces examens (pour les 3 autres, l’acquisition des images de transmission permettant ce calcul avait été interrompue par une panne de la source radioactive externe). Une patiente est décédée dans la période post-opératoire et n’a donc pas été comptabilisée dans l’analyse de survie. Sur les 62 patients retenus définitivement, la médiane de suivi a été de 25 mois avec des extrêmes allant de 2,2 à 54,5 mois. 2. Caractéristiques cliniques Sur ces 62 patients, on comptabilisait 49 hommes (79%) et 13 femmes (21%). La médiane d’âge était de 61 ans, avec un intervalle s’étendant de 35 à 80 ans. Quinze patients, soit 24%, présentaient un antécédent de cancer, bronchique ou autre (tableau n° 2). Les 7 premiers (11%) étaient en rémission complète d’un cancer dont la prise en charge remontait à plus de 5 ans, les 4 suivants (6,5%) étaient suivis pour un premier cancer dont le diagnostic datait de moins de 5 ans et les 4 derniers (6,5%) présentaient un cancer synchrone au CBNPC, la tumeur bronchique étant généralement détectée lors du bilan d’extension du premier cancer. Comme il a été décrit, une attention toute particulière a été apportée au recueil des données histologiques pour ces 15 patients , de manière à être certain - 17 que l’atteinte pulmonaire était bien primitive et non secondaire au précédent cancer. L’existence d’un antécédent de néoplasie ne semblait interférer ni avec la survie ni avec la récidive (p=0,7427 et p=0,8851 respectivement lors de la comparaison des groupes avec et sans antécédent). La notion d’un tabagisme passé ou actif était retrouvée chez 58 patients (93,5%). Trente-huit d’entre eux (61% de la population générale) avaient développé une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Dans 15 cas (24% de la population générale), elle était considérée comme moyennement sévère (stade II). Par définition, les patients étaient en bon état général avec 57 d’entre eux (92%) dont le PS était évalué à 0 et seulement 11 personnes (18%) souffrant d’un amaigrissement de plus de 5% du poids initial. 3. Caractéristiques biologiques Le taux de LDH avait été dosé lors du diagnostic chez seulement 57 patients. Il était supérieur à 500 mmol/l pour 3 d’entre eux (5% sur n=57). Une anémie, définie par un taux d’hémoglobine inférieur à 12 g/dl, était constatée chez 6 patients, les données n’étant disponibles en préthérapeutique que pour 59 personnes (10% sur n=59). 4. Types histologiques et stades cliniques La preuve histologique avait pu être apportée en préopératoire pour 45 patients (71%), dans la moitié des cas par fibroscopie bronchique et dans l’autre moitié par ponction transthoracique sous TDM. Pour les 17 patients restant (29%), une chirurgie première avait été nécessaire. Les différents types histologiques se répartissaient en 27 (43%) adénocarcinomes purs dont 2 carcinomes bronchioloalvéolaires, en 26 (41%) carcinomes épidermoides et 9 (16%) cancers bronchiques primitifs dits « autres », regroupant 2 carcinomes bronchiques primitifs peu différenciés, 2 carcinomes pléomorphes et 5 carcinomes neuro-endocrines à grandes cellules, soit purs (1 cas) soit mixtes, associés à des contingents de carcinome épidermoide (3 cas) ou d’adénocarcinome (1 cas). - 18 La taille tumorale moyenne était de 3,8 cm, s’étendant de 1 à 9,5 cm. Elle n’avait pu être évaluée pour un patient dont la tumeur était de localisation endobronchique, les anomalies tomodensitométriques constatées correspondant à une atélectasie. Ainsi, 37 patients (60%) présentaient un cancer bronchique de stade I et 25 patients (40%) un cancer bronchique de stade II (T1N0 : 17 patients soit 28%, T2N0 : 20 patients soit 32%, T1N1 : 2 patients soit 3%, T2N1 : 18 patients soit 29%, T3N0 : 5 patients soit 8%). Une médiastinoscopie avait été nécessaire chez deux patients pour confirmer l’absence d’envahissement ganglionnaire. Le délai médian de réalisation de la TEP au FDG-(18F) était de 14 jours par rapport à la date d’obtention de l’histologie (avec des extrêmes allant de 1 à 136 jours). 5. Traitements reçus L’intervention chirurgicale s’était limitée à une lobectomie chez 44 patients (71%), avait nécessité une bilobectomie pour 9 d’entre eux (14%) et s’était soldée par une pneumonectomie pour 6 autres (10%). Chez les 3 patients (5%) présentant un antécédent d’exérèse pulmonaire préalable, elle avait consisté en une segmentectomie ou une résection atypique. Un curage médiastinal avait été pratiqué chez 29 patients (47%), de manière systématique dans le cadre du protocole IFCT 0002 pour 12 d’entre eux et du fait de ganglions médiastinaux macroscopiquement suspects en peropératoire pour les 17 restant. Une chimiothérapie néo-adjuvante avait été administrée chez un patient sur trois (34%), pour 12 d’entre eux (57%) dans le cadre du protocole IFCT 0002 et hors protocole pour les 9 autres (43%). Un traitement adjuvant était indiqué chez un patient sur trois (34%), à type de chimiothérapie seule pour 12 d’entre eux (57%), par radiothérapie seule pour 6 autres (29%) et par une association de radiochimiothérapie pour les 3 restant (14%). Il faut noter que les traitements reçus ne différaient pas selon le niveau de SUV max. et n’interféraient ni avec la survie ni avec la récidive : chimiothérapie périopératoire ou non (p=0,4053 et p=0,2969 respectivement), chimiothérapie néo-adjuvante ou non (p=0,9675 et p=0,9028 respectivement), chimiothérapie adjuvante ou non (p=0,2163 et p=0,2375 respectivement), réalisation d’un curage médiastinal ou non (p=0,6714 et p=0,3357 respectivement). - 19 - 6. Stade tumoral post-opératoire (pTNM) Sur les 62 patients, 10 soit 16% étaient devenus des stades III à IV (« upstaging ») selon la classification TNM post-opératoire, soit par envahissement pariétal associé à une atteinte ganglionnaire hilaire (n=2), soit par extension ganglionnaire médiastinale (n=6), soit par progression métastatique (n=2). Dans 3 cas, les patients étaient non répondeurs à une chimiothérapie néo-adjuvante et dans les 7 autres cas, la maladie tumorale avait été sousévaluée ou était rapidement évolutive, le délai médian entre la réalisation de la TEP et la chirurgie étant de 20,5 jours avec un intervalle allant de 12 à 69 jours. La chirurgie n’était pas carcinologique pour 4 patients (6%) en raison de recoupes bronchiques envahies pour 3 d’entre eux et d’une extension costale pour le quatrième. Il est à noter que la répartition des patients en « upstaging » selon le niveau de SUV max. était homogène. B. Valeur pronostique du SUV maximum en survie globale 1. Valeur seuil ou « cutoff point » de SUV max. (Figure n° 1-a) Pour déterminer à partir de quel seuil de SUV max. la survie globale était altérée sur la population étudiée, une courbe ROC a été construite. La valeur la plus discriminante correspondait à un SUV max. strictement supérieur à 10,9 (sensibilité : 56%, spécificité : 75,7% et aire sous la courbe : 0,665, p=0,0217). On obtenait ainsi deux groupes de patients, l’un avec un SUV max. ≤10,9, dit « bas » (n=39 soit 63%) et l’autre avec un SUV max. >10,9 dit « élevé » (n=23 soit 37%). 2. Analyse univariée (Figure n° 2-a) Dans le groupe SUV max. ≤10,9, la médiane de survie était à 49 mois et s’abaissait à 20,3 mois dans le groupe SUV max. >10,9 d’où des taux de survie globale à 4 ans de 65,5% versus 36,2 % respectivement. Cette différence de survie était significative avec un p=0,0085. - 20 Le risque relatif (HR) de décès était calculé à 2,6931 pour un SUV max. >10,9 avec un intervalle de confiance à 95% (IC95% ) égal à [1,3336-7,1543]. La majorité des décès survenait de façon précoce puisque dès 2 ans, on obtenait une différence de survie globale significative entre les groupes SUV max. « bas » et « élevé » (74% versus 43% respectivement, p=0,0070), ces taux de survie variant peu par la suite. 3. Facteurs de pronostic associés en survie globale (Tableau n° 3) En analyse univariée, les autres facteurs ayant une valeur pronostique significative en terme de survie globale étaient : - le PS (p=0,0238, HR=3,1882 en cas de PS=1, IC95% [1,2984-39,3374]) - le statut ganglionnaire cN (p=0,0036, HR=2,9459 en cas de cN=1, IC95% [1,54199,1543]) - le stade TNM clinique (p=0,0002, HR=4,0211 en cas de stade II, IC95% [2,079110,9630]) La taille tumorale avait été évaluée par courbe ROC mais il n’était retrouvé aucun seuil prédictif de survie significatif et la valeur de 3 cm, établie par la classification TNM et analysée dans d’autres études, n’était pas pronostique sur cette population. 4. Analyse multivariée En analyse multivariée sur l’ensemble de la population (n=62), après intégration dans le modèle de Cox du SUV max., du PS, du statut ganglionnaire cN et du stade tumoral clinique, seul le stade cTNM apparaissait comme facteur pronostique de survie significatif et indépendant (p=0,0007, HR=4,1240, IC95% [1,8323-9,2819]). - 21 - C. Valeur pronostique du SUV maximum en survie sans récidive 1. Valeur seuil ou « cutoff point » de SUV max. (Figure n° 1-b) La valeur seuil de SUV max. la plus discriminante en terme de récidive était également évaluée à 10,9 sur la courbe ROC (sensibilité : 51,66%, spécificité : 77,4% et aire sous la courbe : 0,634, p= 0,0585). 2. Analyse univariée (Figure n° 2-b et Figure n° 2-c) Les taux de survie sans récidive à 4 ans des groupes SUV max. « bas » versus « élevé » étaient respectivement de 56,4% et 29% (p=0,0071) avec un risque relatif de récidive de 2,4865 en cas de SUV max. >10,9 (IC95% [1,3346-6,2667]). On constatait, comme dans l’analyse de survie globale, que la majorité des récidives survenait dans les deux premières années (taux de survie sans récidive à 2 ans de 61,5% versus 34,8% en cas de SUV max. ≤10,9 versus >10,9 respectivement, avec p=0,0106). Une analyse complémentaire avait été réalisée en excluant les 10 patients en « upstaging » post-opératoire et les 4 patients dont la chirurgie n’avait pu être carcinologique. Sur les 48 patients restant, le taux de récidive à 4 ans dans le groupe SUV max. « bas » (n=32) était de 62,5 % versus 36,5 % dans le groupe SUV max. « élevé » (n=16). La différence en terme de récidive dans ce sous-groupe demeurait significative (p=0,0296 et HR=2,4936 avec IC95% à [1,1123-7,7581]). 3. Facteurs de pronostic associés en survie sans récidive (Tableau n° 3) En analyse univariée, les autres facteurs ayant une valeur pronostique significative en terme de survie sans récidive étaient : - la taille tumorale (p=0,0097, HR=4,2074 en cas de taille >2,5 cm, IC95% [1,27775,8986]) - le statut tumoral cT (p=0,0055) - le statut ganglionnaire cN (p=0,0017, HR=2,8512 en cas de cN=1, IC95% [1,64048,5586]) - 22 - le stade TNM clinique (p<0,0001, HR=4,2005 en cas de stade II, IC95% [2,622512,5991] Concernant le PS, le résultat était à la limite de la significativité (p=0,0530). La valeur seuil de taille tumorale supérieure à 2,5 cm avait été déterminée par courbe ROC (sensibilité : 90%, spécificité : 43,3% et aire sous la courbe : 0,649, p=0,0343). Elle apparaissait plus discriminante en terme de récidive qu’une taille tumorale supérieure à 3 cm. La même analyse avait été conduite sur le sous-groupe des 48 patients en résection complète et sans « upstaging ». Les facteurs pronostiques significatifs retenus étaient : - le statut ganglionnaire cN (p=0,0018, HR=3,5803, IC95% [1,9746-19,4142]) - le stade TNM clinique (p=0,0011, HR=3,7098, IC95% [2,0522-18,0686] Le résultat concernant la taille tumorale était à la limite de la significativité (p=0,0683). 4. Analyse multivariée Pour l’analyse multivariée sur l’ensemble de la population (n=62) avaient été intégrés dans le modèle de Cox, la taille de la tumeur, le statut tumoral cT et ganglionnaire cN, le stade TNM clinique et le SUV max. sous forme de valeur dichotomique. Seuls le stade TNM (p=0,0001, HR=4,6470, IC95%[2,1667-9,9667]) et le SUV max. (p=0,0224, HR=2,3356, IC95% [1,1318-4,8196]) apparaissaient comme des facteurs pronostiques de récidive significatifs et indépendants. La même analyse, réalisée sur le sous-groupe des 48 patients mentionnés ci-dessus, ne retrouvait que le stade TNM comme facteur pronostique indépendant (p=0,0024, HR=3,8503, IC95% [1,6174-9,1661]). - 23 - D. SUV maximum et survie sans récidive selon le stade TNM 1. SUV max. et survie sans récidive dans les stades I (Figure n° 3) Au sein des CBNPC de stade I, le niveau de SUV max. n’apparaissait pas comme facteur pronostique de récidive (taux de survie sans récidive à 4 ans de 64,3% versus 64,8% en cas de SUV max. « bas » versus « élevé », p=0,9691). a. Stade IA (n=17) La majorité des patients présentant un CBNPC de stade IA se retrouvait dans le groupe SUV max. « bas » (16 patients sur 17). Il n’était donc pas mis en évidence de différence significative en terme de récidive mais sans que l’on puisse réellement conclure. b. Stade IB (n=20) Dans le sous-groupe de CBNPC de stade IB, les taux de survie sans récidive à 4 ans ne différaient pas selon le niveau de SUV max. (58,3% versus 62,5% en cas de SUV max. « bas » versus « élevé », p=0,8588). 2. SUV max. et survie sans récidive dans les stades II (Figure n° 3) Au sein des CBNPC de stade II, la survie sans récidive était significativement altérée en cas de SUV max. >10,9 (taux de survie à 4 ans de 36,4% en cas de SUV max. « bas » versus 7,1% en cas de SUV max. « élevé », p=0,0182, HR=2,7569, IC95%[1,2106-7,852]). En analyse complémentaire, après avoir éliminé les patients en « upstaging », dont 9 soit 90% étaient considérés initialement comme des stades II cliniques, il persistait une différence de survie sans récidive mais à la limite de la significativité (40% en cas de SUV max. « bas » versus 12,5% en cas de SUV max. « élevé », sur une population de 13 patients, p=0,0594). - 24 a. Stade IIA (n=2) La population des T1N1 ne regroupant que 2 patients, il était impossible de conclure pour ce sous-groupe. b. Stade IIB type T2N1 (n=18) Au sein de ce stade, un SUV max. >10,9 apparaissait comme un facteur significatif de récidive (taux de survie sans récidive à 4 ans de 57,1% en cas de SUV max. « bas » versus 9,1% en cas de SUV max.« élevé », p=0,0145, HR=4,144, IC95%[1,3252-12,9418]). c. Stade IIB type T3N0 (n=5) Seulement 5 patients présentaient un CBNPC de stade T3N0, 3 dans le groupe SUV max. « bas » avec une médiane de survie de 9,9 mois et 2 dans le groupe SUV max. « élevé » avec une médiane de survie de 9,6 mois, d’où l’absence de différence significative sans que l’on puisse réellement conclure du fait du caractère réduit de l’effectif. E. SUV maximum et autres facteurs clinico-biologiques 1. SUV max. et histologie (Figure n° 4) La moyenne des SUV max. des carcinomes épidermoides (µ=12,5231, IC95% [9,980815,0654]) était significativement supérieure à celle des adénocarcinomes (µ=5,0481, IC 95% [3,6777-6,4186]), (p<0,0001). De même, il existait une différence significative entre la moyenne des SUV max. des adénocarcinomes et celle du groupe « CBNPC autres » (µ=10,9222, IC 95% [8,7693-13,0751]), (p=0,0001). Cependant lors de l’analyse de survie, le type histologique ne ressortait pas comme facteur pronostique ni en survie (p=0,0827) ni en récidive (p=0,1851). Il faut néanmoins souligner une différence de survie à la limite de la significativité en faveur des adénocarcinomes lorsque que l’on comparait ce sous-groupe à l’ensemble des autres CBNPC regroupés (p=0,0614). - 25 2. SUV max. et réponse à la chimiothérapie (Figure n° 5) Dans le sous-groupe ayant reçu une chimiothérapie néo-adjuvante, 12 patients (57%) étaient considérés comme répondeurs selon les critères OMS, dont 1 patient en réponse complète (5%) et 11 patients en réponse partielle (52%) tandis que 9 patients étaient non répondeurs (43%), dont 7 patients en stabilité tumorale (33%) et 2 patients en progression de la maladie (9,5%). La moyenne de SUV max. des patients répondeurs à la chimiothérapie (µ=12,2385, IC 95% [10,0843-14,3926] et =3,5648) apparaissait significativement supérieure à celle des patients non répondeurs (µ=8,1, IC 95% [4,9895-11,2105] et =3,7206), (p=0,0199). - 26 - DISCUSSION La tomographie par émission de positons au fluorodésoxyglucose-(18F) est actuellement une technique d’imagerie métabolique non invasive dont l’apport a été reconnu dans l’évaluation des CBNPC (3). On considère actuellement qu’il s’agit d’un outil fiable et même supérieur à la tomodensitométrie pour le diagnostic de malignité d’un nodule pulmonaire supracentimétrique (15) et pour le bilan d’extension d’une tumeur bronchique histologiquement prouvée, au niveau locorégional, notamment ganglionnaire médiastinal (8,16,56) comme à distance (34). Sa réalisation est préconisée dans le bilan d’extension de tout CBNPC, considéré comme opérable sur les données de l’imagerie morphologique conventionnelle, évitant une thoracotomie sur cinq par le dépistage de stades avancés méconnus (38). Il a été montré que ce gain de précision dans la stadification préopératoire s’accompagnait d’une augmentation de la survie globale (14,28) et donc que l’utilisation de la TEP améliorait le pronostic de façon indirecte. L’objectif de notre étude a été d’évaluer si la TEP, par la mesure de l’intensité de fixation du FDG-(18F) au niveau de la tumeur primitive, pouvait apporter des informations directes et indépendantes sur ce pronostic au sein des CBNPC de stade I et II. Originalité de ce travail Huit équipes ont déjà mis en évidence une corrélation entre le SUV et la survie globale (1,7,10,12,24,57) et / ou la survie sans récidive (7,19,48). Cette corrélation a été démontrée pour des cancers bronchiques de tous types histologiques et de tous stades TNM confondus, mais aucune étude ne s’est limitée de façon spécifique aux stades I et II. Or, malgré leurs caractères localisés, donc accessibles à une chirurgie, il existe une grande hétérogénéité dans l’ évolutivité clinique de ces derniers. Les risques de récidive et de décès sont, de plus, difficilement prévisibles à l’échelon individuel, aucun facteur biologique ni histologique n’ayant, à ce jour, supplanté la classification TNM dans l’évaluation du pronostic. L’administration d’une chimiothérapie adjuvante à base de sels de platine a permis d’augmenter ces taux de survie de 4 à 15 % à 5 ans (11,23,35,50,61) mais parfois au prix d’une toxicité (23,61) et sans que l’on sache actuellement prédire quels patients - 27 bénéficieraient réellement d’un traitement post-opératoire. Le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante a été démontré de façon globale dans les stades I à III (11,23,35,50,61), et plus spécifiquement dans les stades IB (50). Il nous a donc semblé intéressant d’évaluer le SUV au sein de ces stades I et II pour lesquels l’existence d’un facteur prédictif de survie et / ou de récidive permettrait de préciser au mieux les indications d’un traitement complémentaire à la chirurgie. Dans cette étude, l’analyse des données s’est faite de manière rétrospective mais tous les éléments cliniques, paracliniques, de prise en charge thérapeutique, d’évaluation de la réponse au traitement et d’évolutivité avaient été recueillis de façon prospective au sein d’un fichier propre au service de pneumologie et ce, avant le début de ce travail. Ceci lui confère une originalité supplémentaire car seul Cerfolio et coll. (7) ont également tiré leurs informations d’une base de données établie prospectivement. Enfin, nous avons un recul de 20 mois en survie réelle. Cette information n’est précisée que dans l’étude de Sasaki et coll. (48), leur recul étant de 15 mois. Il faut souligner également l’absence de patients perdus de vue. Résultats de notre étude Sur notre population globale, le SUV max. de la tumeur primitive apparaît comme un facteur prédictif significatif de récidive précoce, dans les deux ans, indépendamment du stade TNM, celui-ci restant néanmoins le facteur prépondérant. Quelle que soit la stratégie thérapeutique appliquée, le risque de récidive est multiplié par 2,3 en cas de SUV max. supérieur à 10,9 et par 4,6 si l’on compare les stades II aux stades I. Cette valeur pronostique est démontrée sur l’ensemble des CBNPC de stade II, notamment chez les T2N1 et cette corrélation se maintient après avoir exclu les patients en « upstaging » et en résection chirurgicale incomplète. Le résultat est à la limite de la significativité mais sous la réserve d’un effectif très réduit. A l’inverse, le SUV max. ne semble pas apporter d’informations pronostiques supplémentaires à celles données par la classification TNM dans les stades I. De même, lors de l’analyse univariée sur l’ensemble de l’effectif, un SUV max. élevé au diagnostic est corrélé de manière significative à une survie globale abaissée avec un risque - 28 de décès multiplié par 2,7. Lors de l’analyse multivariée, cette valeur pronostique péjorative ne ressort pas face au stade TNM clinique mais notre étude manque possiblement de puissance statistique. La valeur pronostique de certains facteurs (PS, volume tumoral...), mise en évidence lors de l’analyse univariée, n’a pas été confirmée après intégration au modèle de Cox. L’explication pourrait résider dans un lien entre le SUV max. et ces différents facteurs puisque l’on constate que tous les patients dont le PS est côté à 1 présentent également un SUV max. supérieur à 10,9 (p=0,016) et que la taille tumorale moyenne est significativement plus élevée dans le groupe présentant un SUV max. « élevé » que dans le groupe avec un SUV max. « bas » (5,3 cm versus 3,3 cm, p<0,0001). Il est à noter que dans notre étude, la taille tumorale la plus prédictive de récidive est évaluée à 2,5 cm par courbe ROC et non à 3 cm soit la taille de référence actuelle dans la classification TNM. Ceci suggérerait la nécessité d’une révision de cette classification et notamment des seuils définissant les différents niveaux de T. Ces modifications ont déjà été proposées par Mery et coll. au terme d’une étude démontrant une corrélation directe entre la taille tumorale et la survie (29). Quant à la variété histologique, sa valeur pronostique n’est pas confirmée dans notre travail même s’il semble exister un bénéfice, à la limite de la significativité, en faveur du type adénocarcinome. Indépendamment du pronostic, la moyenne des SUV max. des adénocarcinomes est significativement plus basse par comparaison à celle des carcinomes épidermoides. On peut émettre l’hypothèse qu’une absorption plus faible du FDG-(18F) par les adénocarcinomes serait le témoin d’une agressivité tumorale moindre, ce qui reste à démontrer. Notre étude présente certaines limites. D’une part, tous les patients n’ont pas pu bénéficier d’une TEP, en prospectif, lors du bilan d’extension initial de leur cancer bronchique. Ceci est dû au développement tardif de la TEP au FDG-(18F) en France, la première caméra dédiée ayant été installée en avril 1999 (HIA Val de Grâce-Paris). Celle de l’hôpital Tenon (AP-HP) a été mise en place en décembre 1999 avec des délais d’accès à l’examen variables, ce qui a contribué à un certain retard dans la généralisation de ces indications. D’autre part, la prise en charge thérapeutique n’est pas homogène sur notre population. Notre période d’étude a en effet coïncidé avec la mise en place du protocole IFCT 0002, - 29 protocole régi par la loi Huriet, évaluant l’efficacité et des modalités d’administration d’une chimiothérapie néo-adjuvante dans les CBNPC de stade I et II. Par ailleurs, la chimiothérapie adjuvante n’avait pas encore apporté la preuve de son efficacité et n’était donc pas encore un standard thérapeutique pour les malades non inclus dans cet essai thérapeutique (publication de l’étude IALT en janvier 2004(23)). Résultats publiés dans la littérature (Tableaux 4-a, 4-b, 4-c) Huit études positives (1,7,10,12,19,24,48,57) sur l’évaluation rétrospective du SUV max. comme facteur pronostique de survie et / ou de récidive ont déjà été publiées. Elles regroupent toutes, au sein d’effectifs allant de 57 à 315 patients, une certaine proportion de cancers bronchiques de stade I et II (au minimum 48 cas sur 57 patients pour Higashi et coll. (19) et au maximum 198 cas sur 315 patients pour Cerfolio et coll. (7)), mais aucune n’est dédiée spécifiquement aux stades précoces. A l’exception de Dhital et coll. (10) qui incluent 2 carcinomes bronchiques à petites cellules, seuls les CBNPC sont étudiés. La répartition des différents sous-types histologiques est variable, allant de 23% d’adénocarcinomes pour Dhital et coll. (10) à 82% pour Higashi et coll. (19). Les médianes de suivi s’étendent de 17 à 33,5 mois. Le suivi réel, à l’exception de l’étude de Sasaki et coll.(48), n’est jamais mentionné (tableau 4-a). Les schémas thérapeutiques appliqués sont particulièrement hétérogènes, adaptés aux stades des CBNPC inclus. L’exérèse chirurgicale de la tumeur est réalisée de façon systématique dans seulement trois études (10,12,19). Dans ces trois cas, elle ne s’accompagne d’aucun traitement complémentaire. Dans les cinq autres travaux, le nombre d’interventions chirurgicales est variable, parfois encadrées d’une chimiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante, l’indication et le type de ces traitements complémentaires n’étant pas toujours précisés. Il faut souligner le travail de l’équipe de Sasaki (48) qui, dès le début, isole deux groupes de patients traités l’un par chirurgie l’autre par radiothérapie, l’indication étant posée selon le stade tumoral et l’opérabilité du patient, de manière à valider le rôle pronostique de la SUV au sein de ces deux schémas thérapeutiques. Dans deux études (7,12), les analyses de survie sont réalisées exclusivement chez les patients en résection chirurgicale complète. Cette notion n’est pas précisée dans les autres cas (tableau 4-b). - 30 La valeur seuil du SUV max. de la tumeur primitive est évaluée, dans la majeure partie des cas, par test du log-rank (1,7,19,24,48,57) ou par rapport à sa valeur médiane sur l’échantillon (7,12). Ces seuils varient d’une valeur égale à 5 (19,48) à une valeur égale à 10 (1,7). Les seuils les plus bas sont retrouvés dans les études concentrant un taux élevé d’adénocarcinomes ( 82% pour Higashi et coll. (19) et 46% pour Sasaki et coll. (48)), ce qui va dans le sens d’une valeur médiane de SUV max. significativement plus basse dans le groupe des adénocarcinomes en comparaison à celui des carcinomes épidermoides, cette corrélation ayant été mise en évidence par trois auteurs (12,24,51). Deux autres équipes, néanmoins, présentent des résultats contraires (1,7) (tableau 4-c). Six auteurs démontrent qu’un SUV max. élevé au diagnostic, supérieur au seuil établi, est corrélé à une survie globale abaissée (1,7,12,24,48,57). Cette corrélation est retrouvée en analyse univariée et multivariée, confirmant qu’une hyperfixation de FDG-(18F) a une valeur pronostique péjorative significative et indépendante du stade tumoral. La valeur pronostique du SUV max. est globalement aussi puissante que celle du stade TNM (1) ou supérieure à la sienne (7,12,24,48,57) (supérieure au stade tumoral pour Cerfolio et coll. (7) et Jeong et coll. (24), supérieure au stade tumoral et au PS pour Vansteenkiste et coll. (57), supérieure au cN et à l’âge pour Sasaki et coll. (48) et supérieure à la taille de la tumeur pour Downey et coll. (12)) (tableau 4-c) Trois auteurs (7,19,48) ont cherché à évaluer si un SUV max. élevé lors du bilan initial pouvait être prédictif de récidive. Ils concluent, en analyse multivariée, que le SUV max. est le seul facteur pronostique significatif en survie sans récidive (7,19) ou qu’il correspond à un facteur pronostique indépendant de valeur supérieure au TNM (48). De plus, lors d’analyses de sous-groupes, Cerfolio et coll. (7) trouvent qu’un SUV max. supérieur à 10 est associé à un risque de récidive élevé dans les CBNPC en résection chirurgicale complète de stade II (57 cas) mais également IB (82 cas) et Higashi et coll. (19) mettent en évidence une diminution significative de la survie sans récidive, en cas de SUV max. supérieure à 5, dans les CBNPC de stade I, et tout particulièrement chez les IA (tableau 4-c). Sasaki et coll. (48) démontrent que cette valeur pronostique péjorative d’un SUV max. élevé est significative, quel que soit le traitement reçu (chirurgie ou radiothérapie), en survie globale comme en survie sans récidive. - 31 - Il faut souligner que deux études publiées se sont avérées négatives, considérant que le stade TNM restait le facteur le plus prédictif en survie. Celle de Kieninger et coll. (25) est cependant critiquable par son manque de précision dans les données cliniques et par sa méthodologie statistique (comparaison de la valeur moyenne du SUV, sans indiquer s’il s’agit de sa valeur moyenne ou maximale, sur les échantillons de patients vivants et décédés après résection chirurgicale complète d’une tumeur de stade I). Celle de Sugarawa et coll. (51) est, à l’heure actuelle, la seule étude prospective mais évalue la valeur pronostique du SUV max. selon sa médiane sur l’échantillon, celui-ci ne regroupant, par ailleurs, que 38 patients pour lesquels les tumeurs sont, de plus, de stade avancé (III et IV) dans 2/3 des cas. On peut cependant noter que, sur une analyse de sous-groupe excluant tous les cas d’extension tumorale médiastinale ou métastatique (N2 et M1), la mortalité est plus importante quand le SUV max. est supérieur à 8,72 mais cette différence demeure non significative. Concernant la variété histologique, les résultats des études sur le sujet sont divergents, trois d’entre elles (12,24,57) démontrant une augmentation significative de la survie dans le sous-groupe des adénocarcinomes et deux autres (1,7) ne retrouvant aucun lien entre la variété histologique et le pronostic. De même, l’existence d’une corrélation entre l’intensité de fixation du FDG-(18F) et le type histologique, indépendamment du pronostic, est débattue. Trois auteurs (12,24,51) mettent en évidence une valeur médiane de SUV max. significativement plus élevée dans les carcinomes épidermoides en comparaison de celle des adénocarcinomes. Deux autres auteurs (1,7) ne le confirment pas. Comparaison de nos résultats à ceux de la littérature A ce jour, seule notre étude a démontré la valeur pronostique du SUV max. dans les CBNPC de stades précoces, en incluant de façon spécifique les stades I et II, à partir d’une base de données établie prospectivement et avec un recul réel suffisant. En englobant des stades III et IV dans leur analyse, les autres études se sont potentiellement exposées à un biais important, celui d’une corrélation entre le SUV max. et le stade TNM. En effet, plusieurs équipes ont mis en évidence que le SUV max. de la tumeur primitive augmentait de façon significative avec le stade tumoral (7,25,45) et notamment avec - 32 l’envahissement ganglionnaire (12). Notre étude, d’ailleurs, retrouve une majorité de tumeurs classées T1N0 dans le groupe SUV max. « bas » (p=0,0046) et une majorité de tumeurs classées T2N1 dans le groupe SUV max. « élevé » (p=0,0268). Si l’on part de cette hypothèse, le fait de prouver une relation entre le SUV max. et la survie n’est peut-être, finalement, que la démonstration du lien bien connu entre le stade TNM et la survie. Cette corrélation est cependant à confirmer, Vesselle et coll. (59) ayant démontré qu’elle disparaissait après correction de l’effet de volume partiel, ce facteur étant responsable d’une sous-estimation du SUV des tumeurs de petite taille. Les variations de valeur seuil entre les différentes études ont déjà été discutées dans précédentes publications aboutissant à la conclusion qu’il n’existe pas de valeur seuil fixe et définitive, mais plutôt toute une zone de transition dans laquelle le pronostic s’aggrave parallèlement à l’augmentation de fixation du FDG-(18F). Ceci est fortement suggéré par certains auteurs (1,7,19,24,48,57) qui, en évaluant le SUV max. par test du log rank, aboutissent à tout un ensemble de valeurs consécutives significatives en terme de survie, l’une d’elles étant plus discriminante que les autres (Vansteenkiste et coll. (57) trouvent que le SUV max. est informatif sur la survie pour des valeurs de 6 à 11 mais que le seuil le plus discriminant est à 7. Jeong et coll. (24) et Higashi et coll. (19) retrouvent des intervalles de SUV max. allant de 5 à 12 et de 4 à 7 avec des valeurs seuils de 10 et 5 respectivement). Ces variations de médiane et de seuil de SUV max. selon les études peuvent être également secondaires au matériel utilisé, aux modalités d’examen et aux techniques de mesure. Vansteenkiste (55) rappelle combien la durée de jeûne et la glycémie avant la TEP, la dose de FDG-(18F) administrée, le délai entre l’injection et l’acquisition des images et la correction ou non de l’effet de volume partiel sur les petites lésions peuvent faire varier la valeur du SUV max. Minn et coll. (30), en revanche, ont clairement démontré qu’au sein d’une même équipe, cette mesure était reproductible. L’apport des nouvelles caméras de TEP avec logiciel intégré, calculant automatiquement le SUV max. en tenant compte des différentes variables citées, devrait permettre d’uniformiser les résultats entre les centres et les rendre exploitables à large échelle. - 33 Mais si l’on considère que le SUV max. augmente avec le stade tumoral (7) et qu’il est lié au type histologique, il faudrait surtout émettre l’hypothèse qu’il existe une valeur seuil par stade et par type histologique aboutissant à l’élaboration de tout un modèle prédictif. Jeong et coll. (24) ont ainsi tenté de déterminer une valeur de SUV max. informative selon le type histologique mais qu’ils n’ont trouvé de seuil significatif que dans le sous-groupe des adénocarcinomes. En revanche, Cerfolio et coll.(7) ont pu démontré la valeur pronostique d’un SUV max. élevé dans les stades IB et II en se servant de sa médiane au sein de chacun de ces stades. A l’avenir Le SUV max. de la tumeur primitive, mesuré lors d’une TEP au FDG-(18F), réalisée dans le bilan d’extension initial d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade I ou II opérable, apparaît donc comme un indice de mauvais pronostic, associé à un risque de récidive de survenue précoce après exérèse chirurgicale. De cette démonstration nait une nouvelle question : la constatation d’un SUV élevé en préthérapeutique doit-elle inciter à la prescrire une chimiothérapie péri-opératoire ? Les résultats de notre étude sont en effet en faveur d’une corrélation entre SUV max. élevé lors du bilan initial et réponse à la chimiothérapie. Lors d’une analyse complémentaire, il est mis en évidence que la moyenne de SUV max. des patients répondeurs à une chimiothérapie néo-adjuvante, dont l’indication avait été posée indépendamment des résultats de la TEP, est significativement plus élevée que celle des patients non répondeurs. Cette notion reste néanmoins à confirmer (44), avant que la TEP au FDG-(18F) devienne un outil d’aide à la décision thérapeutique, guidant les indications de chimiothérapie péri-opératoire. Il faudra, dans un avenir proche, confirmer par d’autres études la valeur pronostique de la TEP au FDG-(18F) spécifiquement dans les stades I et II, au mieux de façon prospective, sur des populations de patients plus larges et plus homogènes, peut-être en définissant plusieurs valeurs seuils de SUV max. et non une seule. Il serait fondamental d’évaluer le bénéfice à long terme d’une chimiothérapie adjuvante dont l’indication serait posée sur une valeur de SUV max. élevée lors du bilan d’extension. Démontrer ce bénéfice chez les sujets à SUV max. élevé conférerait à la TEP un réel impact thérapeutique. - 34 - CONCLUSION Malgré un effectif de patients modeste et la diversité des traitements administrés, il est démontré que le SUV max. mesuré au décours de la TEP, en reflétant l’activité métabolique de la tumeur primitive par le taux d’absorption du [18F]FDG, est un facteur prédictif significatif de récidive précoce, après exérèse chirurgicale, dans les CBNPC localisés. L’existence d’un SUV max. élevé lors du bilan d’extension initial est un facteur de mauvais pronostic dans les stades II. Sa valeur pronostique péjorative n’est, en revanche, pas confirmée sur notre population de stade I mais a été suggérée par d’autres publications. La TEP apporte des informations, en préthérapeutique et de manière non invasive, sur l’agressivité in vivo de la tumeur voire sur sa chimiosensibilité . La confirmation de sa valeur pronostique, comme celle d’autres facteurs (taille tumorale, envahissement vasculaire ou pleural sur la pièce opératoire, index mitotique...) actuellement encore en marge du stade TNM, en ferait un outil supplémentaire d’aide à la décision thérapeutique, notamment en post opératoire. - 35 - BIBLIOGRAPHIE 1. Ahuja V, Coleman RE, Herndon J, Patz EF Jr. The prognostic significance of fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging for patients with nonsmall cell lung carcinoma. Cancer. 1998;83:918-24. 2. Albain KS, Swann RS, Rusch VR, Turrisi AT, Shepherd FA, Smith CJ, et al. Phase III study concurrent chemotherapy and radiotherapy (CT/RT) vs CT/RT followed by surgical resection for stage IIIA (pN2) non-small cell lung cancer (NSCLC) : Outcomes update of North American Intergroup 0139 (RTOG 9309). Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;23:7014. 3. Bourguet P et le groupe de travail SOR. 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Cancer. 1997;80:1046-51. - 43 - TABLEAUX Tableau n° 1 : Caractéristiques de la population Total n = 62 61 ans [35-80 ans] 49 (79%) 13 (21%) 15 (24%) 7 (11%) 4 (6,5%) 4 (6,5%) 58 (93,5%) 4 (6,5%) 24 (39%) 23 (37%) 15 (24%) 57 (92%) 5 (8%) 51 (82%) 11 (18%) 54 (95%) 3 (5%) 6 (10%) 53 (90%) SUV max. ≤ 10,9 n = 39 62 ans [35-80 ans] 29 (74%) 10 (26%) 11 (28%) 5 (13%) 3 (8%) 3 (8%) 35 (90%) 4 (10%) 16 (41%) 15 (39%) 8 (20%) 39 (100%) 0 36 (92%) 3 (8%) 36 (97%) 1 (2%) 2 (5%) 35 (95%) SUV max. > 10,9 n = 23 60 ans [43-77 ans] 20 (87%) 3 (13%) 4 (17%) 2 (9%) 1 (4%) 1 (4%) 23 (100%) 0 8 (35%) 8 (35%) 7 (30%) 18 (78%) 5 (22%) 15 (65%) 8 (35%) 18 (90%) 2 (10%) 4 (18%) 18 (82%) 27 (43,5%) 2 26 (42%) 9 (14,5%) n= 61 3,8 cm 1 - 9,5 cm 17 (28%) 20 (32%) 2 (3%) 18 (29%) 5 (8%) 25 (64%) 2 10 (26%) 4 (10%) n= 38 3,3368 cm 1 - 8 cm 16 (41%) 12 (31%) 1 (2%) 7 (18%) 3 (8%) 2 16 (69s%) 5 (22%) n= 23 5,3348 cm 2 – 9,5 cm 1 (4%) 8 (35%) 1 (4%) 11 (48%) 2 (9%) p=0,0046 NS NS p=0,0268 NS 21 (34%) 11 (28%) 10 (43%) NS Adjuvants X° adjuvante Radiothérapie 21 (34%) 15 (24%) 9 (14,5%) 13 (33%) 10 (26%) 4 (10%) 8 5 4 (35%) (22%) (17%) NS NS NS X° péri opératoire 30 (48%) 17 (44%) 13 (56%) NS 44 (71%) 9 (14%) 6 (10%) 3 (5%) 29 5 2 3 (74%) (13%) (5%) (8%) 15 (65%) 4 (17,5%) 4 (17,5%) 0 NS NS NS NS 29 33 10 4 19 20 5 2 (49%) (51%) (13%) (5%) 8 15 5 2 médiane homme femme Age Sexe ATCD de Cancer Tabac BPCO PS Perte poids > 5 ans < 5 ans Synchrone oui non stade 0 stade 1 stade 2 0 1 < 5% ≥ 5% ≤500 UI/l >500 UI/l < 12 g/dl ≥ 12 g/dl LDH n=57 Hémoglobine ( n=59) Histologie Adénocarcinome dont bronchioloalvéolaire Epidermoide Autres Taille Tumeur moyenne intervalle TNM T1N0 T2N0 T1N1 T2N1 T3N0 Traitements X° néo-adjuvante (9%) p NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS p=0,0106 p=0,0186 NS NS p=0,0001 p=0,0018 NS p<0,0001 X° : chimiothérapie Chirurgie Lobectomie Bilobectomie Pneumonectomie Résection atypique Curage médiastinal oui non Upstaging Chirurgie R1 (47%) (53%) (16%) (6%) (35%) (65%) (22%) (9%) NS NS - 44 - Tableau n°2 : Antécédents de néoplasie Antécédent de Cancer CBNPC délai Patient n° 1 Adénocarcinome thyroïdien Adénocarcinome TTF1+ > 5ans Patient n° 2 Adénocarcinome colique Adénocarcinome TTF1+ > 5ans Patient n° 3 CBNPC type épidermoide > 5 ans Patient n° 4 CBNPC type adénocarcinome Mixte épidermoide et grandes cellules Adénocarcinome Patient n° 5 Adénocarcinome mammaire Epidermoide > 5ans Patient n° 6 Epidermoide du col utérin Adénocarcinome > 5 ans Patient n° 7 Epidermoide > 5 ans Adénocarcinome Patient n° 9 Epidermoide du sinus piriforme Adénocarcinome trachéal Lymphome de MALT CPC Adénocarcinome > 5 ans 1 an 2 ans Patient n° 10 CBNPC à grandes cellules Adénocarcinome > 1 an Patient n° 11 LNH Epidermoide 4 ans Patient n° 12 Adénocarcinome TTF1+ Synchrone Adénocarcinome Synchrone Patient n° 14 Tumeur du testis à cellules de Leydig Epidermoide du plancher buccal Adénocarcinome prostatique Synchrone Patient n° 15 Adénocarcinome prostatique Adénocarcinome TTF1+ type CBA non mucineux Epidermoide Patient n° 8 Patient n° 13 > 5 ans Synchrone - 45 - Tableau n° 3 : Facteurs pronostiques de survie et de récidive : analyse univariée No patients SURVIE GLOBALE SURVIE SANS RECIDIVE n=62 n= 62 Age Sexe PS ≤ 60 ans > 60 ans H F 0 1 Perte poids < 5% ≥ 5% BPCO stade 0 stade 1 stade 2 LDH (UI/l) ≤ 500 > 500 Hémoglobine <12g/dl ≥12g/dl Histologie 1. adénocarcin. 2. épidermoide 3. autres versus 31 (50%) 31 (50%) 49 (79%) 13 (21%) 57 (92%) 5 (8%) Taux à 4 ans 57,2% 53,1% 57,9% 43,1% 57,5% 20% 51 (82%) 11 (18%) 24 (39%) 23 (37%) 15 (24%) n= 57 54 (95%) 3 (5%) n=59 6 (10%) 53 (90%) 54,2% 53% 50% 59,6% 53,3% 27(43,5%) 26 (42%) 9 (14,5%) 64,2% 53,3% 33,3% Taille Tumeur ≤ 2,5 cm > 2,5 cm Taille Tumeur ≤ 3 cm > 3 cm cT T1 T2 T3 cN N0 N1 Stade I II SUV ≤ 10,9 > 10,9 RR et IC 95% 0,4995 0,5531 p=0,0238 HR=3,1882 [1,2984-39,3374] 46,7% 43,6% 39% 52,2% 46,7% 0,8135 0,8684 n= 61 16 (26%) 45 (74%) n= 61 20 (33%) 41 (67%) 19 (31%) 38 (61%) 5 (8%) 42 (68%) 20 (32%) 37 (60%) 25 (40%) 39 (63%) 23 (37%) 0,9998 0,0530 0,8572 0,9249 51,9% 0% 0,1064 66,7% 50,7% 0,1671 83,3% 39,3% 0,1103 56% 41,5% 33,3% 0,0827 64,2% 48,1% 56% 54,1% 58,9% 57,2% 20% 64,4% 34,3% 72,2% 29,6% 65,5% 36,2% 0,5280 0,1497 p=0,0002 p=0,0085 0,1851 0,1982 0,0614 p=0,0036 RR et IC 95% 0,7199 0,3422 0,1582 27 35 p 59% 33,3% 1 2 1 versus 2 + 3 p n=62 Taux à 4 ans 42,1% 51,6% 45,6% 46,2% 48,1% 20% HR=2,9459 [1,5419-9,1543] HR=4,0211 [2,0791-10,9630] HR=2,6931 [1,3336-7,1543] 56% 39,3% 0,1035 81,2% 35,6% p=0,0097 58,3% 41% 61,4% 44,2% 0% 56,2% 25% 63,8% 20% 56,4% 29% HR=4,2074 [1,2777-5,8986] 0,1366 p=0,0055 p=0,0017 p<0,0001 p=0,0071 HR=2,8512 [1,6404-8,5586] HR=4,2005 [2,6225-12,5991] HR=2,4865 [1,3346-6,2667] 46 Tableau n°4-a : Résultats publiés dans la littérature : caractéristiques des patients Etudes Types d’études N0 Stade Ahuja (1) 1998 rétrospective 1992-1996 155 I +II :69 III :55 IV :31 Vansteenkiste (57) 1999 rétrospective ? 125 Dhital (10) 2000 rétrospective 11/199207/1995 77 Jeong (24) 2002 rétrospective 73 Higashi (19) 2002 rétrospective 02/199411/2000 57 Downey (12°) 2004 rétrospective 04/199611/2000 100 Sasaki (48) 2005 rétrospective 10/200005/2002 162 Cerfolio (7) 2005 rétrospective 2001-2004 315 ? à partir d’une base de données prospective Notre étude rétrospective à partir d’une base de données prospective 62 Date d’origine Suivi médian C. épidermoides :57 Adénocarcinomes :52 Autres :46 TEP 20,9 mois [0,3-59,9] I :46 II :19 IIIA :37 IIIB :23 C. épidermoides :68 Adénocarcinomes :31 Autres :26 Histologie 19 mois [1 - 40 ] I à IIIA C. épidermoides :45 Adénocarcinomes :18 Autres :14 (2 CPC) Chirurgie C. épidermoides :37 Adénocarcinomes :30 Autres :6 TEP 32,8 mois [9,2-58,4] C. épidermoides :8 Adénocarcinomes :47 Autres :2 TEP 33,5 mois C. épidermoides :24 Adénocarcinomes :67 Autres :9 Chirurgie 28 mois [16-81] C. épidermoides :70 Adénocarcinomes :75 Autres :17 Histologie 17 mois C. épidermoides :162 Adénocarcinomes :97 Autres :39 Chirurgie 26 mois [6 - 42 ] C. épidermoides : 26 Adénocarcinomes : 27 Autres : 9 Histologie 25 mois [2,2-54,5] I :32 II :17 III :19 IV :5 IA:38 IB :8 II-III :11 T1 à 4 N0 à 2 M0 I :64 II :26 IIIA :33 IIIB :39 IA : 59 IB :82 II : 57 IIIA :72 IIIB : 15 IV: 30 IA : 17 IB : 20 IIA : 2 IIB :23 Histologie 47 Tableau n°4-b : Résultats publiés dans la littérature : Traitements reçus Etudes N0 Chirurgie Chimiothérapie Chimiothérapie Radiothérapie post- néo-adjuvante adjuvante opératoire Ahuja (1) 1998 155 n=? Pour les IIIA 0 Pour les IIIb et IV Vansteenkiste (57) 1999 125 I : 44 II : 18 IIIA : 21 IIIB : 8 I:0 II : 0 IIIA :19 IIIB : 5 I:0 II : 0 IIIA : 0 IIIB : 0 I:2 II : 1 IIIA : 16 IIIB : 12 Dhital (10) 2000 77 n = 77 0 0 0 Jeong (24) 2002 73 n = 67 ? ? ? Higashi (19) 2002 57 n = 57 0 0 0 Downey (12) 2004 100 n = 100 0 0 0 Sasaki (48) 2005 162 17 6 (ARCC) 17 Cerfolio (7) 2005 315 Notre étude chirurgie R0 : 100 Chirurgie : 93 47 (45 ARCC) 62 n = 298 35 chirurgie R0 : 225 cN2 prouvés par biopsies n = 62 21 chirurgie R0 : 58 Radiothérapie : 69 23 0 15 9 48 Tableau n°4-c : Résultats publiés dans la littérature : Valeur pronostique du SUV * : analyse multivariée Etudes Ahuja (1) 1998 Vansteenkiste (57) 1999 ¤ : analyse univariée Cutoff point du SUV max. ≤ / > 10 log rank test ≤/>7 log rank test Survie sans Récidive p=0,026* Autre facteur pronostique : stade TNM p=0,007* Autres facteurs pronostiques : stade TNM, PS </≥7 p=0,014* 1. Autre facteur pronostique : stade TNM 2. SUV max. carcinomes épidermoides > adénocarcinomes p=0,008 log rank test Higashi (19) 2002 ≤/>5 p=0,0002 ¤ p=0,0058* log rank test Downey (12) 2004 SUV max. médiane = 9 p=0,01* Sasaki (48) 2005 ≤/>5 p=0,03* < / ≥ 10 p=0,001* ≤ / > 10,9 Courbe ROC 1. Autres facteurs pronostiques : stade TNM, âge 2. Significatif quel que soit le groupe de traitement p<0,001* p=0,039* 1. Corrélation avec stade TNM (p=0,01) 2. Prédictif de récidive pour stade IB (p=0,005) et II (p=0,044) 3. Prédictif de survie pour stade IB (p=0,048), II (p=0,028) et IIIA (p=0,012) p=0,0085¤ p=0,0224* 1. Autre facteur pronostique : stade TNM 2. Prédictif de récidive pour stade II : p=0,0182, non pour stade I 2. SUV max. carcinomes épidermoides > adénocarcinomes p<0,0001 log rank test Notre étude 1. Seul facteur prédicitf de récidive 2. Démontré pour stade I : p<0,0001 et stade IA : p<0,0012 1. Autre facteur pronostique :taille tumorale 2. SUV max. carcinomes épidermoides > adénocarcinomes p<0,01 log rank test Cerfolio (7) 2005 Remarques Risque relatif de décès à 12 mois post chirurgie : RR=2,26 si SUV>15 (p=0,04) RR=4,66 si SUV>20 (p=0,001) Dhital (10) 2000 Jeong (24) 2002 Survie Globale 49 FIGURES 100 Sensibilité 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 100-Spécificité Figure n° 1-a : Evaluation de la valeur seuil de SUV max. en survie globale par courbe ROC 50 100 Sensibilité 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 100-Spécificité Figure n° 1-b : Evaluation de la valeur seuil de SUV max. en survie sans récidive par courbe ROC 51 100 Taux de Survie Globale (%) 90 80 n=39 / 65,5% 70 60 p=0,0085 50 40 30 n=23 / 36,2% 20 SUV max ≤ 10,9 > 10,9 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Temps (mois) Figure n° 2-a : Taux de survie globale à 4 ans en fonction de la valeur seuil de SUV max. 52 100 Taux de Survie sans Récidive (%) 90 80 70 n=39 / 56,4% 60 50 p=0,0071 40 30 20 n=23 / 29% SUV max ≤ 10,9 > 10,9 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Temps (mois) Figure n° 2-b : Taux de survie sans récidive à 4 ans en fonction de la valeur seuil de SUV max. sur la population globale (n=62). 53 100 Taux de Survie sans Récidive (%) 90 80 n=32 / 62,5% 70 60 p=0,0296 50 40 30 n=16 / 36,5% 20 SUV max ≤ 10,9 > 10,9 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Temps (mois) Figure n° 2-c : Taux de survie sans récidive à 4 ans en fonction de la valeur seuil de SUV max. sur n=48 (exclusion des patients en « upstaging » et en chirurgie R1) 54 Stade II Stade I 100 100 n=9 64,8% Taux de Survie sans Récidive (%) 90 90 80 80 70 70 n=28 64,3% 60 60 50 50 40 40 30 n=11 méd=20,2 mois / 36,4% 30 p=0,9691 20 SUV max ≤ 10,9 > 10,9 10 0 p=0,0182 20 10 n=14 méd=9,25 mois / 7,1% 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Temps (mois) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Temps (mois) Figure n° 3 : Taux de survie sans récidive à 4 ans en fonction de la valeur seuil de SUV max. et du stade TNM 55 16 p=0,4689 14 moy =12, 5 12 moy =10, 9 SUV 10 8 6 moy =5 4 2 p < 0,0001 0 Epidermoides (n=26) 1 p=0,0001 Adénocarcinomes (n=27) 2 Autres (n=9) 3 Figure n° 4 : Moyennes de SUV max. en fonction du type histologique 56 16 14 moy = 12, 2 12 SUV 10 8 moy = 8,1 6 4 p=0,0199 2 Chimiorésistance (n=8) Chimiosensibilité (n=14) 0 0 1 Figure n° 5 : Moyennes de SUV max. en fonction de la réponse tumorale à une chimiothérapie néo-adjuvante 57 ANNEE : 2006 NOM ET PRENOM DE L’AUTEUR : CECILE DURAND PRESIDENT DE THESE : M. le Professeur Charles MAYAUD DIRECTEUR DE THESE : M. le Docteur Bernard MILLERON TITRE DE LA THESE : Valeur pronostique de la tomographie par émission de positons au FDG-(18F) lors du bilan initial des cancers bronchiques non à petites cellules de stade I et II. Introduction : L’intensité de fixation du FDG-(18F), mesurée sous forme de standardized uptake value (SUV) lors d’une tomographie par émission de positons (TEP), est corrélée au métabolisme tumoral. L’objectif de ce travail a été d’évaluer la valeur pronostique de cet indice (SUV), lors du diagnostic initial et avant tout traitement, dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade I et II. Patients et méthodes : Ont été étudiés, en rétrospectif à partir d’un fichier prospectif, tous les patients ayant présenté, du 01/01/2000 au 31/12/2003, un CBNPC de stade I ou II, opérable, et évalué par TEP lors du bilan d’extension initial. La valeur maximale du SUV de la tumeur primitive a été testée en terme de survie globale et de survie sans récidive, selon une valeur seuil établie par courbe ROC. Résultats : La médiane de suivi des 62 patients retenus est de 25 mois. En analyse univariée, un SUV maximum supérieur à 10,9 est associé à une diminution de la survie globale (p=0,0085) et de la survie sans récidive (p=0,0071). En analyse multivariée, un SUV maximum supérieur à 10,9 multiplie le risque de récidive par 2,3 (p=0,0224) indépendamment du stade tumoral. Ce risque est multiplié par 4,6 pour un CBNPC de stade II par comparaison à un stade I (p=0,0001). La valeur pronostique péjorative d’un SUV maximum élevé lors du diagnostic est bien démontrée dans les stades II (p=0,0182). Elle doit être confirmée dans les stades I. Conclusion : Dans les CBNPC de stades I et II, un SUV maximum élevé en préthérapeutique est prédictif de récidive, après exérèse chirurgicale, indépendamment du stade TNM. MOTS-CLES : - Carcinome pulmonaire non à petites cellules - Tomographie à émission de positons - Fluorodeoxyglucose F18 - Analyse de survie - Récidive ADRESSE DE L’U.F.R. : 8, rue du Général SARRAIL 94010 CRETEIL 58 Prognostic value of FDG-(18F) positron emission tomography at diagnosis in early stage non-small cell lung cancer (stage I and II) Introduction: FDG-(18F) uptake, represented by standardized uptake value (SUV) and determined by positron emission tomography (PET), is correlated with tumor metabolism. This review aimed at determining if the SUV, measured at diagnosis and before treatment, was a prognostic factor in early stage non-small cell lung cancer (NSCLC). Patients and Methods :This was a retrospective review of a prospective database. All patients with a stage I or II NSCLC who underwent PET at diagnosis and who were surgically treated between 01/01/2000 and 31/12/2003 were included. The cutoff point of maximum SUV for the primary tumor was calculated by using receiver operating characteristics curves. Overall survival and disease-free survival were analyzed. Results: Sixty two patients were included and the median follow-up was 25 months. In univariate analysis, a maximum SUV higher than 10,9 was correlated with a poorer overall survival (p=0,0085) and a poorer disease-free survival (p=0,0071). In multivariate analysis, a maximum SUV higher than 10,9 and the TNM stage were significant and independent predictive factors of recurrence (p=0,0224 and p=0,0001 respectively). The prognosis value of maximum SUV for disease-free survival was demonstrated in stage II (p=0,0182) but not in stage I. Conclusion: A high maximum SUV at diagnosis, measured by FDG-(18F) PET is predictive of recurrence in patients with surgically resected in early stage NSCLC, independently of TNM stage.
