Coordonnées : Alnylam rapporte des données de phase II

Coordonnées :
Alnylam Pharmaceuticals, Inc.
Cynthia Clayton
Vice-présidente, Relations investisseurs et
communications d’entreprise
617-551-8207
Amanda Sellers (Médias)
Spectrum
202-955-6222 poste 2597
Alnylam rapporte des données de phase II positives pour l’ALN-TTR02, agent
thérapeutique ARNi ciblant la transthyrétine (TTR) pour le traitement de l’amylose à
transthyrétine (ATTR)
– Les résultats provisoires chez les patients souffrant d’ATTR montrent une réduction de la TTR
pouvant atteindre 93 % avec une activité similaire pour la transthyrétine de type sauvage et
mutante. –
– Des doses multiples d’ALN-TTR02 ne présentent généralement aucun danger et sont bien
tolérées à des posologies d’une prise toutes les quatre semaines et d’une prise toutes les trois
semaines. –
Cambridge, Massachusetts, 20 juin 2013 – Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq : ALNY),
société de pointe développant des agents thérapeutiques basés sur l’interférence par ARN, ou
ARNi, a annoncé aujourd’hui l’obtention de résultats cliniques positifs pour son étude de
phase II sur l’ALN-TTR02, agent thérapeutique ARNi ciblant le gène de la transthyrétine (TTR)
pour le traitement de l’amylose à transthyrétine (ATTR). Les données ont été présentées
aujourd’hui lors de la Réunion biennale 2013 de la Société Francophone du Nerf Périphérique,
qui s’est tenue du 29 juin au 3 juillet à Saint-Malo, en France. Les résultats provisoires montrent
que des doses multiples d’ALN-TTR02 ont entraîné une réduction sensible et statistiquement
significative (p < 0,001) des taux de TTR sériques, pouvant atteindre 93 %. Il s’est avéré que la
réduction de la TTR, protéine à l’origine de l’ATTR, est rapide, liée à la dose et durable, et une
activité similaire a été observée pour la protéine de type sauvage et mutante. Les résultats ont en
outre démontré que l’ALN-TTR02 était généralement sans danger et bien toléré dans le cadre de
cette étude.
« Ces nouveaux résultats concernant l’ALN-TTR02 représentent une étape majeure dans notre
programme sur la TTR, où, pour la première fois chez les patients atteints d’ATTR, nous avons
démontré une réduction sensible, pouvant atteindre 93 %, de la TTR de type sauvage et mutante
circulante dans une étude à doses multiples. L’intérêt clinique d’une réduction de la TTR
circulante a été démontré chez les patients souffrant d’ATTR qui ont bénéficié de l’élimination
de la TTR mutante grâce à une greffe du foie. Par ailleurs, le profil d’innocuité continu de
l’ALN-TTR02, qui a maintenant été étendu grâce à ces résultats, obtenus chez des patients
souffrant d’ATTR et avec des posologies à doses multiples, est très encourageant, » déclare Jared
Gollob, M.D., Vice-président de la recherche clinique chez Alnylam. « Cette étude de phase II se
poursuit chez les patients sous régime posologique une fois toutes les trois semaines et nous
prévoyons de partager l’intégralité des données lors du Symposium international sur la
polyneuropathie amyloïde familiale, qui se tiendra en novembre, à Rio de Janeiro. »
« Cette nouvelle activité clinique et les données d’innocuité sur l’ALN-TTR02, agent
thérapeutique ARNi pour le traitement de l’ATTR, sont très encourageantes. Je suis
particulièrement impressionné par la réduction puissante, rapide et durable de la TTR, point
important dans la mesure où la réduction de la protéine TTR chez les patients atteints d’ATTR
peut permettre de retarder, voire de stopper, la progression de la maladie, avec les avantages
cliniques qui en découlent, » déclare le professeur David Adams, Ph.D., Chef du service de
neurologie de l’hôpital Bicêtre (AP-HP), Le Kremlin-Bicêtre cedex, France. « J’attends avec
beaucoup d’intérêt les progrès futurs des agents thérapeutiques ARNi lors des études cliniques
sur le traitement de l’ATTR, car les patients souffrant de cette maladie progressive débilitante
bénéficient actuellement de peu d’options de traitement. »
L’étude de phase II réalisée sur l’ALN-TTR02 est une étude ouverte, multicentrique, à doses
multiples croissantes, destinée à évaluer l’innocuité et la tolérance de deux doses d’ALN-TTR02
et à démontrer l’activité clinique sur la base d’une série de mesures des taux sériques circulants
de TTR de type sauvage et mutante. Elle a été conçue pour traiter jusqu’à 30 patients souffrant
d’ATTR avec des doses de 0,01 à 0,30 mg/kg d’ALN-TTR02, selon un régime posologique
d’une prise toutes les quatre semaines ou d’une prise toutes les trois semaines. À ce jour,
25 patients de huit cohortes ont reçu des doses du médicament à l’étude et un dosage est prévu
pour tous les patients de la cohorte finale. Cette étude internationale est menée sur dix sites au
Portugal, en France, en Suède, en Allemagne, en Espagne, au Brésil et aux États-Unis.
Les données des 19 premiers patients sélectionnés et analysés dans le cadre de cette étude ont
montré que des doses multiples d’ALN-TTR02 causaient une réduction rapide, liée à la dose et
durable des taux de TTR sériques. Comparé au groupe recevant la dose la plus faible, de
0,01 mg/kg, on a noté une réduction statistiquement significative des taux de TTR sériques à des
doses de 0,15 mg/kg (p < 0,01) et de 0,30 mg/kg (p < 0,001). À la dose de 0,30 mg/kg
administrée une fois toutes les quatre semaines, on a observé une réduction moyenne de la TTR
au nadir de 82,6 % et de 84,8 % après la première et la deuxième dose respectivement, et une
réduction maximale de 90,8 %. À la dose de 0,30 mg/kg administrée une fois toutes les trois
semaines, on a observé une réduction moyenne de la TTR au nadir de 83,1 % et de 87,4 % après
la première et la deuxième dose respectivement, et une réduction maximale de 92,8 %.
Résumé des résultats de l’activité clinique de l’ALN-TTR02
Groupe de
dosage (mg/kg)
0,01 ttes les
4 sem.
0,05 ttes les
4 sem.
0,15 ttes les
4 sem.
0,30 ttes les
4 sem.
0,30 ttes les
3 sem.
N
Dose 1
Réduction de la
Réduction max. de
TTR au nadir (%
la TTR (%)
moyen ± ÉT)
Dose 2
Réduction de la
Réduction max. de
TTR au nadir (%
la TTR (%)
moyen ± ÉT)
4+
37,8
20,1 ± 13,2
34,4
32,9 ± 2,3
3
58,0
48,4 ± 16,2
58,5
46,9 ± 15,0
3
81,7
74,5 ± 6,8***
86,0
77,0 ± 7,8**
6^
87,5
82,6 ± 5,9***
90,8
84,8 ± 10,5***
3
83,8
83,1 ± 1,1***
92,8
87,4 ± 5,9***
**p < 0,01 vs groupe 0,01 mg/kg ; valeurs p des modèles ANCOVA avec TTR au début de l’étude comme
covariable et groupe de dosage comme facteur
***p < 0,001 vs groupe 0,01 mg/kg ; valeurs p telles qu’indiquées ci-dessus
+
Inclut les données de la première dose d’un patient supplémentaire, administrée avant amendement du protocole.
^
Exclut les données après le jour 28 du patient ayant souffert d’une extravasation lors de la deuxième injection.
Des analyses supplémentaires ont été réalisées lors de cette toute première étude portant sur
l’ALN-TTR02 chez des patients atteints d’ATTR. Premièrement, une méthode de spectrométrie
de masse exclusive a été utilisée pour mesurer les taux sériques des protéines à mutation V30M
de type sauvage et mutantes. Ces résultats ont démontré une réduction de la TTR de type
sauvage et mutante à un taux de 1:1 essentiellement (r2=0,95, p < 0,001) avec des effets
pharmacodynamiques superposables pour les deux types de protéines. En outre, un degré de
réduction de la TTR similaire a été observé chez les patients sous traitement concomitant par
stabilisateur de la TTR (spécifiquement tafamidis ou diflunisal) par rapport à ceux recevant
uniquement de l’ALN-TTR02. Ces résultats montrent que les stabilisateurs de la TTR
n’interfèrent pas avec l’activité pharmacologique de l’ALN-TTR02. Enfin, et comme prévu, la
réduction des taux de TTR sériques a été fortement corrélée aux modifications parallèles
concernant la protéine de liaison au rétinol (PLR) (r2=0,85, p < 0,001) et les taux de vitamine A
(r2=0,84, p < 0,001).
Des doses multiples d’ALN-TTR02 se sont avérées généralement sans danger et bien tolérées.
Aucun événement indésirable significatif ou arrêt du médicament à l’étude n’a été associé aux
doses jusqu’à 0,30 mg/kg. Aucune anomalie des tests de fonction hépatique, de la fonction rénale
ou des paramètres hématologiques n’a été observée. Les événements indésirables incluaient une
légère réaction à la perfusion chez un patient, la dose complète ayant toutefois pu être
administrée en réduisant le débit de la perfusion. Un patient présentant un accès intraveineux
limité a connu un épisode de cellulite autolimitée du bras, événement indésirable grave, suite à
une extravasation du médicament au site de perfusion. Pour le dosage en cours de 0,30 mg/kg
toutes les trois semaines selon un régime prémédicamenteux réduit et simplifié, aucune réaction
liée à la perfusion n’a été rapportée à ce jour. Le nouveau régime prémédicamenteux inclut
l’administration d’une dose réduite de stéroïde avant la perfusion d’ALN-TTR02.
Alnylam projette de présenter les données finales de cette étude de phase II sur l’ALN-TTR02
lors du IXe Symposium international sur la polyneuropathie amyloïde familiale (International
Symposium on Familial Amyloidotic Polyneuropathy, ISFAP), qui se tiendra à Rio de Janeiro, au
Brésil, du 10 au 13 novembre 2013. La société prévoit par ailleurs toujours de débuter mi-2013
une étude d’extension ouverte sur l’ALN-TTR02 pour les patients traités lors de l’étude de
phase II. Cette étude d’extension, dont les données initiales devraient être présentées en 2014,
inclura un certain nombre de critères d’évaluation clinique, tels que le score de déficience
neuropathique (NIS). La société prévoit en outre de commencer, fin 2013, une étude pivot de
phase III sur l’ALN-TTR02 chez des patients souffrant de polyneuropathie amyloïde familiale
(PAF).
« Nous vivons actuellement des événements palpitants chez Alnylam, avec un flux de données
précliniques et cliniques régulier, qui indique le fort potentiel innovant des agents thérapeutiques
ARNi. Ces données soutiennent notre stratégie actuelle « Alnylam 5x15 », qui consiste à mettre
au points des agents thérapeutiques ARNi visant des cibles génétiquement définies, pour le
traitement de maladies dans lesquelles les patients et leurs prestataires de soins bénéficient
d’options de traitement trop limitées, » explique Akshay Vaishnaw, M.D., Vice-président
directeur et Médecin en chef d’Alnylam. « Les données sur l’ALN-TTR02 présentées
aujourd’hui montrent une réduction solide et durable des taux de TTR sériques, ainsi qu’une
innocuité et une tolérance dans une étude à doses multiples chez des patients souffrant d’ATTR.
De toute évidence, ces données renforcent les résultats obtenus lors des études précliniques et
cliniques de phase I, qui avaient indiqué d’excellentes performances des agents thérapeutiques
ARNi, prouvant, comme nous le pensions, que l’ALN-TTR02 constituera le meilleur traitement
de sa catégorie pour les patients atteints d’ATTR. Supposant que le succès de l’étude de phase II
se confirme, ces résultats nous placent dans une position idéale pour poursuivre la mise en œuvre
de notre programme, dont le lancement, dans les mois à venir, de notre étude d’extension
ouverte, qui inclura des critères d’évaluation clinique, et le début de notre étude de phase III en
fin d’année. »
Alnylam bénéficie d’une alliance exclusive avec Genzyme, une société Sanofi, pour développer
et commercialiser les agents thérapeutiques ARNi, y compris les agents ALN-TTR02 et
ALN-TTRsc, pour le traitement de l’ATTR au Japon et dans la région Asie-Pacifique en général.
Alnylam prévoit de développer et de commercialiser le programme ALN-TTR en Amérique du
Nord, en Amérique du Sud, en Europe et dans le reste du monde.
À propos de l’amylose à transthyrétine
L’amylose à transthyrétine (TTR) (ATTR) est une maladie congénitale, progressivement
débilitante et mortelle, causée par des mutations du gène de la TTR. La protéine TTR est
principalement produite par le foie et est normalement porteuse de la protéine de liaison au
rétinol. Les mutations de la TTR provoquent une accumulation de protéines amyloïdes
anormales et des lésions des organes et tissus, tels que les nerfs périphériques et le cœur,
entraînant une neuropathie sensorielle périphérique, une neuropathie autonome et/ou une
cardiomyopathie chroniques. L’ATTR constitue un besoin médical majeur non satisfait, avec
morbidité et mortalité importantes. La polyneuropathie amyloïde familiale (PAF) touche en effet
environ 10 000 personnes et la cardiomyopathie amyloïde familiale (CAF) environ 40 000
personnes dans le monde. Les patients atteints de PAF ont une durée de vie de 15 ans à partir de
l’apparition des premiers symptômes et les seules options de traitement de la maladie au stade
précoce sont la greffe du foie et le tafamidis (approuvé en Europe). La survie moyenne pour les
patients atteints de CAF est d’environ deux ans et demi et il n’existe à l’heure actuelle aucun
traitement approuvé. Il existe donc un besoin important en agents thérapeutiques innovants pour
le traitement des mutations congénitales du gène de la TTR.
À propos de la technologie de LNP
Alnylam possède les licences de propriété intellectuelle de la technologie de LNP de Tekmira,
permettant de l’utiliser dans les agents thérapeutiques ARNi associés.
À propos de l’interférence par ARN (ARNi)
L’interférence par ARN (ARNi) révolutionne la biologie, en permettant de mieux comprendre
les mécanismes d’activation et de désactivation des gènes dans les cellules. Elle constitue une
toute nouvelle approche en matière de découverte et de développement de médicaments. Sa
découverte a été annoncée comme « une percée scientifique majeure qui n’a lieu qu’une fois par
décennie ». Il s’agit actuellement de l’un des fronts les plus prometteurs et à l’évolution la plus
rapide dans le domaine de la biologie et de la découverte de médicaments. Elle a obtenu le prix
Nobel de physiologie ou médecine 2006. L’ARNi est un processus naturel d’inhibition des gènes
qui a lieu dans les organismes, des végétaux aux mammifères. En contrôlant le processus
biologique naturel de l’ARNi se produisant dans les cellules, la mise au point d’une nouvelle
classe majeure de médicaments connus sous le nom d’agents thérapeutiques ARNi se profile à
l’horizon. Les petits ARN interférents (pARNi), molécules de médiation de l’ARNi incluant la
plateforme thérapeutique ARNi d’Alnylam, ciblent la cause des maladies en inhibant
puissamment les ARNm spécifiques, empêchant ainsi la production des protéines à l’origine de
la maladie. Les agents thérapeutiques ARNi sont en mesure de traiter les maladies et d’aider les
patients d’une manière totalement inédite.
À propos d’Alnylam Pharmaceuticals
Alnylam est une société biopharmaceutique qui développe des agents thérapeutiques innovants
basés sur l’interférence par ARN, ou ARNi. Elle joue le rôle de leader dans la mise au point
d’une nouvelle classe de médicaments innovants basés sur l’ARNi, visant principalement des
cibles génétiquement définies, pour le traitement de maladies mortelles dans lesquelles les
patients et leurs prestataires de soins bénéficient d’options de traitement limitées. Ces
médicaments incluent : l’ALN-TTR02, agent thérapeutique ARNi administré par voie
intraveineuse, ciblant la transthyrétine (TTR) pour le traitement de l’amylose à transthyrétine
(ATTR) chez les patients souffrant de polyneuropathie amyloïde familiale (PAF) ; l’ALNTTRsc, agent thérapeutique ARNi administré par voie sous-cutanée, ciblant la TTR pour le
traitement de l’ATTR chez les patients souffrant de cardiomyopathie amyloïde familiale (CAF) ;
l’ALN-AT3, agent thérapeutique ARNi ciblant l’antithrombine (AT) pour le traitement de
l’hémophilie et des troubles de coagulation rares ; l’ALN-AS1, agent thérapeutique ARNi ciblant
l’aminolévulinate synthase-1 (ALAS-1) pour le traitement de la porphyrie intermittente aiguë
(PIA) ; l’ALN-PCS, agent thérapeutique ARNi ciblant la PCSK9 pour le traitement de
l’hypercholestérolémie ; l’ALN-TMP, agent thérapeutique ARNi ciblant la TMPRSS6 pour le
traitement de la bêta-thalassémie et des troubles dus à un excès de fer ; l’ALN-AAT, agent
thérapeutique ARNi ciblant l’alpha-1-antitrypsine (AAT) pour le traitement du déficit en AAT ;
et l’ALN-CC5, agent thérapeutique ARNi ciblant le composant C5 du complément pour le
traitement des maladies médiées par le complément, parmi d’autres programmes. Dans le cadre
de sa stratégie « Alnylam 5x15TM », la société prévoit, seule ou en partenariat, d’ici la fin de
l’année 2015, cinq agents thérapeutiques ARNi pour des maladies génétiquement définies au
stade du développement clinique, y compris des programmes aux stades avancés. Alnylam mène
d’autres programmes en partenariat aux stades cliniques et de développement, y compris sur
l’ALN-RSV01 pour le traitement du virus syncytial respiratoire (RSV) et sur l’ALN-VSP pour le
traitement des cancers du foie. La position de leader de la société en matière d’agents
thérapeutiques ARNi et de propriété intellectuelle lui a permis de former des alliances majeures
avec de grandes sociétés, dont Merck, Medtronic, Novartis, Biogen Idec, Roche, Takeda, Kyowa
Hakko Kirin, Cubist, Ascletis, Monsanto, Genzyme et The Medicines Company. Alnylam détient
en outre une participation financière dans la société Regulus Therapeutics Inc., société ciblée sur
la découverte, le développement et la commercialisation d’agents thérapeutiques microARN.
Alnylam a également formé Alnylam Biotherapeutics, division ciblée sur le développement des
technologies ARNi pour des applications dans la production de produits biologiques, notamment
des protéines recombinantes et des anticorps monoclonaux. La plateforme VaxiRNA™
d’Alnylam applique la technologie ARNi dans le but d’améliorer les processus de fabrication des
vaccins, avec la collaboration de GlaxoSmithKline. Les scientifiques et collaborateurs
d’Alnylam ont publié les résultats de leurs recherches sur les agents thérapeutiques ARNi dans
plus de 100 articles évalués par des pairs, y compris dans de nombreux journaux scientifiques de
référence mondiale tels que Nature, Nature Medicine, Nature Biotechnology et Cell. La société
Alnylam, fondée en 2002, a son siège social à Cambridge, dans le Massachusetts. Pour en savoir
plus, veuillez consulter le site www.alnylam.com.
À propos d’« Alnylam 5x15™ »
La stratégie « Alnylam 5x15 », lancée en janvier 2011, ouvre la voie pour le développement et la
commercialisation d’agents thérapeutiques ARNi visant des cibles génétiquement définies, pour
le traitement de maladies présentant un besoin médical majeur non satisfait. Les produits
découlant de cette initiative partagent plusieurs caractéristiques clés, dont : une cible et une
maladie génétiquement définies ; un impact potentiel de taille sur une population présentant un
besoin médical majeur non satisfait ; la capacité d’optimiser la plateforme d’administration
ARNi existante d’Alnylam ; la possibilité de surveiller un biomarqueur précoce lors d’études
cliniques de phase I pour obtenir une preuve de concept dans un modèle humain ; et l’existence
de critères d’évaluation cliniquement significatifs pour la demande d’AMM pour nouveau
médicament (New Drug Application, NDA) avec une base de données patients ciblée et des voies
de commercialisation accélérées. D’ici la fin de l’année 2015, la société prévoit d’avoir cinq
programmes thérapeutiques ARNi au stade du développement clinique, y compris des
programmes aux stades avancés, seule ou en partenariat. Les programmes « Alnylam 5x15 »
incluent : l’ALN-TTR02, agent thérapeutique ARNi administré par voie intraveineuse, ciblant la
transthyrétine (TTR) pour le traitement de l’amylose à transthyrétine (ATTR) chez les patients
souffrant de polyneuropathie amyloïde familiale (PAF) ; l’ALN-TTRsc, agent thérapeutique
ARNi administré par voie sous-cutanée, ciblant la TTR pour le traitement de l’ATTR chez les
patients souffrant de cardiomyopathie amyloïde familiale (CAF) ; l’ALN-AT3, agent
thérapeutique ARNi ciblant l’antithrombine (AT) pour le traitement de l’hémophilie et des
troubles de coagulation rares ; l’ALN-AS1, agent thérapeutique ARNi ciblant l’aminolévulinate
synthase-1 (ALAS-1) pour le traitement de la porphyrie intermittente aiguë (PIA) ; l’ALN-PCS,
agent thérapeutique ARNi ciblant la PCSK9 pour le traitement de l’hypercholestérolémie ;
l’ALN-TMP, agent thérapeutique ARNi ciblant la TMPRSS6 pour le traitement de la bêtathalassémie et des troubles dus à un excès de fer ; l’ALN-AAT, agent thérapeutique ARNi
ciblant l’alpha-1-antitrypsine (AAT) pour le traitement du déficit en AAT ; et l’ALN-CC5, agent
thérapeutique ARNi ciblant le composant C5 du complément pour le traitement des maladies
médiées par le complément, parmi d’autres programmes. Alnylam projette de se concentrer sur
le développement et la commercialisation de certains programmes de cette stratégie en Amérique
du Nord, en Amérique du Sud, en Europe et dans d’autres régions du monde, notamment l’ALNTTR, l’ALN-AT3 et l’ALN-AS1. La société recherche des solutions de développement et des
alliances commerciales à l’échelle mondiale pour d’autres programmes.
Énoncés de nature prospective d’Alnylam
Les diverses déclarations de cette publication concernant les attentes, les plans et les prévisions
futurs d’Alnylam, y compris, sans s’y limiter, les prévisions d’Alnylam concernant sa stratégie
« Alnylam 5x15 », les opinions d’Alnylam au sujet du potentiel des agents thérapeutiques ARNi,
y compris l’ALN-TTR02, ses prévisions concernant la communication des données de ses études
cliniques sur l’ALN-TTR02, ses prévisions au sujet du calendrier et du succès de ses études
cliniques sur l’ALN-TTR02, et ses prévisions concernant les opportunités commerciales
potentielles de l’ALN-TTR02, constituent des énoncés de nature prospective conformément aux
dispositions d’exonération de la Private Securities Litigation Reform Act (loi américaine sur la
réforme des litiges relatifs aux valeurs privées) de 1995. Les résultats réels peuvent différer
sensiblement de ceux indiqués dans ces énoncés prospectifs en raison de divers facteurs
importants, notamment, sans s’y limiter, la capacité d’Alnylam à découvrir et à développer de
nouveaux médicaments potentiels et de nouvelles approches en matière d’administration, à
démontrer avec succès l’efficacité et l’innocuité de ses médicaments potentiels, y compris
l’ALN-TTR02, les résultats précliniques et cliniques de ses produits potentiels, qui peuvent ou
non soutenir le développement ultérieur de produits potentiels, l’action des autorités de
règlementation, qui peut affecter le lancement, la programmation dans le temps et la progression
des études cliniques, l’obtention, le maintien et la protection de la propriété intellectuelle, la
capacité d’Alnylam à protéger ses brevets contre toute violation par des tiers et à défendre son
portefeuille de brevets contre les défis posés par des tiers, l’obtention des autorisations
réglementaires pour ses produits, la concurrence d’autres parties utilisant une technologie
similaire à Alnylam et développant des produits destinés à un usage similaire, la capacité
d’Alnylam à obtenir un financement supplémentaire pour soutenir ses activités commerciales, et
à établir et maintenir ses alliances commerciales stratégiques et ses nouvelles initiatives
commerciales, la dépendance d’Alnylam sur des tiers pour le développement, la fabrication, la
commercialisation, la vente et la distribution des produits, le résultat de litiges et les dépenses
imprévues, ainsi que les risques décrits plus amplement dans les « Facteurs de risques » joints au
rapport actuel d’Alnylam sur le Formulaire 10-Q déposé auprès de la Commission américaine
des opérations boursières (Securities and Exchange Commission, SEC) le 7 mai 2013 et à
d’autres dossiers déposés par Alnylam auprès de la SEC. Tout énoncé de nature prospective
représente en outre uniquement les opinions d’Alnylam à ce jour et ne doit pas être interprété
comme représentant ses opinions futures. Alnylam décline explicitement toute obligation de
mettre à jour tout énoncé de nature prospective.