CHAPITRE IV : Synthèse énantiosélective des cycles A et B de l

CHAPITRE IV :
Synthèse énantiosélective
des cycles A et B
de l'hémibrévétoxine B1
76
CHAPITRE IV : Synthèse énantiosélective des cycles A et B de l'
hémibrévétoxine B1
4.1. Rappels de la littérature
Nous n'avons travaillé jusqu'à présent que sur des composés racémiques. Or dans la
littérature, toutes les synthèses totales sont réalisées à partir des composés énantiomériquement purs.
C'est dans cet objectif que nous avons préparé le composé 6* énantiomériquement enrichi.
O
BnO
O
6*
Plusieurs approches pour obtenir ce composé sont décrites dans la littérature67) parmi
lesquelles nous citons les exemples suivants.
4.1.1. L'utilisation d'un précurseur chiral comme composé de départ
Dans la synthèse totale de la compactine, Kozikowski 68) propose une approche chirale pour la
synthèse de cette énone. Sa synthèse commence par le traitement de l'acroléine par l'éthylèneglycol en
présence d'acide bromhydrique. Le bromoacétal formé réagit ensuite avec le nitrite de sodium pour
donner le composé nitré Ko 4 . La réaction de ce dernier avec le composé oléfinique Ko 5 chiral a été
effectuée dans les conditions de Mukaiyama, à savoir en présence d'isocyanate de phényle et une
quantité catalytique de triéthylamine pour donner les deux isoxazolines diastéréoisomères anti/syn
Ko 6 et Ko 7 avec un rapport de 4/1 en faveur du diastéréoisomère anti. Après séparation des deux
composés par chromatographie sur gel de silice, le diastéréoisomère majoritaire est transformé en
milieu acide en diol Ko 8 avec un rendement quantitatif. Le diol est alors converti en alcool Ko 9 après
action du périodate de sodium et du NaBH4.
Après benzylation de l'alcool Ko 9 dans les conditions standards, il obtient l'isoxazoline
Ko 10 qui est hydrogénée en composé β-hydroxycétone K 1 1 . Finalement, celui-ci est transformé par
l'action du triflate de zinc en énone attendue 6*.
77
CHAPITRE IV : SYNTHÈSE ÉNANTIOSÉLECTIVE DES CYCLES A ET B DE L'
HÉMIBRÉVÉTOXINE
4.1. Rappels de la littérature
________________________________________________________________________________
O
O2N
1- HBr / HO(CH2)2OH
CHO
O
O
O
2- NaNO2
PhNCO / Et3N
Ko4
O
Ko5
O
O
O
O
O
N
O
+
O
84 % Ko6
4 :
O
1
N
O
Ko7
H+
OH
OH
HO
O
O
N
O
1- Na IO4
2- NaBH4 60%
O
O
N
O
Ko9
Ko8
OBn
1- NaH
H2 / Raney Ni
O
2- PhCH2Br
O
O
Ko10
OBn
O
OH
N
CH3OH / H2O / AcOH
O
Ko11
O
O
Zn(OTf)2
CH2Cl2
BnO
O
6*
4.1.2. L'utilisation d'un aldéhyde chiral
Il existe de nombreux exemples dans la littérature qui 67,69,70) rapportent la synthèse chirale de
dérivés de l'énone 6* à partir d'un aldéhyde chiral. Nous citerons par exemple les travaux de Reetz
69) .
78
CHAPITRE IV : SYNTHÈSE ÉNANTIOSÉLECTIVE DES CYCLES A ET B DE L'
HÉMIBRÉVÉTOXINE
4.1. Rappels de la littérature
________________________________________________________________________________
OCH3
BnO
1- LiClO4
O
O
BnO
+
+
H 3C
O
BnO
2- AcOH
H
CH3
OTMS
O
CH3
> 95
O
>5
4.1.3. L'utilisation d'un auxiliaire chiral
Des auxiliaires chiraux tels que le menthol et le phénylmenthol fixés sur le diène de
Danishefsky peuvent conduire aux produits de Diels-Alder chiraux 67).
O-(-)-menthol
O-(-)-Phénylmenthol
X
X
R23SiO
R23SiO
Y
Y
4.1.4. L'utilisation de catalyseurs chiraux
Les catalyseurs chiraux 67) sont fréquemment utilisés dans la synthèse de l'énone 6*. Nous
pouvons donner comme exemple le catalyseur chiral issu d'une complexation du (R) ou (S)-binol
avec le Ti(OiPr)4 et utilisé par Keck 71) dans une réaction d'hétéro Diels-Alder dont l'excès
énantiomérique est très satisfaisant.
O
OCH3
O
+
OTMS
H
1- 2 mol %
OBn
(R,R)-Binol / Ti(Oipr)4
BnO
O
ee = 97%
Rdt = 60%
Nous connaissons également un autre catalyseur chiral de type Cu(II)-bis(oxazoline) utilisé
par Ghosh et ses collaborateurs 72) dans la synthèse totale de la laulimalide. Ghosh a testé l'efficacité
de plusieurs ligands de nature oxazoline. Les meilleurs résultats ont été obtenus en utilisant un ligand
tel que Gh 1 .
79
CHAPITRE IV : SYNTHÈSE ÉNANTIOSÉLECTIVE DES CYCLES A ET B DE L'
HÉMIBRÉVÉTOXINE
4.1. Rappels de la littérature
________________________________________________________________________________
O
OCH3
O
Cat*
+
OBn
H
5-10 mol %
BnO
O
OTMS
ee 85%
Rdt ≤ 60%
O
O
N
N
Gh1
Les travaux les plus récents dans ce domaine sont ceux de Jacobsen 18). Il a utilisé pour
réaliser une synthèse asymétrique de cette énone des catalyseurs dont les ligands sont les composés
ci-dessous.
H
N
H
N
Cr
Y
O
O
BF4
tBu
(R,R)
Y
-
tBu
1 a = Y = tBu
2 a = Y = OMe
Les meilleurs résultats ont été obtenus avec les groupements Y = OMe.
O
OCH3
1- Cat*
O
+
H
2- H+
O
O
O
OTMS
ee = 79%
Rdt = 84%
Br
Br
80
CHAPITRE IV : SYNTHÈSE ÉNANTIOSÉLECTIVE DES CYCLES A ET B DE L'
HÉMIBRÉVÉTOXINE
________________________________________________________________________________
4.2. Notre travail
Parmi toutes ces méthodes, la plus rapide et la plus efficace nous a semblé être celle de
Jacobsen. Nous avons donc décidé de l'utiliser. Nous avons préparé le catalyseur nécessaire à la
cycloaddition avec un ligand de configuration (S,S), composé commercial bon marché. Nous avons
suivi le mode opératoire (simple) décrit par Jacobsen 73) qui consiste à mélanger le ligand avec du
chlorure de chrome, suivi de l'addition de AgBF4.
H
N
H
N
H
N
H
N
1- CrCl2 / TBME
Y
OH
HO
Y 2- AgBF4
Cr
Y
O
O
Y
BF4tBu
tBu
tBu
tBu
Les spectres IR du complexe obtenu sont identiques à ceux décrits par Jacobsen 73).
Nous avons ensuite effectué la réaction de Diels-Alder énantiosélective dans les conditions
décrites par Jacobsen 74).
OCH3
O
+
OTMS
H
1- Cat*
TBME / -30°C
OBn 24 h
2- H+
O
BnO
O
ee = 90% Rdt = 60%
Nous avons obtenu l'énone avec un rendement de 60%. La valeur de [α ]D mesurée est de
+9.1 (c = 1, CH3Cl)
Le signe (+) confirme la configuration S pour le carbone asymétrique. Il ne nous a pas été
possible de déterminer à ce stade la valeur de l'excès énantiomérique à l'aide de colonnes chirales
aussi bien par chromatographie en phase vapeur qu' en HPLC.
Pour déterminer cette valeur, nous avons transformé le composé 6* ci-dessous en cétal 67*
par hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon.
81
CHAPITRE IV : SYNTHÈSE ÉNANTIOSÉLECTIVE DES CYCLES A ET B DE L'
HÉMIBRÉVÉTOXINE
________________________________________________________________________________
O
OMe OMe
Pd / C - H2
BnO
O
6*
CH3OH / 12h
HO
O
67*
Nous avons alors pu effectuer une analyse CPV sur une colonne chirale. Une valeur de 90%
pour l'excès énantiomérique a été mesurée.
Ayant notre énone en main, nous avons alors repris les différentes étapes décrites dans les
précédents chapitres pour obtenir le composé bicyclique 63.
La première étape consiste dans la réduction de l'énone par le DIBAL dans le toluène à -78°C.
Les spectres de l'alcool obtenu sont identiques à ceux décrits en série racémique. Nous n'avons pas
pu mesurer l'excès énantiomérique aussi bien en chromatographie en phase vapeur qu'en HPLC.
L'alcool a été époxydé par le mCPBA dans le 2-méthoxyéthanol pour donner le diol correspondant
qui a été ensuite dibenzylé en composé 20*. La mesure de l'excès énantiomérique effectuée par
HPLC à l'aide d'une colonne chirale nous a donné une valeur de 76%. Il y a donc une légère
racémisation dans l'une des étapes de la synthèse. Il nous semble vraisemblable que cette racémisation
ait eu lieu durant l'étape de réduction de l'énone. La suite de la synthèse a été effectuée sur le dérivé
tribenzylé 20*. Après allylation par l'allyltriméthylsilane, nous obtenons majoritairement le composé
21 * de stéréochimie α . Une déprotection sélective du groupement benzyle en position 2 a alors été
effectuée par réaction d'iodoéthérification suivie d'une réduction par le zinc-CH3COOH des 3
produits iodés formés. Le monoalcool 22* obtenu est ensuite silylé par du triflate de
tertiobutyldiméthylsilyle avant d'être transformé en aldéhyde 60* par ozonolyse. Après réaction de
Wittig dans les conditions standards décrites dans le chapitre III, nous obtenons le monoalcool 62*,
lequel va conduire à un mélange de 3 diastéréoisomères bicycliques 63* sous l'action du réactif HBI,
dont les spectres sont comparables à ceux obtenus en série racémique.
82
CHAPITRE IV : SYNTHÈSE ÉNANTIOSÉLECTIVE DES CYCLES A ET B DE L'
HÉMIBRÉVÉTOXINE
________________________________________________________________________________
O
OH
OH
OH
DIBAL / Tolène
-78°C
O
BnO
100%
O
O
OCH3
100%
BnO
ee : 90
m.CPBA
HO
BnO
7*
OBn
OBn
Si(CH3)3
0°C → T.A
O
BnO
BF3.Et2O / CH3CN
0°C → T.A
76%
BnO
OMEM
ee : 76
20*
+ 4% de
diastéréoisomère β
O
OBn
H
O
OBn
H
O
I2 / CH3CN
+
0°C → T.A
21 *
21 *
OBn
H
21*
13*
OBn
OBn
NaH / BnBr
THF / 100%
OMEM
O
I
+
O
H
OBn
Zn / CH3COOH
CH3OH / THF
T.A
I
H
OBn
24a*
O
OBn
24b*
tBuMe2SiOTf
OSTBDM
2,4-lutidine
22*
24c*
OBn
OH
BnO
I
H
74% ( à partir de 21 *)
OBn
O
O
CH2Cl2 0°C → T.A
Rdt 85%
O
BnO
59*
O3 / CH2Cl2
-78°C
PPh3
Rdt 82%
TBDMS = tBuMe2Si
83
CHAPITRE IV : SYNTHÈSE ÉNANTIOSÉLECTIVE DES CYCLES A ET B DE L'
HÉMIBRÉVÉTOXINE
________________________________________________________________________________
OBn
OBn
OSTBDM
O
O
BnO
1-
OH
+PPh I3
BuLi / THF / -78°C
2- tBu4NF / THF
T.A
60*
O
BnO
H
60% E/Z (60 : 40)
62*
TBDMS = tBuMe2Si
OBn
H
O
I+(coll)2PF6CH2CL2 / 0°C
BnO
A
CH3
B
O
H
I
63*
Conclusion :
En conclusion, nous avons pu accéder en un nombre d'étapes réduites (10 étapes) à un
composé bicyclique pouvant servir de précurseur pour continuer notre synthèse de l'hémibrévétoxine.
Un point important reste à améliorer dans cette stratégie, à savoir trouver les conditions de
réduction de l'énone 6* en évitant la racémisation partielle observée. Ceci devrait pouvoir être réalisé
en utilisant d'autres conditions, telles que la méthode de réduction de Luche (NaBH4 - CeCl3), que
nous n'avons pas testée par manque de temps.
84
Conclusion générale
________________________________________________________________________________
Conclusion générale
85
Conclusion générale
________________________________________________________________________________
Conclusion générale:Ce travail rapporte la formation des cycles A et B de l'hémibrévétoxine B, en vue d'une
synthèse totale de ce composé. Après un rappel bibliographique sur les voies d'accès connues à ce
produit naturel, nous expliquons la stratégie adoptée pour ce travail.
OH
H
A
H
CH3
O
H
O
B
O
O
H
O
H
H
OH
CH3
Dans un premier chapitre nous rapportons la méthode choisie pour la préparation du cycle A.
Une méthode originale a été mise au point. Elle consiste dans la préparation du dihydropyrane 7 en
deux étapes par une réaction d'hétéro Diels Alder, suivie d'une étape de réduction de l'énone 6.
L'étude de l'époxydation de cet alcool allylique en milieu alcoolique nous a permis ensuite d'accéder
au diol tétrahydropyranique 8. Nous avons ainsi pu préparer un 4-déoxymannopyranoside en trois
étapes avec un rendement global excellent.
OMe
O
O
+
80 %
93%
H
BnO
O
(CH3)3SiO
OH
BnO
O
Bn
O
7
6
OH
OH
95 %
BnO
O
OCH3
8
Dans un deuxième chapitre nous avons étudié les réactions d'allylation de ce déoxysucre en
vue d'obtenir les composés possédant la stéréochimie α ou β pour le substituant fixé au carbone
anomérique.
Les composés allylés 17 et 21 ont pu être obtenus après une étude systématique des
groupes alkoxy fixés au carbone anomérique et des groupes protecteurs portés par les fonctions
alcools du désoxysucre. Les résultats les plus intéressants ont été constatés dans l'étude du composé
86
Conclusion générale
________________________________________________________________________________
14 possédant un groupe MEM sur l'oxygène fixé au carbone anomérique. Le composé allylé 17 a
pu être isolé avec un rendement de 74 % après 7 jours de réaction avec l'allyltriméthylsilane dans
l'acétonitrile en présence de trifluorure de bore.
AcO
OAc
OAc
OAc
OAc
Si(CH3)3
O
BnO
OAc
+
O
OMEM
O
BnO
BnO
14
17
96
:
4 17
Le temps de réaction a pu être raccourci à 12 heures en effectuant la réaction d'allylation à
partir du composé 20 possédant des alcools protégés sous forme d'éthers benzyliques. Leur présence
autorise même l'utilisation d'un groupe partant méthoxy sur le carbone anomérique (composé 19;
temps de réaction 2 jours). Ces réactions s'effectuent avec d'excellents rendements.
OBn
OBn
OBn
OBn
OBn
Si(CH3)3
O
OBn
+
OR
O
O
BnO
BnO
19
R = CH3
Rdt (80%)
20
R = CH2CH2OCH3
Rdt (74%)
BnO
21
96
:
4
21
A partir du composé 21 , nous avons étudié la coupure sélective de l'éther benzylique fixé au
carbone 3. Celle-ci a pu être effectué en deux étapes par réaction d'iodoétherification suivie du
traitement par le zinc des éthers cycliques intermédiaires. Cela nous a conduit à l'alcool 22.
87
Conclusion générale
________________________________________________________________________________
OBn
OBn
H
OBn
OBn
H
OBn
H
O
+
O
OBn
O
O
O
21
I
H
OBn
24a
+
O
I
H
O
I
H
OBn
OBn
52%
24b
24c 19%
OBn
OH
BnO
O
22
Cette réaction nous a permis de même d'accéder au composé 23, après modification des
conditions de l'allylation de 20 en composé 25.
OBn
OBn
OBn
OBn
O
BnO
O
Si(CH3)3
OCH3
puis Ac2O
O
81%
20
3 étapes
OAc
25
OBn
OH
t-BuPh2SiO
O
23
Le composé allylé 21 a été obtenu en adoptant la méthode mise au point par Kishi. Cette
méthode consiste à additionner un organomagnésien sur un carbonyle situé en position anomérique.
L'alcool ainsi obtenu est ensuite réduit par un silane. Dans notre cas cette synthèse a été effectuée avec
un rendement moyen, en quatre étapes à partir du composé 20.
88
Conclusion générale
________________________________________________________________________________
OBn
OBn
OBn
OBn
BnO
OBn
BnO
OMe
O
O
20
OBn
BnO
OH
O
31
O
32
OBn
OBn
OBn
OBn
OBn
OBn
+
BnO
O
O
OH
O
BnO
BnO
34
21
20
:
80
21
Dans un troisième chapitre nous avons recherché la méthode la plus efficace pour obtenir les
cycles A et B de l'hémibrévétoxine. Après avoir examiné la réactivité de divers aldéhydes, nous avons
trouvé que l'aldéhyde 60 (préparé à partir du composé 22) possédant deux fonctions éthers
benzyliques avait une stabilité suffisante dans les conditions de la réaction de Wittig. Cela nous a
permis d'obtenir l'oléfine 62
OBn
OBn
OSiMe2tBu
OH
BnO
BnO
85 %
81 %
O
O
22
59
OBn
OBn
OSiMe2tBu
OSiMe2tBu
BnO
O
+PPh I3
BnO
O
O
60
61
H
OBn
OH
50%
à partir de l'aldéhyde 60
BnO
O
H
62 E/Z (60/40)
89
Conclusion générale
________________________________________________________________________________
La réaction de cette oléfine avec l'hexafluorophosphate de iodo biscollidine nous a conduit au
composé bicyclique 63.
OBn
H
O
CH3
BnO
O
I
H
63
Enfin dans un quatrième chapitre nous avons reproduit en série énantiomèriquement enrichie la
préparation du composé bicyclique 63 (ee = 79 %), en utilisant pour chaque étape les conditions
optimales préalablement établies. Pour ce faire, l'énone chirale 6* de départ a été préparée en
effectuant la réaction d'hétéro Diels Alder dans les conditions mises au point par Jacobsen.
O
BnO
O
6*
Ce travail de thèse nous a donc permis d'accéder par une voie originale aux deux premiers
cycles nécessaires à la synthèse totale de l'hémibrévétoxine. Cette approche est plus rapide que les
méthodes jusqu' alors décrites.
90