Cardiologie ST. MICHAEL’S HOSPITAL UNIVERSITY OF TORONTO RAPPORT DE LA DIVISION DE CARDIOLOGIE S T. M I C H A E L ’ S H O S P I T A L , U N I V E R S I T É D E T O R O N T O Actualités scientifiques MC L’étude RALES : Importance de l’inhibition de l’adostérone dans le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive Présenté initialement par : G o rd o n H . Wi l l i a m s , M . D . Symposium scientifique organisé dans le cadre de la Conférence 2000 de l’American College of Cardiology Lac Louise, Alberta, 26 au 30 mars 2000 Présenté et commenté par : STUART J. HUTCHISON, M.D. L’insuffisance cardiaque congestive est une cause importante de morbidité et de mortalité dans les pays occidentaux1. Aux États-Unis, l’insuffisance cardiaque congestive touche plus de 4 millions de personnes2 et elle est la cause la plus fréquente des admissions à l’hôpital chez les patients âgés de plus de 65 ans. Elle entraîne des coûts directs hospitaliers de plus de 17 milliards de dollars. En Europe, l’insuffisance cardiaque congestive représente 70 % de toutes les admissions à l’hôpital chez les patients âgés de plus de 70 ans. Elle constitue donc un énorme problème de santé dans le monde, qui continuera à représenter un important fardeau pour le système de prestations de soins3,4. Les résultats de l’étude RALES récemment publiés élargissent notre arsenal thérapeutique avec l’addition des inhibiteurs de l’aldostérone dans le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive sévère. Aperçu de la physiopathologie de l’insuffisance cardiaque congestive (figure 1) La décompensation progressive de la fonction du ventricule gauche est un caractéristique de l’insuffisance cardiaque qui entraîne le remodelage progressif du ventricule gauche et la progression des symptômes. Des lésions myocardiques initiales peuvent résulter d’un certain nombre de mécanismes pathologiques (dont certains sont indiqués à la figure 1), entraînant une dysfonction initiale du ventricule gauche. Pendant quelque temps, l’activation de mécanismes compensatoires, comprenant l’activation du système nerveux sympathique, la rétention d’eau et de sel, ainsi que d’autres mécanismes, peut entraîner une stabilisation initiale. Ensuite, en raison de lésions secondaires ou de la nature progressive du remodelage du ventricule gauche, il se produit une décompensation. Au niveau cellulaire, la transition d’une insuffisance cardiaque compensée à une insuffisance décompensée a été associée à une altération de l’homéostase du calcium, à la réduction des récepteurs bêta-adrénergiques, à la dysfonction des myocytes, à la perte continue de myocytes et au remodelage de la matrice extracellulaire5,6. Au cours de ces dernières années, on a suggéré que l’action Division de cardiologie Beth L. Abramson, MD Wayne Batchelor, MD Luigi Casella, MD Robert J. Chisholm, MD Paul Dorian, MD David H. Fitchett, MD Michael R. Freeman, MD Shaun Goodman, MD Anthony F. Graham, MD Robert J. Howard, MD Stuart Hutchison, MD Anatoly Langer, MD (Rédacteur) Gordon W. Moe, MD Juan Carlos Monge, MD physiologique d’un certain nombre de peptides biologiquement actifs, comprenant la norépinéphrine, l’angiotensine II, l’endothéline I, l’aldostérone et les cytokines pro-inflammatoires, pourrait contribuer à la progression de la maladie6. Un certain nombre de mesures et de considérations importantes ont été identifiées (tableau 1), mais nous ne les examinerons pas en détail dans cet aperçu de la physiopathologie de l’insuffisance cardiaque congestive. De même, un certain nombre d’effets délétères importants dus au remodelage du ventricule gauche sont résumés au tableau 2. Consensus et recommandations concernant le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive chronique7 Mesures générales pour le traitement de l’insuffisance cardiaque • Mesures visant à diminuer le risque de nouvelles lésions cardiaques comprenant la cessation du tabagisme, la perte de poids chez les patients obèses, la maîtrise de l’hypertension, de l’hyperlipidémie et du diabète sucré, ainsi que l’arrêt de la consommation d’alcool. • Mesures visant à maintenir l’équilibre hydrique : les patients devraient restreindre leur apport de sel à un degré modéré (≤ 3 g par jour) et ils devraient mesurer leur poids chaque jour afin de détecter l’apparition précoce d’une rétention liquidienne. • Mesures visant à améliorer la forme physique : on ne devrait pas demander aux patients atteints d’insuffisance cardiaque de limiter leur activité physique, mais on devrait les encourager à effectuer un effort modéré afin de prévenir ou d’inverser le déconditionnement physique. • Mesures recommandées chez certains patients : Contrôle de la réponse ventriculaire chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire ou d’autres tachycardies supraventriculaires, anticoagulation chez les patients atteints de fibrillation auriculaire ou ayant subi antérieurement un accident embolique (et possiblement d’autres patients à haut risque); revascularisation coronarienne chez les patients atteints d’angine (et possiblement chez les patients dont le myocarde est ischémique mais viable); rétablissement du rythme sinusal dans certains cas. • Mesures pharmacologiques à éviter : Usage d’agents antiarythmiques pour supprimer les arythmies ventriculaires asymptomatiques, usage de la plupart des bloqueurs calciques et usage d’agents anti-inflammatoires non stéroïdiens. David Newman, MD Trevor I. Robinson, MD Duncan J. Stewart, MD (Chef) Bradley H. Strauss, MD Kenneth R. Watson, MD St. Michael’s Hospital, 30 Bond St., suite 9-004, Queen Wing, Toronto, Ontario M5B 1W8 Télécopieur : (416) 864-5330 Les thèmes présentés dans Cardiology, Actualités scientifiques, sont choisis de façon indépendante et les médecins membres de la Division de cardiologie du St. Michael’s Hospital sont exclusivement responsables de son contenu. L’élaboration de cette publication par l’éditeur Snell Communication Médicale Inc. bénéficie d’une subvention à l’éducation sans restriction offerte par l’industrie pharmaceutique à titre de soutien. Figure 1 : Pathophysiologie de l’insuffisance cardiaque congestive Tableau 1 : Aperçu du remodelage du ventricule gauche Toxique Ischémique Pression Infectieux Inflammatoire Lésions Volume Lésions secondaires Norépinéphrine Angiotensine II Aldostérone Endothéline TNF Dysfonction du VG Remodelage du VG Altérations de la biologie des myocytes • Couplage excitation-contraction • Expression du gène (fœtal) des chaînes lourdes de la myosine • Désensibilisation ß-adrénergique • Hypertrophie • Myocytolyse • Protéines cytosquelettiques Mécanismes compensatoires Activation du système nerveux sympathique Rétention de sel/d’eau Facteur natriurétique auriculaire Prostaglandines NO Changements myocardiques • Perte de myocytes Nécrose Apoptose • Altérations de la matrice extracellulaire Dégradation de la matrice Fibrose Altérations de la géométrie du VG • Dilatation du VG • Sphéricité accrue du VG • Épaississement de la paroi du VG • Incompétence de la valve mitrale Mann, DL. Circulation 1999;100:999-1008 Autres mesures recommandées : Vaccination antigrippale et antipneumococcique et surveillance étroite en consultation externe en vue de détecter des signes précoces de détérioration clinique. L’usage des inhibiteurs de l’ECA dans l’insuffisance cardiaque Tous les patients atteints d’insuffisance cardiaque due à une dysfonction systolique du ventricule gauche devraient recevoir un inhibiteur de l’ECA sauf s’il sont intolérants à cette classe de médicaments ou s’il existe une contre-indication. Chez les patients présentant des signes ou des antécédents de rétention liquidienne, les inhibiteurs de l’ECA sont généralement utilisés avec des diurétiques. Les inhibiteurs de l’ECA sont également recommandés chez les patients atteints de dysfonction systolique du ventricule gauche et ne présentant pas de symptômes d’insuffisance cardiaque. Les patients recevant un traitement par un inhibiteur de l’ECA doivent être informés que des effets indésirables peuvent apparaître au début du traitement, mais qu’ils ne préviennent généralement pas l’usage à long terme du médicament. Il peut ne pas se produire d’amélioration symptomatique avant plusieurs semaines ou mois de traitement et les inhibiteurs de l’ECA peuvent réduire le risque de progression de la maladie même si les symptômes du patient n’ont pas répondu favorablement au traitement. Les inhibiteurs de l’ECA sont indiqués pour le traitement à long terme de l’insuffisance cardiaque chronique. Ces médicaments ne doivent généralement pas être utilisés pour stabiliser les patients gravement malades (traitement de secours), par exemple ceux qui sont dans un service de soins intensifs et sont atteints d’insuffisance cardiaque réfractaire nécessitant l’administration d’un vasopresseur par voie intraveineuse. Bien que les essais cliniques suggèrent que tous les inhibiteurs de l’ECA soient susceptibles d’exercer des effets favorables dans les cas d’insuffisance cardiaque, on devrait utiliser de préférence les doses cibles des inhibiteurs spécifiques de l’ECA évalués dans des études de grande envergure. L’usage de bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque Tous les patients atteints d’insuffisance cardiaque stables des classes II ou III de la NYHA due à une dysfonction systolique du ventricule gauche doivent recevoir un ß-bloquant sauf en cas de contreindication ou d’intolérance au médicament. Les ß-bloquants sont généralement utilisés avec des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA. Les patients recevant un traitement par un ß-bloquant doivent être informés des effets indésirables pouvant se manifester au début du traitement, mais ils ne préviennent généralement pas l’usage à long terme du médicament. Il peut ne pas se produire d’amélioration symptomatique avant 2 ou 3 mois de traitement. Le blocage ß-adrénergique peut réduire le risque de progression de la maladie même si les symptômes des patients n’ont pas répondu favorablement au traitement. Des données supplémentaires sont nécessaires sur l’effet des ß-bloquants chez les patients instables ou chez les patients ayant présenté récemment ou présentant des symptômes de la classe IV avant que l’on puisse recommander l’usage de ces médicaments chez ces patients. Les bêta-bloquants sont indiqués pour le traitement à long terme de l’insuffisance cardiaque chronique, mais on ne devrait pas les utiliser chez les patients gravement malades (traitement de secours), y compris ceux qui sont dans un service de soins intensifs et sont atteints d’insuffisance cardiaque réfractaire nécessitant un support intraveineux. L’usage de la digitale dans l’insuffisance cardiaque La digoxine est recommandée pour améliorer l’état clinique des patients atteints d’insuffisance cardiaque due à une dysfonction systolique du ventricule gauche et on devrait l’utiliser conjointement à un diurétique, un inhibiteur de l’ECA et un ß-bloquant. Le médicament est également recommandé chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque qui souffrent de fibrillation auriculaire et présentent une réponse ventriculaire rapide, bien que les bêta-bloquants puissent être plus efficaces pour maîtriser la réponse ventriculaire durant l’effort. Bien que certains médecins aient préconisé de sélectionner la dose appropriée de digoxine sur la base des taux sériques, il n’existe aucune donnée appuyant la validité de cette approche. Tableau 2 : Désavantages mécaniques créés par le remodelage du VG • • • • • • Stress accru sur la paroi du VG (postcharge) Perturbation de postcharge Hypoperfusion sous-endocardique épisodique Utilisation accrue d’oxygène Surcharge hémodynamique soutenue Aggravation de l’activation des mécanismes compensatoires Cardiologie Actualités scientifiques L’étude RALES13 Les patients étaient admissibles à participer à l’étude s’ils étaient atteints d’insuffisance cardiaque de la classe IV de la NYHA dans les six mois précédant l’inscription et étaient traités par un inhibiteur de l’ECA et un diurétique dit de l’anse, et avait une fraction d’éjection Figure 2 : Résultats de l’étude RALES : réduction de 30 % du risque de mortalité toutes causes (p <0.001)13 1,00 0,95 0,90 0,85 Probabilité de survie Malgré les craintes éprouvées de façon générale à propos de la toxicité de la digoxine, elle est bien tolérée par la plupart des patients atteints d’insuffisance cardiaque. L’usage de diurétiques dans l’insuffisance cardiaque Des diurétiques doivent être prescrits à tous les patients présentant des symptômes d’insuffisance cardiaque et chez qui il existe des signes de rétention liquidienne ou une prédisposition à celle-ci, étant donné que ces médicaments sont le seul moyen fiable de maîtriser la rétention liquidienne associée à l’insuffisance cardiaque. Cependant, les diurétiques ne doivent pas être utilisés seuls si les symptômes d’insuffisance cardiaque sont bien maîtrisés, mais ils doivent être généralement associés à un inhibiteur de l’ECA ou à un ß-bloquant. L’objectif du traitement diurétique est d’éliminer les symptômes ainsi que les signes physiques de rétention liquidienne évalués par la pression de la veine jugulaire ou l’œdème périphérique ou les deux. Si l’on observe de l’hypotension ou de l’azotémie avant que ces objectifs soient atteints, le médecin peut choisir de ralentir la diurèse, mais elle devrait toutefois être maintenue jusqu’à ce que la rétention liquidienne soit éliminée, dans la mesure où la modification de la tension artérielle et de la fonction rénale est de gravité légère ou modérée et n’entraîne pas de symptômes. L’approche la plus utile pour choisir la dose de diurétique et surveiller la réponse au traitement est de mesurer le poids du corps, de préférence quotidiennement. Les diurétiques peuvent modifier l’efficacité et la toxicité de presque tous les médicaments utilisés pour le traitement de l’insuffisance cardiaque. Un dosage insuffisant de diurétique peut entraîner la rétention liquidienne qui peut réduire la réponse à l’inhibiteur de l’ECA et augmenter le risque du traitement par des ß-bloquants. Un dosage excessif de diurétique peut entraîner la déplétion du volume des liquides laquelle peut augmenter le risque d’hypotension associé aux inhibiteurs de l’ECA et aux inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II. La résistance aux diurétiques (qui est associée à la progression de l’insuffisance cardiaque) peut être surmontée par l’administration intraveineuse de diurétiques, l’usage de ≥ 2 diurétiques en association (p.ex. le furosémide et la métolazone) ou par l’usage à court terme de médicaments qui augmentent le flux sanguin rénal (p. ex. la dopamine et la dobutamine). La résistance aux diurétiques peut également être causée par un traitement concomitant par des antiinflammatoires non stéroïdiens. L’aldostérone dans l’insuffisance cardiaque L’aldostérone joue un rôle important dans la physiopathologie de l’insuffisance cardiaque étant donné que sa libération favorise la rétention de sodium, la perte de magnésium et de potassium, l’activation du système nerveux sympathique, l’inhibition parasympathique, la fibrose myocardique et vasculaire, la dysfonction baroceptrice et les lésions vasculaires8-11. Étant donné que les inhibiteurs des récepteurs de l’aldostérone sont rarement utilisés chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, en raison du risque d’hyperkaliémie grave ou de l’usage fréquent de diurétiques dits de l’anse, une étude randomisée sur l’évaluation de l’aldactone, l’étude RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), a été effectuée. L’hypothèse était que le traitement quotidien à l’aide de 25 mg de spironolactone réduirait significativement le risque de mortalité toutes causes parmi les patients atteints d’insuffisance cardiaque grave due à la dysfonction systolique du ventricule gauche et qui recevaient un traitement standard, comprenant un inhibiteur de l’ECA, s’il était toléré. Spironolactone + traitement standard 0,80 0,75 0,70 0,65 Traitement standard ((Inhibiteur de l’ECA + diurétique dit de l’anse ± digoxine) 0,60 0,55 0,50 0,45 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Mois ventriculaire gauche de 35 % au maximum six mois avant l’inscription. Les patients étaient exclus de l’étude s’ils étaient atteints d’une valvulopathie primitive opérable ou d’une maladie cardiaque congénitale, d’angine instable, d’insuffisance hépatique primitive, d’un cancer actif ou de toute autre maladie mettant la vie en danger. Les patients qui avaient subi une transplantation cardiaque ou attendaient d’être opérés n’étaient également pas admissibles. D’autres critères d’exclusion étaient la concentration de créatine sérique > 220 mmol/L et une concentration de potassium sérique > 5 mmol/L. La randomisation dans l’étude a commencé le 24 mars 1995 et le recrutement était terminé le 31 décembre 1996, un suivi devant être effectué jusqu’au 31 décembre 1999. Cependant, lors de la troisième analyse provisoire planifiée, on a observé que l’effet de la spironolactone sur le risque de mortalité toutes causes était supérieur à la valeur Z critique spécifiée. L’étude a donc été interrompue le 24 août 1998 et un suivi moyen de 24 mois a été effectué. Au total, 1663 patients provenant de 195 centres dans 15 pays ont été répartis au hasard : 841 ont été assignés à un placebo et 822 ont été assignés à un traitement à la spironolactone. On n’a noté aucune différence significative dans les caractéristiques initiales, l’âge moyen de la population de patients étant de 65 ± 12 ans, 73 % étaient des hommes, environ 70 % appartenaient à la classe III de la NYHA et environ 30 % appartenaient à la classe IV de la NYHA. Environ 55 % des patients présentaient une physiopathologie ischémique qui était la cause de leur insuffisance cardiaque et presque tous les patients recevaient un inhibiteur de l’ECA et un diurétique dit de l’anse, environ 70 % recevant de la digoxine et environ 10 % recevant des bêta-bloquants. Survie Il y a eu 386 décès dans le groupe placebo (46 %) et 284 décès dans le groupe spironolactone (35 %), ce qui représente une réduction du risque de mortalité de 30 % (RR = 0,7, IC à 95 %, 0,5-0,82, p < 0,001). La figure 2 présente l’analyse Kaplan-Meyer de la probabilité de survie qui démontre un avantage évident en faveur des patients traités à l’aide de la spironolactone. Au total, 314 décès dans le groupe placebo (37 %) et 226 décès dans le troupe spironolactone (27 %) ont été attribués à des causes cardiaques, ce qui représente une réduction de 31 % du risque de Cardiologie Actualités scientifiques Tableau 3 : Le traitement de l’insuffisance cardiaque : approche fondée sur les données cliniques Inhibiteurs de l’ECA ß-bloquants Inhibiteurs de l’aldosterone Agent énalapril énalapril bisoprolol métoprolol CR/XL spironolactone Étude CONSENSUS SOLVD CIBIS-II MERIT-HF RALES Tableau 4 : Inhibiteurs de l’aldostérone Spironolactone • Liaison aux récepteurs rénaux et gonadiques des corticostéroïdes • Inhibition des enzymes P450 dans les organes endocriniens • Induction des enzymes P450 dans le foie • Métabolisme complexe Pourcentage de patients de la classe de la NYHA II III IV 100 57 31 2 83 17 41 56 3 70 30 9-11 époxymexrénone (éplérénone) • Capacité supérieure de liaison à l’aldostérone in vivo • Action progestative et anti-androgène moindre • Aucun effet sur les hydroxylases P450 dans les organes endocriniens • Augmentation minime des enzymes P450 du foie mort cardiaque (RR = 0,69, IC à 95 % 0,58-0,82, p < 0,001). La réduction du risque de mortalité parmi les patients dans le groupe spironolactone était attribuée à un risque notablement bas de mortalité due à une insuffisance cardiaque progressive et de mort subite due à une cause cardiaque. La réduction du risque de mortalité parmi les patients dans le groupe spironolactone était semblable dans l’analyse des six sousgroupes spécifiés qui comprenaient l’âge, la fraction d’éjection, la cause d’insuffisance cardiaque, le taux de créatinine et l’usage de la digoxine ou d’inhibiteurs de l’ECA. Les effets bénéfiques du traitement à la spironolactone ont également été observés dans l’analyse rétrospective fondée sur le sexe, la classe de la NYHA, la concentration initiale de potassium sérique et l’usage de bêta-bloquants. Innocuité On n’a pas noté de différences significatives entre les deux groupes dans la concentration de sodium sérique, la tension artérielle ou la fréquence cardiaque pendant l’étude. Bien que l’on ait noté une augmentation statistiquement significative de la concentration médiane de créatinine et de potassium dans le groupe spironolactone comparativement au placebo, les différences n’étaient pas cliniquement importantes. Une hyperkaliémie grave est survenue chez 10 patients dans le groupe placebo (1 %) et chez 14 patients dans le groupe spironolactone (2 %, p = 0,42). La gynécomastie ou douleur mammaire a été signalée chez 10 % des hommes dans le groupe spironolactone et chez 1 % des hommes dans le groupe placebo (p < 0,001), entraînant l’arrêt du traitement chez un plus grand nombre de patients dans le groupe spironolactone que dans le groupe placebo (10 c. 1, p = 0,006). Résultats Les résultats de l’étude RALES démontrent clairement l’efficacité de la spironolactone pour améliorer les résultats chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque grave et ce médicament représente donc un ajout important à notre arsenal thérapeutique dans le traitement de l’insuffisance cardiaque. Un résumé des agents pharmacologiques qui ont clairement amélioré la survie chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique est présenté au tableau 3. Bien que la spironolactone soit l’inhibiteur de l’aldostérone le plus connu, des inhibiteurs de l’aldostérone nouveaux tels que les inhibiteurs sélectifs des récepteurs de l’aldostérone sont progressivement commercialisés. L’éplérénone est le premier des médicaments de sa classe et possède des propriétés de liaison in vivo supérieures et produit des effets progestatifs et anti-androgènes moindres, ce qui lui confèrera, nous l’espérons, un meilleur profil d’innocuité. Une comparaison des inhibiteurs de l’aldostérone est présentée au tableau 4. L’usage d’un inhibiteur sélectif des récepteurs de l’aldostérone, tels que l’éplérénone, peut donc réduire le risque de gynécomastie. due à l’insuffisance cardiaque progressive et de mort subite due à des causes cardiaques. L’efficacité et le risque du traitement à la spironolactone chez les patients présentant un risque moins élevé que ceux dans l’étude RALES (p. ex. ceux atteints d’insuffisance cardiaque moins grave) devront faire l’objet d’un examen plus approfondi dans des études prospectives. Les résultats de l’étude RALES contribuent à améliorer nos connaissances sur la physiopathologie de l’insuffisance cardiaque et ont des implications pour le traitement des patients atteints d’autres affections pour lesquelles les inhibiteurs de l’ECA ont un effet bénéfique, tels que ceux atteints d’hypertension et ceux ayant subi un infarctus du myocarde12. Références 1. Cowie MR, Mostend A, Wood DA, et al. 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The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999;341: 709-17. Conclusion Les résultats de l’étude RALES démontrent clairement que lorsqu’un inhibiteur des récepteurs de l’aldostérone est utilisé conjointement à un inhibiteur de l’ECA, il réduit le risque de mortalité La version française a été revisée par le Dr George Honos, Montréal. ©2000 Division de cardiologie, St. Michael’s Hospital, Université de Toronto, seule responsable du contenu de cette publication. Les opinions exprimées dans cette publication ne reflètent pas nécessairement celles de l’éditeur ou des commanditaires qui ont offert une subvention a l’éducation, mais sont celles de l’établissement qui en est l’auteur et qui se fonde sur la documentation scientifique existante. Édition : SNELL Communication Médicale Inc. avec la collaboration de la Division de cardiologie, St. Michael’s Hospital, Université de Toronto. Tous droits réservés. Imprimé au Canada. Tout recours à un traitement thérapeutique, décrit ou mentionné dans Actualités scientifiques – Cardiologie, doit être conforme aux renseignements d’ordonnance au Canada. SNELL Communication Médicale Inc. se consacre à l’avancement de l’éducation médicale continue de niveau supérieur. 120-423F SNELL