canada - Diacomit® orphan drug

M O N O G RA PH IE
DE
P R O DU IT
CANADA
MONOGRAPHIE DE PRODUIT
Pr
DIACOMITTM*
stiripentol, gélules
stiripentol, poudre pour suspension
Gélules, 250 mg et 500 mg
Poudre pour suspension, 250 mg et 500 mg
Antiépileptique
Biocodex SA
7 Avenue Gallieni
94250 Gentilly
France
Date de rédaction :
19 décembre 2012
Importé et distribué par :
C.R.I.
Dundas (Ontario)
L9H 7P3
Numéro de contrôle de la présentation : 142417
*Tous les droits des marques de commerce sont utilisés sous licence
Monographie de produit pour DIACOMIT
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Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ............. 3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE............................................................... 3
CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 4
EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 10
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 14
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION........................................................................... 19
SURDOSAGE................................................................................................................... 21
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 22
CONSERVATION ET STABILITÉ ................................................................................ 23
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 24
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES.......................................................... 25
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 25
ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 26
PHARMACOLOGIE ANIMALE DÉTAILLÉE.............................................................. 29
TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 34
RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 37
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS À L’INTENTION DU CONSOMMATEUR ............. 38
Monographie de produit pour DIACOMIT
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Pr
DIACOMITTM*
Gélules de stiripentol
Poudre pour suspension de stiripentol
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
d’administration
Orale
Orale
Forme
galéniqueet
concentration
Gélule,
250 et 500 mg
Poudre pour
suspension,
250 et 500 mg
Ingrédients non médicamenteux
dioxyde de titane, érythrosine (gélules de 250 mg
seulement), gélatine, glycolate d’amidon sodique,
indigotine (gélules de 250 mg seulement), povidone,
stéarate de magnésium
aspartame, carmellose sodique, dioxyde de titane,
érythrosine, glucose, glycolate d’amidon sodique,
hydroxyéthylcellulose, povidone, saveur tutti frutti,
sorbitol
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE
DIACOMIT (stiripentol) est indiqué pour :

une utilisation en association avec le clobazam et le valproate comme traitement
d’appoint des crises épileptiques généralisées tonico-cloniques réfractaires chez les
patients atteints d’épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de
Dravet) dont les crises épileptiques ne sont pas suffisamment contrôlées par le clobazam
et le valproate seuls.
Gériatrie (> 65 ans) :
On ne dispose d’aucune information chez les patients de plus de 65 ans atteints du syndrome de
Dravet (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières,
gériatrie). La possibilité d’anomalies de la fonction rénale et hépatique associées à l’âge doit
être envisagée lors de l’utilisation de DIACOMIT chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir
la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations
particulières et états pathologiques).
Pédiatrie (< 18 ans) :
DIACOMIT a démontré son efficacité et son innocuité chez les patients âgés de 3 ans ou plus
atteints d’EMSN lorsqu’il est utilisé en association avec le clobazam et le valproate.
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La décision clinique d’administrer DIACOMIT chez les enfants atteints d’EMSN et âgés de
moins de 3 ans doit être prise au cas par cas en tenant compte des avantages et des risques
potentiels. Un traitement d’appoint avec DIACOMIT ne doit être entrepris que lorsque le
diagnostic d’EMSN a été cliniquement confirmé pour ce groupe de jeunes patients. Les données
sont limitées sur l’utilisation de DIACOMIT chez les enfants de moins de 12 mois et l’utilisation
dans ce groupe d’âge devrait être effectuée sous la surveillance étroite d’un médecin.
CONTRE-INDICATIONS

Les patients hypersensibles au médicament, à l’un des ingrédients du produit ou à un
composant du contenant. Consultez la section FORMES POSOLOGIQUES,
COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des
ingrédients.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions importantes
Interaction médicamenteuse :
La carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital ne doivent pas être utilisés en association
avec DIACOMIT (stiripentol) pour le traitement du syndrome de Dravet.
La dose quotidienne de clobazam et/ou de valproate doit être réduite en cas d’apparition d’effets
secondaires pendant le traitement avec DIACOMIT.
DIACOMIT est un inhibiteur du cytochrome P450 et il inhibe la CYP2C19, la CYP3A4 et la
CYP2D6. DIACOMIT peut donc fortement faire augmenter les concentrations plasmatiques des
médicaments administrés de façon concomitante qui sont métabolisés par ces enzymes, ce qui
augmente le risque d’effets indésirables (EI) (voir la section INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES).
Délire et hallucinations :
De rares épisodes de délire et d’hallucinations ont été signalés chez des patients adultes qui
prennent DIACOMIT. Les patients ayant des antécédents de psychose sous forme d’épisodes
délirants doivent être étroitement surveillés lorsque DIACOMIT leur est prescrit.
Généralités
DIACOMIT, lorsqu’il est utilisé en association avec le clobazam et le valproate, a démontré une
efficacité pour le traitement des patients atteints du syndrome de Dravet. Il n’a pas démontré son
efficacité dans les autres types d’épilepsies ou de syndromes épileptiques (voir la section
ESSAIS CLINIQUES).
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Le sevrage des antiépileptiques, y compris DIACOMIT, doit être progressif afin de minimiser le
risque de crises épileptiques ou l’augmentation de la fréquence des crises épileptiques. Les doses
ont été progressivement réduites sur une période d’une durée d’au moins un mois au cours des
essais cliniques chez des enfants atteints du syndrome de Dravet (voir la section POSOLOGIE
ET ADMINISTRATION).
Une surveillance appropriée est recommandée dans les situations où un sevrage rapide du
DIACOMIT est médicalement nécessaire (voir la section POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION).
Neurologique
Un endormissement ou une somnolence a été signalé chez 71 % des patients recevant du
stiripentol dans 2 études en double insu et contrôlées contre placebo. Les patients et leurs
soignants doivent être avertis de la possibilité d’une somnolence, d’étourdissements, d’une
confusion et de difficultés de concentration. Les patients et leurs soignants doivent être avisés
que les patients traités par DIACOMIT ne doivent pas utiliser des machines ou conduire avant
d’avoir acquis suffisamment d’expérience de leur traitement par DIACOMIT pour déterminer si
leurs capacités mentales et/ou motrices sont affectées.
Des troubles du mouvement comme de l’ataxie, une hypotonie, des tremblements
hyperkinétiques, de la dysarthrie et des troubles de l’équilibre ont été signalés chez des patients
traités par DIACOMIT pour le syndrome de Dravet.
Gastro-intestinal
Les EI gastro-intestinaux les plus souvent signalés lors de 2 essais en double insu et contrôlés
contre placebo chez des patients atteints du syndrome de Dravet et recevant du stiripentol ont été
une perte d’appétit chez jusqu’à 50 % des patients et une perte de poids chez jusqu’à 29 % des
patients. Compte tenu de la fréquence des EI digestifs, le taux de croissance des enfants doit être
surveillé attentivement.
La prise d’un complément alimentaire, ou un apport accru de nourriture peut être envisagé si le
patient perd du poids durant la prise de DIACOMIT. Dans certains cas, diminuer de 30 % par
semaine la dose de valproate prise de façon concomitante peut être utile pour minimiser la perte
d’appétit et la perte de poids.
Hématologique
Une neutropénie peut être associée à l’administration de DIACOMIT en association avec le
clobazam et le valproate. Une neutropénie a été observée chez 3 des 33 patients traités avec
DIACOMIT lors de 2 études en double insu et contrôlées contre placebo (voir la section
EFFETS INDÉSIRABLES, Résultats hématologiques et biologiques anormaux). Lors des
études à long terme, une neutropénie a été diagnostiquée chez 5 patients (sur 317 patients traités
avec DIACOMIT) et elle était grave chez 2 d’entre eux. Une numération sanguine doit être
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effectuée avant l’initiation du traitement avec DIACOMIT. La formule sanguine doit être
contrôlée tous les 6 mois ou selon les indications cliniques.
Cancérogenèse et mutagenèse
Le stiripentol n’est pas cancérogène chez le rat. Les carcinomes hépatiques observés chez la
souris à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg ont été considérés comme étant dus à une induction
enzymatique, une conclusion confirmée par des tests de mutagénicité et de génotoxicité négatifs.
Voir les sections Cancérogénicité et mutagénicité sous TOXICOLOGIE.
Hépatique/biliaire/pancréatique
La fonction hépatique doit être évaluée avant l’initiation d’un traitement par DIACOMIT. La
fonction hépatique doit être contrôlée tous les 6 mois ou selon les indications cliniques. Il n’y a
eu aucune étude formelle sur la pharmacocinétique et le métabolisme du stiripentol chez les
patients présentant une insuffisance hépatique. DIACOMIT doit par conséquent être administré
avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, car le médicament est
principalement métabolisé par le foie.
De légères augmentations des transaminases hépatiques ont été signalées chez 2 des 33 patients
inclus et traités par DIACOMIT lors de 2 études en double insu et contrôlées contre placebo
(voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, Résultats hématologiques et biologiques
anormaux). Dans les études à long terme, 7 des 8 patients ayant présenté des transaminases
élevées avaient de légères hausses et 1 avait une hausse modérée.
Considérations périopératoires
DIACOMIT est un puissant inhibiteur de certaines enzymes du CYP450; cela pourrait donc
affecter le métabolisme de certains médicaments utilisés pendant ou après la chirurgie. Voir la
section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.
Psychiatrique
Des effets psychiatriques ont été signalés chez des patients traités par DIACOMIT lors des
études contrôlées contre placebo. Il s’agit des suivants : hyperexcitabilité/agitation,
agressivité/irritabilité et insomnie/cauchemars.
Idéation suicidaire et comportements suicidaires
Une idéation suicidaire et des comportements suicidaires ont été signalés chez des patients traités
au moyen d’antiépileptiques pour plusieurs indications.
Tous les patients traités au moyen d’antiépileptiques, sans égard à l’indication, doivent être
observés pour que l’on puisse relever des signes d’idéation suicidaire et des comportements
suicidaires, auquel cas il faudra déterminer le traitement approprié. Il faut indiquer aux patients
(et aux soignants de ces patients) de consulter un médecin si des signes de pensées ou des
comportements suicidaires se manifestent.
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Une méta-analyse d’essais cliniques randomisés et contrôlés contre placebo menée par la FDA
dans laquelle des antiépileptiques étaient utilisés pour différentes indications a révélé une légère
augmentation du risque d’idéation suicidaire et de comportements suicidaires chez les patients
traités au moyen de ces médicaments. Le mécanisme de ce risque est inconnu.
Au total, 43 892 patients traités dans les essais cliniques contrôlés contre placebo ont fait partie
de la méta-analyse. Environ 75 % des patients faisant partie de ces essais cliniques ont été traités
pour des indications autres que l’épilepsie, et, pour la majorité des indications autres que
l’épilepsie, le traitement (médicament antiépileptique ou placebo) a été administré en
monothérapie. Les patients épileptiques représentaient environ 25 % du nombre total de patients
traités dans les essais cliniques contrôlés contre placebo, et, pour la majorité des patients
épileptiques, le traitement (médicament antiépileptique ou placebo) a été co-administré avec
d’autres agents antiépileptiques (c’est-à-dire que les patients des deux groupes de traitement
étaient traités au moyen d’un ou plusieurs médicaments antiépileptiques). Par conséquent, la
faible augmentation du risque d’idéation suicidaire et de comportements suicidaires mis en
évidence par la méta-analyse (0,43 % pour les patients qui prennent le médicament
antiépileptique par rapport à 0,24 % pour les patients qui prennent le placebo) repose largement
sur les patients ayant reçu une monothérapie (médicament antiépileptique ou placebo) pour des
indications autres que l’épilepsie. La conception de l’étude ne permet pas d’estimer le risque
d’idéation suicidaire et de comportements suicidaires chez les patients épileptiques qui prennent
des antiépileptiques, à la fois parce que cette population est minoritaire dans l’étude et parce que
la comparaison entre le médicament et le placebo dans cette population est confondue par la
présence d’un médicament antiépileptique concomitant dans les deux groupes.
Rénal
DIACOMIT doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance
rénale, car les métabolites du médicament sont éliminés par le rein. Toutefois, il n’y a eu aucune
étude formelle sur la pharmacocinétique et le métabolisme du stiripentol dans le cas d’une
insuffisance rénale.
Informations pour l’accompagnement des patients et des soignants
Les soignants et les patients recevant DIACOMIT devraient recevoir les instructions suivantes
par le médecin :
1. Les soignants et les patients doivent être avertis du risque d’interactions
médicamenteuses lors de la prise de DIACOMIT. Les interactions avec la théophylline et
la caféine ne peuvent pas être exclues. Les patients ne devraient pas consommer de
médicaments et de denrées alimentaires contenant de la caféine ou de la théophylline
(comme les boissons de type cola, le chocolat, le café, le thé et les boissons énergisantes).
2. Les soignants et les patients doivent être avertis que DIACOMIT peut être associé à une
neutropénie. La formule sanguine doit être évaluée avant le début du traitement par
DIACOMIT et doit être vérifiée tous les 6 mois ou selon les indications cliniques.
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3. Les soignants et les patients doivent être avertis de la possibilité de somnolence,
d’étourdissements, de confusion et de difficultés de concentration lors de la prise de
DIACOMIT.
4. Les soignants et les patients doivent être avertis des effets indésirables gastro-intestinaux
fréquents chez les enfants traités par DIACOMIT en association avec le clobazam et le
valproate (anorexie, perte d’appétit, nausées, vomissements) et que le taux de croissance
doit être surveillé.
5. Les soignants doivent être informés et les patients avisés de ne pas conduire de véhicule
ou d’utiliser de machines complexes et de s’abstenir de toute autre activité exigeant de la
vigilance ou une coordination physique jusqu’à ce qu’ils soient habitués aux effets de
DIACOMIT sur leur capacité à exercer de telles activités.
6. Les patients, leurs soignants et les familles devraient être informés que les médicaments
antiépileptiques, y compris DIACOMIT, peuvent augmenter le risque de pensées et de
comportements suicidaires et devraient être avisés d’être attentifs à détecter l’apparition
ou l’aggravation des symptômes de la dépression, des changements inhabituels de
l’humeur ou du comportement, l’apparition de pensées ou de comportement suicidaires
ou encore des pensées d’automutilation. Les comportements inquiétants devraient être
immédiatement signalés au médecin du patient.
Monographie de produit pour DIACOMIT
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Populations particulières
Femmes enceintes :
Risque lié aux antiépileptiques : Les médicaments antiépileptiques peuvent nuire au fœtus
lorsqu’ils sont administrés à une femme enceinte. Les données provenant des registres des
grossesses indiquent que les enfants exposés à des médicaments antiépileptiques in utero
présentent un risque accru de malformations. La prévalence des malformations congénitales est
de deux à trois fois supérieures au taux d’environ 3 % dans la population générale.
Aucune donnée sur les grossesses exposées à DIACOMIT n’est disponible et aucune étude n’a
été conduite spécifiquement chez la femme enceinte avec DIACOMIT. Contrairement à de
nombreux autres médicaments antiépileptiques, DIACOMIT n’est pas tératogène chez le rat et le
lapin. Les études animales n’indiquent pas directement ou indirectement des effets nocifs sur la
grossesse, le développement fœtal, la parturition ou le développement postnatal à des doses non
toxiques pour la mère (voir la section TOXICOLOGIE, Effets toxiques sur la reproduction et
le développement).
DIACOMIT ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bienfait potentiel justifie
le risque potentiel pour le fœtus. Il faut être prudent lors de la prescription de DIACOMIT aux
femmes enceintes.
Femmes qui allaitent : En l’absence d’études chez l’homme sur l’excrétion dans le lait maternel
et étant donné que le stiripentol passe librement du plasma au lait chez la chèvre, l’allaitement
n’est pas recommandé pour les patientes traitées par DIACOMIT.
Pédiatrie (< 18 ans) :
La décision clinique d’administrer DIACOMIT chez les enfants atteints d’EMSN et âgés de
moins de 3 ans doit être prise au cas par cas en tenant compte des avantages et des risques
potentiels. Un traitement d’appoint avec DIACOMIT ne doit être entrepris que lorsque le
diagnostic d’EMSN a été cliniquement confirmé pour ce groupe de jeunes patients. Les données
sont limitées sur l’utilisation de DIACOMIT chez les enfants de moins de 12 mois et l’utilisation
dans ce groupe d’âge devrait être effectuée sous la surveillance étroite d’un médecin.
Gériatrie (> 65 ans) :
On ne dispose d’aucune information chez les patients de plus de 65 ans atteints du syndrome de
Dravet. La possibilité d’anomalies de la fonction rénale et hépatique associées à l’âge doit être
envisagée lors de l’utilisation de DIACOMIT chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir la
section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations
particulières et états pathologiques).
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Surveillance et essais de laboratoire
Compte tenu de la fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux lors du traitement par
DIACOMIT et du valproate (anorexie, perte d’appétit, nausées, vomissements), le taux de
croissance des enfants traités avec ces médicaments antiépileptiques doit être surveillé
attentivement.
Une neutropénie peut être associée à l’administration de DIACOMIT, de clobazam et de
valproate. Une numération sanguine doit être effectuée avant l’initiation du traitement avec
DIACOMIT et elle doit être vérifiée tous les 6 mois ou selon les indications cliniques.
Une toxicité hépatique a été observée avec le valproate, le clobazam et DIACOMIT. La fonction
hépatique doit être évaluée avant l’initiation du traitement avec DIACOMIT et elle doit être
vérifiée tous les 6 mois ou selon les indications cliniques.
EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables liés au médicament
Les paramètres d’innocuité et de tolérance de DIACOMIT (stiripentol) ont été évalués chez
42 volontaires sains, 272 patients atteints du syndrome de Dravet et 551 patients atteints d’autres
formes d’épilepsies.
Dans toutes les études chez des patients, la majorité des effets indésirables peuvent être classés
comme étant soit d’origine neurologique (endormissement/assoupissement/somnolence) ou
gastro-intestinale (perte d’appétit, nausées et perte de poids). Il n’y avait pas de grandes
différences au niveau du type ou de la fréquence des effets indésirables dans les études chez les
patients atteints du syndrome de Dravet. Il n’y avait pas de différence dans le profil d’effets
indésirables entre les patients atteints du syndrome de Dravet et les patients atteints d’autres
types d’épilepsies dans les études qui ont inclus à la fois des patients atteints du syndrome de
Dravet et des patients non atteints du syndrome de Dravet.
Dans les études contrôlées contre placebo, les effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du
traitement ont inclus ceux qui suivent : état de mal épileptique, somnolence/troubles de
l’équilibre et somnolence/déficit moteur (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, Effets
indésirables liés au médicament déterminés au cours des essais cliniques, Effets
indésirables lors des essais en double insu et contrôlés contre placebo).
Deux patients ont présenté une éruption cutanée parmi toutes les études. Dans un cas, le
traitement par le stiripentol a été maintenu et l’éruption cutanée s’est résorbée spontanément.
Dans l’autre cas, le traitement par le stiripentol a été suspendu, le patient s’est rétabli et le
traitement par le stiripentol a repris sans incident.
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Effets indésirables liés au médicament déterminés au cours des essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets
indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent
pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre
médicament. Les renseignements sur les effets indésirables liés à un médicament qui sont issus
d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux
médicaments et pour l’approximation des taux.
Effets indésirables lors des essais en double insu et contrôlés contre placebo
Deux études prospectives, randomisées, en double insu et contrôlées contre placebo dun
traitement de 8 semaines ont été menées chez des patients atteints du syndrome de Dravet. Dans
les deux essais, DIACOMIT a été ajouté à un traitement avec le valproate et le clobazam. La
dose de DIACOMIT était de 50 mg/kg/jour. Les concentrations plasmatiques de valproate
n’étaient pas très différentes des valeurs initiales à la fin de l’essai. En revanche, les
concentrations plasmatiques de clobazam ont été multipliées par un facteur de 2 à 3 et les
concentrations plasmatiques du principal métabolite du clobazam (le norclobazam) ont été
multipliées par un facteur de 5 (voir la section ESSAIS CLINIQUES, Efficacité de
DIACOMIT chez des patients atteints d’un syndrome de Dravet et traités dans des essais
en double insu bien contrôlés). Le tableau 1 qui suit dresse la liste des effets indésirables qui
ont été signalés au cours des études. Aucun patient n’est décédé au cours de ces études en double
insu et contrôlées contre placebo.
Tableau 1.
Nombre et pourcentage de patients atteints du syndrome de Dravet et ayant
éprouvé des effets indésirables lors d’études cliniques en double insu et contrôlées contre
placebo au cours desquelles du stiripentol a été ajouté au valproate (VPA) et au clobazam
(CLB)
Étude 1
Stiripentol
Placebo
Étude 2
Stiripentol
Placebo
ajouté au VPA
et au CLB
ajouté au VPA
et au CLB
ajouté au VPA
et au CLB
ajouté au VPA
et au CLB
N = 20
9 (45 %)
N = 12
10 (83 %)
N = 11
3 (27 %)
-
-
-
2 (10 %)
1 (5 %)
1 (5 %)
1 (5 %)
1 (5 %)
7 (58 %)
1 (8 %)
3 (25 %)
1 (8 %)
1 (8 %)
-
1 (9 %)
2 (18 %)
1 (9 %)
2 (18 %)
-
1 (5 %)
-
6 (50 %)
2 (17 %)
1 (9 %)
-
Système corporel/EI
N = 21
21 (100 %)
Nombre de patients avec au moins un EI
Organisme dans son entier – troubles généraux
Asthénie/fatigue
2 (10 %)
Troubles du système nerveux central et périphérique
Endormissement/somnolence
15 (71 %)
Ataxie
3 (14 %)
Hypotonie
2 (10 %)
Tremblements
3 (14 %)
Hyperkinésie
Dysarthrie
2 (10 %)
Troubles de l’équilibre
État de mal épileptique
1 (5 %)
Déficience motrice
Troubles du système gastro-intestinal
Perte de l’appétit
7 (33 %)
Perte de poids
6 (29 %)
Monographie de produit pour DIACOMIT
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Système corporel/EI
Nausées/vomissements
Sialorrhée
Gain de poids
Douleurs abdominales
Diarrhée
Paramètres de laboratoire
Neutropénie
Thrombocytopénie
Élévation de l’aspartate aminotransférase
Éosinophilie
Troubles psychiatriques
Hyperexcitabilité/agitation
Agressivité/irritabilité
Insomnie/cauchemars
Ralentissement intellectuel
Troubles du système respiratoire
Bronchite
Rhinite
Troubles de la peau et des extrémités
Érythème du visage
Peau sèche
Urticaire
Troubles du système urinaire
Dysurie
Étude 1
Stiripentol
Placebo
Étude 2
Stiripentol
Placebo
ajouté au VPA
et au CLB
ajouté au VPA
et au CLB
ajouté au VPA
et au CLB
ajouté au VPA
et au CLB
N = 21
2 (10 %)
5 (24 %)
2 (10 %)
-
N = 20
1 (5 %)
4 (20 %)
1 (5 %)
1 (5 %)
N = 12
3 (25 %)
2 (17 %)
1 (8 %)
-
N = 11
-
3 (14 %)
2 (10 %)
1 (5 %)
-
1 (8 %)
-
-
5 (24 %)
3 (14 %)
2 (10 %)
1 (5 %)
-
2 (17 %)
2 (17 %)
-
1 (9 %)
1 (9 %)
-
1 (5 %)
1 (5 %)
1 (5 %)
1 (5 %)
-
-
1 (5 %)
1 (5 %)
-
1 (8 %)
-
-
1 (5 %)
-
-
-
Deux des 33 (6 %) patients randomisés dans le groupe DIACOMIT et 2 des 31 (6%) patients
randomisés dans le groupe placebo ont été retirés des études à cause d’EI lors des 2 études en
double insu, randomisées et contrôlées contre placebo menées sur DIACOMIT chez les patients
atteints du syndrome de Dravet. Chez les patients traités par DIACOMIT, 1 patient a été sorti
d’étude en raison de son état de mal épileptique et 1 patient a été sorti d’étude pour cause de
somnolence/troubles de l’équilibre. Chez les patients traités avec un placebo, 1 patient a été sorti
d’étude en raison de son état de mal épileptique et 1 patient a été sorti d’étude pour cause de
somnolence/déficit moteur.
Événements indésirables dans les études de longue durée
Quarante-cinq (45) des patients atteints du syndrome de Dravet qui avaient participé à des études
cliniques à court terme ont été traités à long terme avec DIACOMIT ajouté au clobazam et au
valproate. La plupart des patients prenaient du valproate et du clobazam de façon concomitante.
La dose de DIACOMIT était de 49,6 ± 13,8 mg/kg/jour chez les patients âgés de moins de
10 ans, de 42,5 ± 10,1 mg/kg/jour chez les patients âgés de 10 à 16 ans et de
37,6 ± 11,6 mg/kg/jour chez les patients âgés de plus de 16 ans. Dans l’ensemble, la durée totale
moyenne (± ET) de l’exposition à DIACOMIT était de 6,21 ± 1,44 années, sur une durée de 2 à
12 ans, chez les patients atteints du syndrome de Dravet et plus de 85 % des patients présentaient
une exposition totale supérieure à 5 ans. Les EI présentés par ces patients n’étaient pas différents
de ceux observés au cours des études contrôlées contre placebo à court terme. Une observation
Monographie de produit pour DIACOMIT
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similaire a été faite sur une série de 46 patients traités à long terme (durée médiane de 2,9 ans)
par DIACOMIT. Un décès (mort subite) a été signalé dans cette série. D’autres effets
indésirables graves (pas nécessairement liés au médicament) signalés dans les études ci-dessus
comprenaient des cas de coma, des convulsions, des contractions musculaires involontaires, des
troubles des testicules ainsi que des cas d’infection.
Les effets indésirables qui suivent ont été signalés dans le programme compassionnel :
Détérioration de l’état général, hépatite cytolytique, élévation des gamma-glutamyltransférases.
Résultats hématologiques et biologiques anormaux
Les résultats de laboratoire anormaux mesurés lors des études contrôlées ont principalement
consisté en une élévation des transaminases (10 patients) et une neutropénie (9 patients). La
neutropénie a disparu spontanément ou suite à la réduction de la dose de stiripentol lors des
études à long terme.
Tableau 2.
Résultats de laboratoire anormaux signalés chez des patients atteints du
syndrome de Dravet
Résultats de
laboratoire
anormaux
Augmentation des
transaminases
Neutropénie
Études en double insu et contrôlées
contre placebo
Grade 1
Grade 2
Grade 3
selon le
selon le
selon le
NCI
NCI
NCI
(léger)
(modéré)
(grave)
Études à long terme et programme
compassionnel
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Inconnue
selon le
selon le
selon le
NCI
NCI
NCI
(léger)
(modéré)
(grave)
2
0
0
7
1
0
0
0
3
0
1
2
2
1
Effets indésirables liés au médicament déterminés à la suite de la surveillance après
commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été signalés chez des patients recevant DIACOMIT dans le
monde depuis son approbation. Il n’est pas possible d’estimer leur fréquence de manière fiable
parce que ces effets indésirables sont signalés spontanément par une population de taille
incertaine. De plus, aucune relation causale entre DIACOMIT et l’émergence de ces effets n’a
été clairement établie.
Une étude après la commercialisation sur 73 patients atteints de syndrome de Dravet
(48 patients) ou d’autres types d’épilepsie (25 patients) a montré un profil de tolérance similaire
à celui observé lors des essais cliniques.
Des effets liés à une malnutrition et résultant directement ou indirectement de troubles de
l’alimentation ont été signalés. Des troubles du système nerveux liés à un dysfonctionnement
moteur et/ou une dépression du système nerveux central ont également été signalés. D’autres
effets indésirables graves liés au médicament ont été signalés, ils comprennent des cas
d’élévation de l’alanine aminotransférase, d’apathie, d’augmentation de la créatine
Monographie de produit pour DIACOMIT
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phosphokinase sanguine, de douleurs œsophagiennes, de pancréatite, d’hyperthermie, de
syndrome de Stevens-Johnson et de thyroïdite.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Aperçu
DIACOMIT (stiripentol) inhibe plusieurs enzymes du cytochrome P450, notamment : CYP2C19,
CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8 et CYP2D6. Le stiripentol peut donc fortement faire augmenter les
concentrations plasmatiques des médicaments administrés de façon concomitante qui sont
métabolisés par ces enzymes, ce qui augmente le risque d’EI. Parmi les antiépileptiques utilisés
pour le syndrome de Dravet, le stiripentol augmente les concentrations plasmatiques de
clobazam par un facteur de deux ou trois et celles de son métabolite, le norclobazam, par un
facteur de cinq ; une réduction de la dose de clobazam est habituellement requise. Aucune
réduction de la dose de valproate n’est nécessaire. L’administration concomitante avec des
substrats du CYP3A4 dont la marge thérapeutique est étroite (dihydroergotamine, ergotamine,
cyclosporine, sirolimus, tacrolimus, quinidine, fentanyl) doit être envisagée au cas par cas en
tenant compte des bienfaits et des risques cliniques potentiels.
Interactions médicament - médicament
Interactions médicamenteuses potentielles affectant le stiripentol
Les études in vitro ont suggéré que la phase 1 du métabolisme du stiripentol est catalysée par la
CYP1A2, la CYP2C19 et la CYP3A4, et possiblement par d’autres enzymes. L’influence des
autres médicaments antiépileptiques sur la pharmacocinétique et le métabolisme du stiripentol
n’est pas bien déterminée.
La prudence est recommandée lors de l’association de DIACOMIT à d’autres médicaments qui
inhibent ou induisent une ou plusieurs de ces enzymes.
Effet du stiripentol sur les enzymes du cytochrome P450
Beaucoup de ces interactions ont été partiellement confirmées par des études in vitro et des
essais cliniques.
L’administration concomitante avec des substrats du CYP3A4 ayant un index thérapeutique
étroit doit être évitée en raison de l’augmentation marquée du risque d’effets indésirables graves.
Il convient de noter que l’effet des macrolides et des antifongiques azolés (connus pour être des
inhibiteurs et des substrats du CYP3A4) sur le métabolisme du DIACOMIT n’est pas connu.
Inversement, l’effet du stiripentol sur leur métabolisme n’est pas connu. L’administration
concomitante avec les substrats du CYP3A4 peut entraîner les effets indésirables suivants : une
élévation des niveaux de clonazépam associée à une somnolence, une confusion, un coma et une
diminution des réflexes; une élévation des niveaux d’éthosuximide associée à des nausées, des
vomissements et une dépression du système nerveux central; une inhibition du métabolisme des
antibiotiques macrolides (azithromycine, clarithromycine, érythromycine) associée à des
symptômes gastro-intestinaux, des vertiges, une éruption cutanée, une altération de la
conscience, une hypotonie et une myoclonie.
Monographie de produit pour DIACOMIT
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Aux concentrations thérapeutiques, le stiripentol inhibe significativement plusieurs isoenzymes
du CYP450 : CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C8 et CYP3A4, par exemple. Des
interactions pharmacocinétiques d’origine métabolique avec d’autres médicaments peuvent par
conséquent être attendues. Ces interactions peuvent entraîner une augmentation des
concentrations systémiques de ces substances actives, ce qui est susceptible d’accroître leurs
effets pharmacologiques et de causer une augmentation des effets secondaires et des réactions
indésirables.
Il faut être prudent quand les circonstances cliniques nécessitent l’association du stiripentol avec
des médicaments métabolisés par le CYP2C19 (comme le citalopram et l’oméprazole) ou le
CYP3A4 (comme les inhibiteurs de la protéase du VIH, les antihistaminiques comme
l’astémizole, la chlorphéniramine, les antagonistes calciques, les statines, les contraceptifs oraux
et la codéine) en raison du risque accru d’EI (voir plus loin dans cette section pour les
médicaments antiépileptiques). La surveillance des concentrations plasmatiques ou des effets
indésirables est recommandée. Un ajustement posologique peut être nécessaire.
L’administration concomitante avec les substrats du CYP2C19 peut entraîner les effets
indésirables suivants : une élévation des niveaux de phénytoïne associée à un nystagmus, une
ataxie, une léthargie et unedysarthrie ; une élévation des niveaux de phénobarbital associée à un
nystagmus, une ataxie, une dépression du système nerveux central, une hypothermie et une
hypotension ; une élévation du niveau de méthsuximide associée à des nausées, des
vomissements et une dépression du système nerveux central.
Les données sur le potentiel d’inhibition du CYP1A2 sont limitées ; des interactions avec la
théophylline et la caféine ne peuvent donc pas être exclues. Une utilisation en association avec
DIACOMIT n’est pas recommandée. Cet avertissement n’est pas seulement limité aux produits
pharmaceutiques ; il s’applique également à un grand nombre d’aliments et de produits
nutritionnels destinés aux enfants comme les boissons de type cola (qui contiennent des quantités
importantes de caféine) ou le chocolat (qui contient des traces de théophylline).
Les données sur le potentiel d’inhibition du CYP2C8 sont limitées ; des interactions avec
d’autres médicaments ne peuvent donc pas être exclues. Une utilisation en association avec
DIACOMIT n’est pas recommandée. L’administration concomitante avec les substrats du
CYP2C8 comme la carbamazépine (aussi métabolisée par le CYP3A4) peut entraîner une
élévation des niveaux sanguins du substrat et des effets indésirables comme (pour la
carbamazépine) des étourdissements, une somnolence, des troubles de la coordination, une
confusion, une diplopie transitoire et des mouvements involontaires anormaux.
Le stiripentol a démontré une capacité d’inhibition du CYP2D6 in vitro à des concentrations qui
sont cliniquement atteintes dans le plasma ; par conséquent, les médicaments qui sont
métabolisés par cette isoenzyme comme les bêta-bloquants (propranolol, carvédilol, timolol), les
antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine, sertraline, imipramine, clomipramine), les
antipsychotiques (halopéridol) et les analgésiques (codéine, dextrométhorphane, tramadol)
peuvent être sujets à des interactions métaboliques avec le stiripentol. Un ajustement de la dose
Monographie de produit pour DIACOMIT
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peut être nécessaire pour les médicaments métabolisés par le CYP2D6 et dont la dose est titrée
individuellement.
L’administration concomitante de DIACOMIT avec des substrats du CYP2D6 comme la
duloxétine peut entraîner une élévation des niveaux des substrats et les effets indésirables qui
suivent : somnolence, coma, syndrome sérotoninergique, crises épileptiques, syncope,
tachycardie, hypotension, hypertension et vomissements.
Interactions avec les médicaments antiépileptiques
L’inhibition des isoenzymes CYP2C19 et CYP3A4 du CYP450 peut entraîner des interactions
pharmacocinétiques avec le phénobarbital, la primidone, la phénytoïne, la carbamazépine, le
clobazam, le diazépam, l’éthosuximide et la tiagabine en inhibant le métabolisme hépatique de
ces médicaments. En conséquence, les concentrations plasmatiques de ces médicaments
antiépileptiques peuvent augmenter et présenter un risque de surdosage. Une surveillance
clinique des concentrations plasmatiques des antiépileptiques administrés de façon concomitante
avec DIACOMIT et des ajustements possibles de la dose sont recommandés.
Tableau 3.
Interactions médicament-médicament établies ou possibles avec les
médicaments antiépileptiques
Administration
concomitante de
médicaments
antiépileptiques
Valproate
Clobazam
Commentaire clinique
Le potentiel d’interaction métabolique entre le stiripentol et le valproate est
considéré comme modéré ; aucune modification de la posologie du valproate n’est
donc nécessaire lorsque le DIACOMIT est ajouté, sauf pour des raisons
d’innocuité clinique. La dose quotidienne de valproate pouvait être diminuée
d’environ 30 % par semaine en cas d’effets indésirables gastro-intestinaux comme
une perte d’appétit ou une perte de poids dans 2 études en double insu et contrôlée
contre placebo.
Une augmentation des concentrations plasmatiques de clobazam par un facteur
d’environ 2 à 3 fois et des concentrations plasmatiques de norclobazam par un
facteur de 5 fois a été observée lorsque DIACOMIT a été ajouté au clobazam lors
de 2 essais en double insu et contrôlé contre placebo menés chez des patients
atteints du syndrome de Dravet. Lorsque le traitement par DIACOMIT a été initié,
la dose de clobazam était de 0,5 mg/kg/jour et habituellement administrée en doses
fractionnées, deux fois par jour. Cette dose quotidienne a été réduite de 25 %
chaque semaine en présence de signes cliniques d’effets secondaires ou de
surdosage pour le clobazam (i.e. somnolence, hypotonie et irritabilité chez les
jeunes enfants).
Monographie de produit pour DIACOMIT
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Administration
concomitante de
médicaments
antiépileptiques
Topiramate
Lévétiracétam
Carbamazépine
Phénytoïne
Phénobarbital
Commentaire clinique
Le topiramate interagit avec le CYP2C19 à des concentrations plasmatiques de 5 à
15 fois supérieures aux concentrations plasmatiques obtenues avec la dose et le
schéma posologique standard recommandé pour le topiramate. Une interaction
pharmacocinétique et métabolique potentielle entre le topiramate et le stiripentol
est donc considérée comme peu probable. Un pourcentage significatif des patients
recevait du topiramate en association avec DIACOMIT lors d’une étude à long
terme. Sur la base des observations cliniques chez ce groupe de patients, il n’existe
aucune preuve suggérant qu’une modification de la dose et du schéma posologique
du topiramate est nécessaire lorsque le topiramate est administré de façon
concomitante avec DIACOMIT.
Le lévétiracétam ne subit pas un métabolisme hépatique prononcé. En
conséquence, aucune interaction pharmacocinétique métabolique médicamenteuse
entre le stiripentol et le lévétiracétam n’est attendue.
Une nette augmentation de la concentration plasmatique de la carbamazépine a été
observée dans le cadre des essais cliniques au cours desquels DIACOMIT a été
ajouté à la carbamazépine chez des patients souffrant de syndromes épileptiques
autres que le syndrome de Dravet. La carbamazépine ne doit pas être utilisée en
association avec DIACOMIT chez les patients atteints du syndrome de Dravet
(voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Mises en garde et
précautions importantes, Interactions médicamenteuses).
L’ajout du stiripentol a été associé à une augmentation des concentrations
plasmatiques de phénytoïne lors d’études sur un petit nombre de patients. Cela a
été attribué à l’inhibition du CYP2C19 et du CYP2C9 par le stiripentol. La
phénytoïne ne doit pas être utilisée en association avec DIACOMIT chez les
patients atteints du syndrome de Dravet (voir la section MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Mises en garde et précautions importantes, Interactions
médicamenteuses).
Le phénobarbital est considéré comme un substrat et un inducteur de l’isoenzyme
CYP2C19. Les concentrations de phénobarbital ont augmenté lorsque DIACOMIT
a été introduit lors d’études sur un petit nombre de patients. Le phénobarbital ne
doit pas être utilisé en association avec DIACOMIT chez les patients atteints du
syndrome de Dravet (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,
Mises en garde et précautions importantes, Interactions médicamenteuses).
Interactions avec d’autres médicaments
En l’absence de données cliniques disponibles, la prudence doit être de mise avec les
médicaments qui suivent pour ce qui est des interactions potentielles avec le stiripentol.
Monographie de produit pour DIACOMIT
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Tableau 4.
Interactions médicament-médicament établies ou possibles avec d’autres
médicaments
Médicament ou classe de
médicament
Alcaloïdes de l’ergot de
seigle (ergotamine,
dihydroergotamine)
Cisapride, halofantrine,
pimozide, quinidine, bépridil
Agents immunosuppresseurs
(tacrolimus, ciclosporine,
sirolimus)
Statines (atorvastatine,
simvastatine, etc.)
Midazolam, triazolam,
alprazolam
Théophylline, caféine
Chlorpromazine
Commentaire clinique
Augmentation du risque d’ergotisme avec possibilité de nécrose des
extrémités (inhibition de l’élimination hépatique de l’ergot de seigle).
Risque accru d’arythmie cardiaque et plus particulièrement de torsades de
pointes.
Risque d’augmentation des niveaux sanguins des agents
immunosuppresseurs (diminution du métabolisme hépatique).
Risque accru d’effets indésirables dose-dépendantscomme la
rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique des
hypocholestérolémiants).
Une augmentation des concentrations plasmatiques des benzodiazépines
peut se produire par abaissement du métabolisme hépatique, conduisant
ainsi à une sédation excessive.
Une augmentation des concentrations plasmatiques de la théophylline et
de la caféine peut se produire via l’inhibition de leur métabolisme
hépatique, pouvant ainsi conduire à une toxicité.
Chez l’animal, le stiripentol potentialise l’effet dépresseur central de la
chlorpromazine.
Potentialisation de l’alcool
Il n’y a eu aucun essai clinique visant à étudier les effets de l’alcool chez les sujets traités avec
DIACOMIT. L’alcool a cependant montré une capacité de potentialisation des effets sédatifs du
stiripentol chez les animaux (voir la section PHARMACOLOGIE ANIMALE DÉTAILLÉE,
Pharmacodynamique secondaire). Les patients et leurs soignants doivent donc être informés
que la consommation d’alcool doit être évitée pendant le traitement par DIACOMIT.
Interactions médicament - aliment
DIACOMIT doit toujours être pris avec de la nourriture étant donné qu’il se dégrade rapidement
dans un environnement acide (comme lors de l’exposition à l’acide gastrique présent dans un
estomac vide). DIACOMIT ne doit pas être administré avec du lait ou des produits laitiers
(comme du yogourt ou du fromage à la crème), des boissons gazeuses, des jus de fruits ou de la
nourriture et des boissons qui contiennent de la caféine ou de la théophylline (voir la section
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Interactions médicament- herbe médicinale
Les interactions avec les plantes médicinales n’ont pas été établies.
Effets du médicament sur essais de laboratoire
Il n’y a aucune interaction connue entre le DIACOMIT et les analyses de laboratoire courantes.
Monographie de produit pour DIACOMIT
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Effets du médicament sur le style de vie
Les patients qui prennent DIACOMIT devraient éviter la consommation d’alcool (voir la section
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament,
Potentialisation de l’alcool).
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Considérations posologiques




Il y a une possibilité d’interactions pharmacocinétiques avec les autres médicaments
antiépileptiques; les doses de clobazam et de valproate peuvent devoir être ajustées.
La numération sanguine des patients doit être évaluée avant le début du traitement puis
tous les 6 mois.
Le passage d’une formulation à l’autre (poudre ou gélules) devrait être fait sous une
surveillance clinique, car la formulation de type poudre pour suspension a une Cmax
légèrement supérieure à celle des gélules.
L’augmentation posologique doit être guidée par les résultats cliniques (contrôle des
crises et des effets secondaires) chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et/ou
rénale.
Posologie recommandée et modification posologique
La dose quotidienne de DIACOMIT (stiripentol) peut être administrée en 2 ou 3 doses
fractionnées.
L’instauration d’un traitement d’appoint avec DIACOMIT doit être entreprise sur 3 jours en
augmentant la dose jusqu’à l’atteinte de la dose recommandée de 50 mg/kg/jour administrée en
association avec du clobazam et du valproate. La dose de valproate et de clobazam peut devoir
être ajustée lorsque DIACOMIT est administré de façon concomitante (voir la section
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Interactions pharmacocinétiques possibles avec
d’autres médicaments antiépileptiques).
Il n’existe aucune donnée clinique permettant de soutenir l’innocuité clinique de DIACOMIT
lorsqu’il est administré à des doses quotidiennes supérieures à 50 mg/kg/jour.
Il n’existe aucune donnée clinique permettant de soutenir l’utilisation de DIACOMIT en
monothérapie pour le syndrome de Dravet.
Interruption de la prise du médicament
En cas d’interruption du traitement avec DIACOMIT, la prise du médicament doit être arrêtée
progressivement afin de minimiser le risque de crises épileptiques ou d’augmentation de la
fréquence des crises épileptiques. Les doses journalières ont été progressivement réduites sur une
période d’une durée d’au moins un mois lors des essais cliniques.
Une surveillance appropriée est recommandée dans les situations où un arrêt rapide du
DIACOMIT est médicalement nécessaire.
Monographie de produit pour DIACOMIT
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Interactions pharmacocinétiques possibles avec d’autres médicaments antiépileptiques
Malgré l’absence de données pharmacologiques exhaustives sur les interactions
médicamenteuses potentielles, les conseils qui suivent concernant la modification de la dose et
des schémas posologiques des autres médicaments antiépileptiques administrés en association
avec le stiripentol sont fournis sur la base de l’expérience clinique.
CLOBAZAM : Dans les études pivots, la dose journalière de clobazam a été ajustée avant
l’initiation du traitement par le stiripentol ; elle n’était donc pas supérieure à 0,5 mg/kg/jour
(administrée en doses fractionnées, deux fois par jour). Cette dose quotidienne a été réduite de
25 % chaque semaine en présence de signes cliniques d’effets indésirables ou de surdosage pour
le clobazam (i.e. somnolence, hypotonie et irritabilité chez les jeunes enfants). Des
augmentations des concentrations plasmatiques de respectivement deux à trois fois pour le
clobazam et de cinq fois pour le norclobazam ont été signalées lors de l’administration
concomitante du stiripentol chez les enfants atteints du syndrome de Dravet.
VALPROATE : Le potentiel d’interaction métabolique entre le stiripentol et le valproate est
considéré comme modéré ; aucune modification de la posologie du valproate n’est donc
nécessaire lorsque le stiripentol est ajouté, sauf pour des raisons d’innocuité clinique. La dose
quotidienne de valproate a été réduite d’environ 30 % chaque semaine lors des études pivots en
présence d’effets indésirables gastro-intestinaux comme une perte d’appétit ou une perte de
poids.
Résultats de laboratoire anormaux
Dans le cas d’une formule sanguine anormale ou de résultats anormaux à des tests de la fonction
hépatique, la décision clinique de poursuivre le traitement ou d’ajuster la dose de DIACOMIT
et/ou d’ajuster la dose des médicaments antiépileptiques concomitants doit être prise au cas par
cas en tenant compte des avantages et des risques cliniques potentiels (voir la section EFFETS
INDÉSIRABLES, Résultats hématologiques et biologiques anormaux).
Effet de la formulation
La formulation de type poudre pour suspension a une Cmax légèrement plus élevée que celle de la
gélule. Il est recommandé que tout changement de formulation nécessaire soit effectué sous
surveillance clinique.
Patients atteints d’une maladie hépatique
Il n’existe aucune étude formelle sur la pharmacocinétique et le métabolisme de DIACOMIT
chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La prudence devrait toutefois être de
mise lors du traitement des patients atteints d’insuffisance hépatique étant donné que
DIACOMIT est principalement métabolisé par le foie. Le traitement doit être initié avec la même
dose et le même schéma posologique que les patients ayant une fonction hépatique normale. La
Monographie de produit pour DIACOMIT
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titration de la dose chez ces patients doit être guidée par les résultats cliniques, à savoir le
contrôle des crises épileptiques et la prévention des effets indésirables.
Patients atteints d’une insuffisance rénale
Il n’existe aucune étude formelle sur la pharmacocinétique et le métabolisme de DIACOMIT
chez les patients présentant une insuffisance rénale. La prudence devrait toutefois être de mise
lors du traitement des patients atteints d’insuffisance rénale étant donné que les métabolites de
DIACOMIT sont principalement éliminés par les reins. Le traitement doit être initié avec la
même dose et le même schéma posologique que les patients ayant une fonction rénale normale.
La titration de la dose chez ces patients doit être guidée par les résultats cliniques, à savoir le
contrôle des crises épileptiques et la prévention des effets indésirables.
Dose oubliée
La dose oubliée doit être prise le plus tôt possible. La dose oubliée ne doit pas être prise s’il est
presque temps de prendre la prochaine dose ; en revanche, la prochaine dose prévue doit être
prise. Les doses ne doivent pas être doublées.
Administration
Gélules : La gélule doit être avalée entière avec un verre d’eau pendant un repas. Les gélules ne
doivent pas être brisées ou ouvertes.
Poudre pour suspension : Une formulation de type poudre pour suspension est prévue pour les
patients qui ne peuvent pas avaler de gélules. La poudre doit être mélangée dans un verre d’eau
et doit être prise immédiatement après le mélange pendant un repas.
DIACOMIT doit toujours être pris avec de la nourriture étant donné qu’il se dégrade rapidement
dans un environnement acide (comme lors de l’exposition à l’acide gastrique présent dans un
estomac vide). DIACOMIT ne doit pas être administré avec du lait ou des produits laitiers
(comme du yogourt ou du fromage à la crème), des boissons gazeuses, des jus de fruits ou de la
nourriture et des boissons qui contiennent de la caféine ou de la théophylline.
Reconstitution
La poudre doit être mélangée dans un verre d’eau et doit être prise immédiatement après le
mélange pendant un repas.
SURDOSAGE
Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
Il n’existe pas de données concernant un surdosage chez l’homme. Une diminution de l’activité
motrice et une diminution de la respiration ont été observées chez les souris traitées avec de
fortes doses de stiripentol (600 à 1 800 mg/kg I.P.) (voir la section PHARMACOLOGIE
Monographie de produit pour DIACOMIT
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ANIMALE DÉTAILLÉE, Pharmacodynamique secondaire). Le traitement doit être de
soutien (mesures symptomatiques dans une unité de soins intensifs).
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
Le mécanisme précis par lequel le stiripentol exerce son effet antiépileptique chez les humains
est inconnu. Le stiripentol inhibe plusieurs isoenzymes du CYP450 qui interviennent dans le
métabolisme hépatique des autres médicaments antiépileptiques, notamment les isoenzymes 3A4
et 2C19. L’effet semble de plus être lié à la modulation du système GABAergique (voir la
section PHARMACOLOGIE ANIMALE DÉTAILLÉE, Pharmacodynamique primaire).
Pharmacocinétique
Les propriétés pharmacocinétiques suivantes ont été déterminées pour le stiripentol à partir
d’études sur des volontaires sains adultes et des patients adultes.
Absorption/biodisponibilité : Le stiripentol est rapidement absorbé ; le délai avant le pic de
concentration plasmatique est d’environ 1,5 heure. La biodisponibilité absolue du stiripentol
n’est pas connue étant donné qu’aucune formulation pour injection intraveineuse n’est disponible
pour les tests. Il est bien absorbé par voie orale puisque la majorité d’une dose orale est excrétée
dans l’urine.
Distribution : Le stiripentol se lie fortement aux protéines plasmatiques circulantes (taux de
liaison d’environ 99 %).
Élimination : L’exposition systémique au stiripentol augmente de façon marquée par rapport à
la proportionnalité de dose. La clairance plasmatique diminue fortement aux doses élevées,
passant d’environ 40 L/kg/jour pour une dose de 600 mg/jour à environ 8 L/kg/jour pour une
dose de 2 400 mg. La clairance est diminuée après l’administration répétée de stiripentol,
probablement due à l’inhibition des isoenzymes du cytochrome P450 responsables du
métabolisme. La demi-vie d’élimination varie de 4,5 à 13 heures et augmente avec la dose.
Métabolisme : Le stiripentol est largement métabolisé ; 13 métabolites différents ont été
identifiés dans l’urine. Les processus métaboliques principaux sont la déméthylénation et la
glucuronidation, bien que l’identification précise des enzymes impliquées n’ait pas encore été
complétée.
Sur la base des études in vitro, les principales isoenzymes du cytochrome P450 du foie qui sont
impliquées dans le métabolisme de phase 1 sont considérées comme étant les isoenzymes
CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4.
Excrétion : Les métabolites du stiripentol sont excrétés principalement par le rein. Les
métabolites urinaires du stiripentol représentent la majorité (73 %) d’une dose orale unique ;
d’autre part 13 à 24 % ont été retrouvés dans les fèces sous forme inchangée.
Monographie de produit pour DIACOMIT
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Bioéquivalence : La biodisponibilité relative entre les formulations sous forme de gélules et de
poudre pour suspension a été étudiée chez des volontaires sains de sexe masculin après une
administration orale unique de 1 000 mg. La formulation de type poudre pour suspension procure
une Cmax légèrement plus élevée que celle de la gélule. Une surveillance clinique est
recommandée pour le remplacement de la forme gélule par celle de la forme poudre pour
suspension de DIACOMIT et inversement.
Populations particulières et états pathologiques
Pédiatrie : Une étude pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 35 enfants atteints
du syndrome de Dravet (âge médian de 7,3 ans) traités par DIACOMIT, du valproate et du
clobazam. Les données ont été intégrées du mieux possible dans un modèle à un compartiment
avec un processus d’absorption et d’élimination de premier ordre. La clairance et le volume de
distribution étaient liés au poids corporel. En conséquence, la demi-vie d’élimination est passée
de 8,5 h (pour 10 kg) à 23,5 h (pour 60 kg). L’estimation de la population pour le Ka constant du
taux d’absorption était de 2,08 h-1 (écart-type de l’effet aléatoire = 122 %).
Gériatrie : La pharmacocinétique de DIACOMIT n’a pas été évaluée chez les sujets âgés. Il faut
toutefois être prudent lorsque l’on considère l’utilisation du médicament chez les personnes
âgées étant donné qu’il est essentiellement métabolisé par le foie.
Race, sexe et âge : Les effets de la race, de l’âge et du sexe sur la pharmacocinétique de
DIACOMIT n’ont pas été étudiés.
Insuffisance hépatique : Il n’existe aucune étude formelle de la pharmacocinétique de
DIACOMIT chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Il faut toutefois être prudent
lorsque l’on considère l’utilisation du médicament chez les personnes atteintes d’insuffisance
hépatique étant donné qu’il est essentiellement métabolisé par le foie.
Insuffisance rénale : Il n’existe aucune étude formelle de la pharmacocinétique du stiripentol
chez les patients présentant une insuffisance rénale. Il faut toutefois être prudent lorsque l’on
considère l’utilisation du médicament chez les personnes atteintes d’insuffisance rénale étant
donné qu’il est essentiellement excrété par les reins.
Polymorphisme génétique : Le polymorphisme génétique des enzymes métaboliques n’a qu’un
rapport indirect avec l’utilisation de clobazam. Le clobazam possède un métabolite actif
circulant, le norclobazam, dont l’élimination est fortement dépendante du CYP2C19 (une
enzyme qui est inhibée par DIACOMIT). En conséquence, DIACOMIT n’affecte pas les
concentrations de norclobazam chez les métaboliseurs lents (5 à 8 % des caucasiens et 20 à 25 %
des asiatiques), mais fera augmenter les niveaux de norclobazam chez tous les autres types de
métaboliseurs (intermédiaires, rapides, ultra-rapides).
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ
Monographie de produit pour DIACOMIT
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DIACOMIT (stiripentol) doit être conservé dans son emballage d’origine et à l’abri de la
lumière. Conserver à température ambiante (15 à 30 °C) dans un endroit sec.
Garder le produit dans un endroit sûr, hors de la portée des enfants.
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Disponibilité des formes posologiques
Les gélules de DIACOMIT (stiripentol) sont disponibles dans les concentrations et les couleurs
qui suivent :
250 mg : gélules roses de taille 2
500 mg : gélules blanches de taille 0
Conditionnement :
gélules de 250 mg : 60 unités par flacon
gélules de 500 mg : 60 unités par flacon
La poudre pour suspension DIACOMIT (stiripentol) est disponible dans les concentrations qui
suivent :
250 mg
500 mg
Conditionnement :
Poudre pour suspension, 250 mg : 30, 60 ou 90 unités par boîte
Poudre pour suspension, 500 mg : 30, 60 ou 90 unités par boîte
Composition
Les gélules DIACOMIT contiennent les ingrédients inactifs suivants : dioxyde de titane,
érythrosine (gélules de 250 mg seulement), gélatine, glycolate d’amidon sodique, indigotine
(gélules de 250 mg seulement), povidone, stéarate de magnésium.
La poudre pour suspension DIACOMIT contient les ingrédients inactifs suivants : aspartame,
carmellose sodique, dioxyde de titane, érythrosine, glucose, glycolate d’amidon sodique,
hydroxyéthylcellulose, povidone, saveur tutti frutti, sorbitol.
Monographie de produit pour DIACOMIT
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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Nom propre : Stiripentol
Noms chimiques :
 (±)-(E)- 4,4-diméthyl-1-[(3,4-méthylènedioxy) phényl]-1-pentène-3-ol;
 1-pentène-3-ol, 1-(1,3-benzodioxol)-4,4-diméthyl.
Formule moléculaire et masse moléculaire : C14H18O3, 234,3
Formule développée :
* : indique un carbone asymétrique
Propriétés physico-chimiques :
Description physique :
Poudre cristalline blanche à jaune pâle
Forme physique
(forme polymorphe,
solvate, hydrate) :
Ne présente aucun polymorphisme tel que déterminé par
analyse thermique différentielle et par diffraction de la poudre
aux rayons X
Solubilité :
Pratiquement insoluble dans l’eau (à 25°C)
Faiblement soluble dans le chloroforme
Soluble dans l’acétone, l’éthanol, l’éther, l’acétonitrile et le
dichlorométhane
pKa :
14,2
Point de fusion :
~ 75°C
Coefficient de partage
(eau-octanol) :
LogP = 2,94
Monographie de produit pour DIACOMIT
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ESSAIS CLINIQUES
Le tableau 5 suivant répertorie les essais cliniques qui ont été réalisés avec DIACOMIT
(stiripentol) chez des patients atteints du syndrome de Dravet.
Tableau 5.
Essais cliniques menés avec DIACOMIT chez des patients atteints du
syndrome de Dravet
STEV
Traitement/nombre de
patients
DIACOMIT : 25
STICLO France
DIACOMIT : 21, placebo : 20
STICLO Italie
DIACOMIT : 12, placebo : 11
STILON
DIACOMIT : 45
Thanh et coll.
(2002)
DIACOMIT : 46
Étude
Conception de l’étude
Étude exploratoire en ouvert
Randomisée, en double insu, contrôlé contre placebo et avec
ajout d’un traitement
Randomisée, en double insu, contrôlé contre placebo et avec
ajout d’un traitement
Etude en ouvert, à long terme (jusqu’à plusieurs années) et
avec ajout d’un traitement
Etude en ouvert, à long terme (jusqu’à plusieurs années) et
avec ajout d’un traitement
Efficacité de DIACOMIT chez des patients atteints du syndrome de Dravet et traités dans
des essais en double insu bien contrôlés
L’efficacité de DIACOMIT en tant que thérapie d’appoint au clobazam et au valproate chez les
enfants présentant un syndrome de Dravet a été étudiée dans deux études randomisée, en double
insu et contrôlées contre placebo (STICLO France et STICLO Italie). Le nombre de patients
inclus dans les études STICLO France et STICLO Italie était de respectivement 41 et 23. Les
résultats de STICLO France ont été publiés (Chiron et coll., 2000).
Critères démographiques et organisation de l’étude
Les deux études utilisent des modèles similaires. DIACOMIT ou un placebo a été ajouté à
d’autres traitements antiépileptiques à base de valproate et de clobazam. Le protocole précisait
que, pour être inclus, les patients devaient présenter un syndrome de Dravet selon les critères
diagnostiques établis par Dravet (1982) et inclus dans la classification ILAE de l’épilepsie
(ILAE, 1989), être âgés de 3 à 18 ans (poids maximum : 60 kg) et avoir eu au moins 4 crises
épileptiques généralisées cloniques ou tonico-cloniques par mois malgré un traitement optimisé.
Les patients admissibles ont initialement été inclus dans une période de référence de 1 mois au
cours de laquelle ils ont continué à recevoir leur traitement antiépileptique. Durant la période de
référence, la dose de clobazam a été ajustée afin de ne pas être supérieure à 0,5 mg/kg/jour
(administrée en doses fractionnées, deux fois par jour). Les patients ont été répartis aléatoirement
pour recevoir soit DIACOMIT (50 mg/kg/jour) ou un placebo en plus de leur traitement
antiépileptique suite à cette période de référence de 1 mois. La fréquence des crises épileptiques
généralisées cloniques ou tonico-cloniques pendant l’étude a été consignée à l’aide d’un journal
par les parents ou les soignants. Les patients ont été traités en double insu pendant 2 mois.
Monographie de produit pour DIACOMIT
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Le critère d’efficacité primaire de l’étude était le taux de réponse. Un répondeur était défini
comme un patient qui a connu une diminution supérieure ou égale à 50 % de la fréquence des
crises épileptiques généralisées cloniques ou tonico-cloniques pendant le traitement en double
insu par rapport à la valeur initiale. Les patients ont également été évalués selon plusieurs
critères d’évaluation secondaires, notamment le changement moyen par rapport à la valeur de
fréquence des crises épileptiques généralisées cloniques ou tonico-cloniques. Il faut noter que
bien que les patients atteints du syndrome de Dravet puissent avoir plusieurs types de crises
épileptiques, seules les crises épileptiques généralisées cloniques ou tonico-cloniques ont été
consignées; cette disposition a été prise étant donné que les autres types de crises peuvent être
difficiles à reconnaître comme des crises épileptiques par les parents ou les soignants.
Résultats de l’étude
Les caractéristiques démographiques et cliniques de base étaient semblables pour le groupe
stiripentol et le groupe placebo à la fois dans STICLO France et STICLO Italie. La fréquence des
crises épileptiques pendant la période de référence de 1 moisvariait de 4 à 76 dans STICLO
France et de 2 à 101 dans STICLO Italie.
Dans STICLO France, 5 patients sont sortis de l’étude au cours de la période en double insu,
avec 1 patient dans le groupe stiripentol (état de mal épileptique) et 4 patients dans le groupe
placebo (état de mal épileptique : 1 ; aucune amélioration : 2 ; endormissement et déficit moteur :
1). Dans STICLO Italie, 3 patients sont sortis d’étude au cours de la période en double insu,
1 patient dans le groupe stiripentol (somnolence, troubles de l’équilibre) et 2 patients dans le
groupe placebo (exacerbation des crises ; absence d’amélioration).
Le tableau 6 résume l’efficacité antiépileptique de DIACOMIT dans chaque étude.
Tableau 6.
Études STICLO – Résultats d’efficacité dans la population en intention de
traiter
STICLO France
Critère d’évaluation de
l’efficacité
Nombre de répondeurs
[IC 95 %]
Variation moyenne (%) à partir
de la valeur de référence pour la
fréquence des crises épileptiques
généralisées cloniques ou tonicocloniques pendant le mois 2
(± ET)
Nombre de patients sans crises
épileptiques généralisées
cloniques ou tonico-cloniques
DIACOMIT
15 (71 %)
[52 – 91]
N = 21
Placebo
1 (5 %)
[0 – 15]
N = 20
-69 ± 42
N = 20
8 ± 38
N = 16
9 (45 %)
N = 20
0 (0 %)
N = 16
STICLO Italie
Valeur
prédictive
Valeur
prédictive
DIACOMIT
8 (67 %)
[35 – 90]
N = 12
Placebo
1 (9 %)
[0 – 41 %]
N = 11
< 0,0001
-74 ± 27
N = 11
-11 ± 62
N=9
0,0018
0,0019
3 (27 %)
N = 11
0 (0 %)
N=9
0,218
< 0,00002
0,009
IC = intervalle de confiance; ET = écart-type
Dans les deux études, DIACOMIT était significativement plus efficace que le placebo sur le
critère du nombre de répondeurs (critère d’évaluation de l’efficacité principal : une baisse égale
Monographie de produit pour DIACOMIT
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ou supérieure à 50 % de la fréquence des crises épileptiques généralisées cloniques ou tonicocloniques). Dans STICLO France, 15 patients sur les 21 (71 %) qui prenaient DIACOMIT contre
1 patient sur les 20 (5 %) qui prenaient un placebo étaient des répondeurs (p < 0,00002). Dans
STICLO Italie, 8 patients sur les 12 (67 %) qui prenaient DIACOMIT contre 1 patient sur les 11
(9 %) qui prenaient un placebo étaient des répondeurs (p = 0,009).
DIACOMIT a également été supérieur au placebo sur le critère de la réduction de la fréquence
moyenne des crises épileptiques généralisées cloniques ou tonico-cloniques dans STICLO
France (p < 0,0001) et STICLO Italie (p = 0,0018).
Près de la moitié des patients (45 %) dans STICLO France et environ un tiers des patients (27 %)
dans STICLO Italie sont devenus exempts de crises épileptiques généralisées cloniques ou
tonico-cloniques lors de la prise de DIACOMIT.
La dose de DIACOMIT était similaire dans les 2 études STICLO avec une dose quotidienne de
DIACOMIT allant de 43,1 mg/kg à 58,3 mg/kg. Les concentrations plasmatiques minimales
moyennes correspondantes (± ET) à l’état d’équilibre (C min) telle qu’elles ont été mesurées à la
fin de la période de traitement de 8 semaines ont été de 10,0 ± 3,6 mg/L (avec un intervalle de
6,0 à 18,8 mg/L) dans STICLO France et de 10,2 ± 2,98 mg/L (avec un intervalle de 5,70 à
14,0 mg/L) dans STICLO Italie.
Le tableau 7 ci-dessous présente les concentrations plasmatiques pour les antiépileptiques
concomitants à la visite de référence et après 7 semaines de traitement avec DIACOMIT ou avec
le placebo dans STICLO France et STICLO Italie.
Tableau 7.
Concentrations plasmatiques minimales (Cmin) pour les antiépileptiques
concomitants à la visite de référence et après 7 semaines de traitement avec DIACOMIT ou
un placebo
Médicament
antiépileptique
STICLO France
DIACOMIT
Placebo
Valeur
prédictive
DIACOMIT
Visite de référence
Valproate
70,5 ± 22,0
72,1 ± 33,5
NS
83,4 ± 29,6
(mg/L)
N = 21
N = 18
N = 11*
Clobazam
0,182 ± 0,039 0,178 ± 0,074
NS
0,192 ± 0,090
(mg/L)
N = 21
N = 19
N = 11*
Norclobazam
1,54 ± 1,72
0,95 ± 0,69
NS
0,763 ± 0,346
(mg/L)
N = 21
N = 19
N = 11*
Après 7 semaines de traitement avec le stiripentol ou un placebo
Valproate
73,0 ± 27,2
69,6 ± 30,5
NS
93,6 ± 29,3
(mg/L)
N = 20
N = 17
N = 11
Clobazam
0,314 ± 0,154 0,199 ± 0,067
p < 0,01
0,299 ± 0,146
(mg/L)
N = 20
N = 17
N = 11
Norclobazam
4,32 ± 1,18
0,951 ± 0,752 p < 0,001
3,97 ± 1,83
(mg/L)
N = 20
N = 17
N = 11
STICLO Italie
Placebo
Valeur
prédictive
72,5 ± 13,6
N = 11
0,213 ± 0,131
N = 11
0,633 ± 0,482
N = 11
NS
78,8 ± 21,6
N=9
0,218 ± 0,086
N=9
0,687 ± 0,483
N=9
NS
NS
NS
NS
p < 0,002
*
Données manquantes pour 1 patient
NS = non significatif
Monographie de produit pour DIACOMIT
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Comme prévu, les concentrations plasmatiques du valproate n’ont pas été significativement
affectées par la prise concomitante de DIACOMIT. Les concentrations plasmatiques du
clobazam et de son métabolite le norclobazam ont en revanche augmenté significativement avec
la prise de DIACOMIT.
Études comparatives de biodisponibilité
La biodisponibilité relative entre les formulations sous forme de gélules et de poudre pour
suspension a été étudiée chez des volontaires sains de sexe masculin après une administration
orale unique de 1 000 mg. La formulation de type poudre pour suspension a une Cmax plus élevée
que celle de la gélule. Une surveillance clinique est recommandée pour le remplacement de la
forme gélule par la forme poudre pour suspension de DIACOMIT et inversement.
Tableau 8.
Biodisponibilité comparative entre le DIACOMIT sous forme de poudre
pour suspension (2 x 500 mg) et de gélules (2 x 500 mg) (non corrigée pour la puissance)
Paramètre
ASCτ
(h·μg/ml)
ASC0 à ∞
(h·μg/ml)
Cmax
(μg/ml)
Tmax †
(h)
T½ ‡
(h)
†
‡
DIACOMIT poudre
pour suspension*
DIACOMIT gélules*
Ratio des
moyennes
géométriques (%)
Intervalle de
confiance à 90 %
31,28
28,54
109,6
104 – 116
35,20
32,93
106,9
98,0 – 115
7,04
5,72
123,1
110 – 137
3,50 (1,50 – 4,00)
3,00 (1,00 – 4,00)
14,38 (53)
17,41 (65)
Exprimé en tant que médiane (intervalle)
Exprimé en tant que moyenne arithmétique (% du CV)
PHARMACOLOGIE ANIMALE DÉTAILLÉE
Pharmacodynamique primaire
Le stiripentol antagonise les crises épileptiques induites par un électrochoc et chimiquement dans
des modèles animaux.
Activité anticonvulsivante chez la souris et le rat
Le profil de l’activité anticonvulsivante du stiripentol administré par voie orale a été étudié chez
la souris et le rat dans des modèles de crises épileptiques bien établis. L’activité de stiripentol a
été comparée à celle de la phénytoïne, du phénobarbital, de l’éthosuximide et du valproate.
Le stiripentol administré par voie orale a antagonisé les crises épileptiques induites par un
électrochoc maximal avec une DE50 de respectivement 812 mg/kg chez la souris et de 411 mg/kg
chez le rat. Chez le rat, le stiripentol a antagonisé les crises épileptiques induites par le métrazol
avec une DE50 de 375 mg/kg. Le stiripentol possède une activité anticonvulsivante à des doses
Monographie de produit pour DIACOMIT
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qui n’ont pas d’incidence sur le rotarod (un test considéré comme indiquant une sédation et une
incoordination motrice du cervelet) à la fois chez la souris et le rat. Il faut noter que le stiripentol
paraît être un anticonvulsivant plus faible lorsque sa puissance anticonvulsivante est comparée à
celle d’autres médicaments antiépileptiques en utilisant uniquement des doses nominales (en
mg/kg).
Les résultats sont résumés dans le tableau 9 (souris) et le tableau 10 (rat) ci-dessous.
Tableau 9.
Profil de l’activité anticonvulsivante du stiripentol administré par voie orale
par rapport aux médicaments antiépileptiques de référence chez la souris
Médicament
testé
Stiripentol
Phénytoïne
Phénobarbital
Éthosuximide
Valproate
Rotarod DT50 (IC)
mg/kg P.O.
Aucun effet
Jusqu’à 2 500
86,71
(80 – 96)
96,78
(80 – 115)
879
(840 – 933)
1 264,39
(800 – 2 250)
Anticonvulsivant DE50 (IC) mg/kg P.O.
MES
s.c. MET
812
Aucune protection
(745 – 984)
Jusqu’à 2 500
9
Aucune protection
(7 – 11)
Jusqu’à 300
20
13
(15 – 32)
(8 – 19)
Aucune protection
192
Jusqu’à 2 000
(159 – 218)
665
388
(605 – 718)
(349 – 439)
Expériences dans des groupes de 8 animaux.
DT50 = la dose à laquelle des preuves d’une sédation et d’une incoordination motrice
minimale sont présentes chez 50 % des animaux; IC = intervalle de confiance 95 %;
mg = milligramme; kg = kilogramme; DE50 = la dose à laquelle 50 % des animaux ont été
complètement protégés contre les crises épileptiques; MES = test du modèle de crise
épileptique déclenchée par un électrochoc maximal; MET = test de crise épileptique
déclenchée par le métrazol; s.c. = sous-cutanée
Tableau 10. Profil de l’activité anticonvulsivante du stiripentol administré par voie orale
par rapport aux médicaments antiépileptiques de référence chez le rat
Médicament
testé
Stiripentol
Phénytoïne
Phénobarbital
Éthosuximide
Valproate
Rotarod DT50 (IC)
mg/kg P.O.
Aucune ataxie
Jusqu’à 2 000
Aucune ataxie
Jusqu’à 3 000
61
(44 – 96)
1 012
(902 – 1 109)
280
(191 – 353)
Anticonvulsivant DE50 (IC) mg/kg P.O.
MES
s.c. MET
411
375
(370 – 462)
(251 – 516)
30
Aucune protection
(22 – 39)
Jusqu’à 800
9
11
(8 – 12)
(8 – 15)
Aucune protection
54
Jusqu’à 1 200
(46 – 61)
489
180
(351 – 728)
(147 – 210)
Expériences sur des groupes de 8 animaux.
DT50 = la dose à laquelle des preuves d’une sédation et d’une incoordination motrice
minimale sont présentes chez 50 % des animaux; IC = intervalle de confiance 95 %;
mg = milligramme; kg = kilogramme; DE50 = la dose à laquelle 50 % des animaux ont été
complètement protégés contre les crises épileptiques; MES = test du modèle de crise
épileptique déclenchée par un électrochoc maximal; MET = test de crise épileptique
déclenchée par le métrazol; s.c. = sous-cutanée
Monographie de produit pour DIACOMIT
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Le stiripentol paraît être un anticonvulsivant plus faible lorsque sa puissance anticonvulsivante
est comparée à celle d’autres médicaments antiépileptiques en utilisant des doses nominales (en
mg/kg). Comme le montre le tableau 11 ci-dessous, chez le rat, une dose orale de 600 mg/kg a
démontré une activité anticonvulsivante et entraîné des concentrations plasmatiques qui se
situaient dans la même fourchette que celles observées chez les patients traités avec le stiripentol
(6 à 81 μg/ml).
Tableau 11.
Concentrations plasmatiques du stiripentol chez le rat
Délai après l’administration
du stiripentol
4 heures
6 heures
Dose de stiripentol
P.O.
(mg/kg)
600
600
Concentrations moyennes de stiripentol
Plasma (mg/L)
Cerveau (mg/kg)
16,9
29,8
0,9 – 8,8
8,4 – 21,6
Dans cette étude le stiripentol a été dissous dans du polyéthylène glycol (PEG).
mg/kg = milligramme par kilogramme; mg/L = milligramme par litre
La comparaison de l’activité anticonvulsivante des deux énantiomères et du mélange racémique
dans un modèle de crise épileptique chez le rat avec perfusion de pentylènetétrazol a suggéré que
l’énantiomère (+) était légèrement plus puissant.
Activité antiépileptique du stiripentol dans divers modèles de crises épileptiques
Le stiripentol (125 à 500 mg/kg I.P.) a antagonisé les crises épileptiques chez le rat d’une
manière dose-dépendante dans un modèle génétique de crises de petit mal.
Chez les souris sensibles aux crises épileptiques induites de manière audiogéniques (un modèle
génétique pour les crises partielles), le stiripentol I.P. antagonise les crises cloniques et toniques
avec une DE50 de 72 mg/kg I.P.
Un traitement chronique (4 semaines) avec le stiripentol a également permis de réduire le pic
d’activité interictal dans un modèle de crises partielles chez le primate (le modèle de gel
d’alumine) à des concentrations plasmatiques de 24 à 28 mg/L.
Activité anticonvulsivante du stiripentol lors de l’administration concomitante avec
d’autres médicaments antiépileptiques
Une synergie supra-additive a été observée chez la souris lors de la prise de stiripentol
(200 mg/kg I.P.), de valproate (37 mg/kg I.P.) et d’une benzodiazépine
(diazépam 0,25 mg/kg I.P.) de façon concomitante.
Études sur le mécanisme d’action
In vitro, le stiripentol à des concentrations allant jusqu’à 10-4 M (0,1 mM ou 23,4 mg/L) ne s’est
pas lié à l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), au GABA-B, à la strychnine ou aux
récepteurs des benzodiazépines. Dans une récente publication par Fisher (2009), le stiripentol à
1 mM (234 mg/L) peut activer directement le récepteur GABA-A en tant qu’agoniste partiel
faible. Une augmentation des niveaux de GABA a été observée dans le cerveau 30 minutes après
Monographie de produit pour DIACOMIT
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l’administration de stiripentol ou de valproate (300 mg/kg I.P.) à des souris Swiss EOPS. Des
expériences menées ex vivo sur des rats avec la méthode patch-clamp sur des coupes
d’hippocampe de rat ont démontré qu’une concentration de 30 à 300 μM (7 à 70 mg/L) de
stiripentol causait l’augmentation progressive et dépendante de la durée et de la fréquence des
courants miniatures médiés par le récepteur GABA-A (mIPSCs) sans modifier l’amplitude ou le
temps de montée. Ces effets ont persisté en présence d’inhibiteurs des sites de liaison des
benzodiazépines ou des neurostéroïdes. La saturation des sites de liaison des barbituriques
antagonise l’effet du stiripentol, indiquant donc un mécanisme semblable aux barbituriques.
Chez le rat, le stiripentol a causé l’augmentation des concentrations cérébrales d’acide gammaaminobutyrique (GABA). Les études in vitro rapportées par Fisher (2009) en utilisant des
enregistrements patch-clamp ont démontré que le médicament agit comme un modulateur
allostérique positif du récepteur GABA-A et potentialise les courants du GABA au niveau de
plusieurs types de récepteurs GABA-A, la plus grande potentialisation survenant dans les
récepteurs contenants de l’α3. Dans les cellules de mammifères transfectées avec des récepteurs
GABA-A recombinants, le stiripentol à sa CE50 de 24,6 µM (5,8 mg/L) a provoqué un
déplacement dans la courbe concentration/réponse du GABA vers la gauche sans pour autant
augmenter la réponse maximale, ce qui indique une modulation allostérique des récepteurs
GABA-A. Le stiripentol a démontré ne pas avoir d’effet sur le site modulateur de neurostéroïdes
ou sur le site modulateur du loreclezole. Ces résultats suggèrent que le stiripentol agit comme un
modulateur allostérique direct du récepteur GABA-A au niveau d’un site distinct de celui
couramment utilisé par de nombreux anticonvulsivants, sédatifs et anxiolytiques. Fisher a
également démontré que lorsque des concentrations maximalement efficaces de stiripentol
(100 μM ou 23,4 mg/L) et de diazépam (1 μM) sont appliquées ensemble, les médicaments
agissent en synergie pour augmenter encore plus l’activité du canal (Fisher, 2009).
Pharmacodynamique secondaire
Chez la souris, le stiripentol (à des doses allant de 50 à 200 mg/kg I.P.) a abaissé l’activité
motrice de base et les doses plus élevées (600 à 1 800 mg/kg I.P.) ont induit une sédation, une
relaxation musculaire et une diminution de la respiration avec cyanose.
Chez la souris, des doses uniques de stiripentol de 200 et 400 mg/kg I.P. ont potentialisé la
sédation induite par l’alcool d’une façon dose-dépendante et ont à la fois fait augmenter le
pourcentage d’animaux touchés par la narcose et prolongé le temps de sommeil induit par
l’éthanol. L’administration orale de stiripentol pendant 5 jours à la dose de 400 mg/kg a
potentialisé la sédation induite par l’éthanol.
Chez la souris, le stiripentol potentialise la sédation induite par d’autres médicaments sédatifs
comme les benzodiazépines, les neuroleptiques et les barbituriques.
Innocuité pharmacologique
Chez les chiens, le stiripentol (2,5 et 5,0 mg/kg I.V.) a induit une légère diminution de la
pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Le stiripentol (2,5 mg/kg I.V.) n’a pas affecté
significativement la fréquence ou l’amplitude respiratoire.
Monographie de produit pour DIACOMIT
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Chez la souris, la prise de stiripentol (200 mg/kg I.P. ou de 400 mg/kg P.O.) ne modifie pas le
transit intestinal.
Du stiripentol (200 mg/kg P.O. pendant 4 jours) a été administré à des rats prépubères. Les
animaux ont été sacrifiés le jour 5. Aucun effet significatif n’a été observé sur le poids de la
thyroïde, des glandes surrénales, des ovaires ou des vésicules séminales et des testicules.
Les effets sur les canaux hERG n’ont pas été évalués.
Autres interactions médicamenteuses pharmacodynamiques
L’administration concomitante de stiripentol (300 mg/kg/jour P.O. pendant 5 jours) a causé la
réduction du temps de prothrombine chez les rats ayant reçu de l’acénocoumarol ou de la
phénindione seule. Le mécanisme de ce phénomène est inconnu.
Le stiripentol (300 mg/kg/jour P.O. pendant 5 jours) a également amélioré les effets
d’abaissement de la glycémie plasmatique du glibenclamine (DCI), également connu sous le
nom de glyburide (USAN), chez le rat.
Pharmacocinétique
Les paramètres cinétiques du stiripentol n’ont pas été complètement caractérisés chez les
animaux de laboratoire. Il n’existe pas de données chez la souris et les données sont limitées
chez le rat et le singe. Selon les données limitées qui sont disponibles, l’administration orale chez
le singe indique une biodisponibilité de 25 à 28 %. Le volume de distribution a été plus
important chez le rat que chez le singe (5,6 L/kg chez le rat et ~ 1 L/kg chez le singe) avec une
clairance plus rapide chez le singe (~ 1 L/h/kg) que chez le rat (0,28 L/h/kg). Le stiripentol est
rapidement distribué dans les tissus et atteint une concentration maximale 30 min après une
administration I.V. Les concentrations les plus élevées étaient :
foie > poumon > cervelet > cerveau total > moelle épinière. Le stiripentol traverse la barrière
placentaire chez le rat. Les concentrations cérébrales de stiripentol ont été déterminées chez le
rat, et selon les études, la gamme des ratios plasma/cerveau s’étendait de 0,37 à 1,2. La CE50
plasmatique et cérébrale était de respectivement 54,1 et 20,0 mg/L dans une étude portant sur
l’évaluation des effets du stiripentol sur les convulsions induites par une injection de
pentylènetétrazol. La cinétique des énantiomères a seulement été évaluée chez le rat. Le
stiripentol R(+) a été éliminé plus rapidement que l’énantiomère S(-).
Le stiripentol est largement métabolisé par le cytochrome P450 chez le rat, le singe et l’homme.
La glucuronidation est une voie d’élimination chez le singe et les humains, mais elle est non
significative chez le rat. Le métabolisme est la principale voie d’élimination pour toutes les
espèces ; chez le rat et le singe, la concentration urinaire de la molécule mère est inférieure à
1 %. Aucune radioactivité n’a été notée dans l’air expiré après l’administration par voie orale de
stiripentol marqué chez le rat ; 22 % du marqueur a été excrété dans l’urine et ~ 69 % dans les
fèces. Des concentrations élevées ont été observées dans la bile après une administration I.V.,
Monographie de produit pour DIACOMIT
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suggérant ainsi une élimination biliaire. Le stiripentol est excrété dans le lait des chèvres en
lactation.
TOXICOLOGIE
La toxicité du stiripentol a été examinée lors d’études de toxicologie aiguë, subaiguë et
chronique chez la souris, le rat et le singe.
Toxicité aiguë
La toxicité aiguë du stiripentol a été évaluée chez lasouris et le rat (tableau 12).
Tableau 12.
rat
Valeurs de la dose létale médiane (DL50) pour le stiripentol chez la souris et le
Voie d’administration
Orale
Intrapéritonéale
Intraveineuse
Espèce
Souris
Rats
Souris
Rats
Souris
DL50 (mg/kg)
> 3 000
~ 1 500
1 000 – 1 685
72 – 78
DL50 = dose létale médiane; mg = milligramme; kg = kilogramme
La toxicité orale aiguë du médicament était faible avec une dose létale maximale de
respectivement 3 000 et de 5 000 mg/kg pour le rat et la souris. La toxicité aiguë du stiripentol
était encore faible après une administration I.P., avec des valeurs d’environ 1 500 mg/kg de poids
corporel pour la DL50 dans presque toutes les études chez la souris et le rat. Le stiripentol est en
revanche plus toxique par voie intraveineuse avec des valeurs de 72 à 78 mg/kg de poids
corporel pour la DL50 chez la souris et le rat. Les signes cliniques observés après une
administration I.P. comprennent des convulsions, une agitation, une sédation, une ptôse ainsi que
des troubles de l’étirement et des troubles respiratoires à la fois chez la souris et le rat.
Toxicité subaiguë et chronique
Le stiripentol a été testé pour sa toxicité à des doses répétées chez la souris, le rat et le singe. Les
résultats principaux sont présentés dans le tableau 13.
Monographie de produit pour DIACOMIT
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Tableau 13.
Espèce,
souche
Souris,
Swiss
(CD-1, ICR)
Aperçu des résultats des études de toxicité subaiguë et chronique
Voie
d’admin
istration
Orale
Durée
Doses
(mg/kg/jour)
13
semaines
0, 60,
800
Rat,
SpragueDawley
Rat,
Wistar
Orale
21 jours
0, 80
220, 800
Orale
6 mois
0, 30,
60, 300
Rat,
SpragueDawley
Orale
26
semaines
0, 80,
220, 800
Singes
Cynomolgus
Orale
4
semaines
0, 100,
300, 900
Singes
Cynomolgus
Orale
26
semaines
(+ 4 sema
ines de
récupérati
on)
0, 100,
250, 600
Principaux effets
Taux de cholestérol légèrement augmenté chez les mâles
ayant reçu de fortes doses, poids du foie sensiblement
augmenté et présence d’une hypertrophie
hépatocellulaire centrolobulaire visible
histologiquement chez les animaux ayant reçu une dose
élevée. Aucune élévation de l’AST ou de l’ALT
plasmatique. Deux animaux sont morts à 800 mg/kg.
Augmentation du poids du foie liée à la dose qui a
atteint une signification statistique à 220 mg/kg/jour.
Légère réduction du gain de poids corporel chez les
femelles recevant 60 et 300 mg/kg/jour, augmentation
du poids du foie chez les femelles recevant une faible et
une forte dose ainsi que chez les mâles recevant une
forte dose sans corrélation histologique.
Mauvais état clinique, réduction des gains de poids
corporel et mortalité simple à 220 et 800 mg/kg/jour,
augmentation de l’excrétion des protéines dans l’urine
chez tous les groupes traités, augmentation du poids du
foie à des doses de 220 et 800 mg/kg/jour, augmentation
du poids des reins à une dose de 800 mg/kg/jour,
hypertrophie des hépatocytes centrolobulaires et
néphrose tubulaire rénale marquées à des doses de 220
et 800 mg/kg/jour. Aucune élévation de l’AST ou de
l’ALT plasmatique.
Hypotonie, sédation, baisse du poids corporel et de la
consommation alimentaire, une mortalité simple à la
dose élevée, augmentation de l’urée sanguine,
augmentation du poids du foie sans modification
histologique, néphrose tubulaire focale, involution du
thymus à la dose élevée.
Légères modifications anémiques à haute dose ; légère
augmentation réversible du poids du foie chez les mâles
sans corrélation histologique aux deux doses les plus
élevées.
Effets toxiques sur la reproduction et le développement
Il n’y avait aucun effet du stiripentol sur la fertilité des rats mâles et femelles à des doses allant
jusqu’à 800 mg/kg. À 800 mg/kg, le stiripentol a causé des signes cliniques et une faible
incidence de mortalité chez les génitrices ayant reçu une dose (la génération F0), un retard de
l’ossification des fœtus F1 et une diminution de la viabilité des petits. Il n’y avait aucun effet sur
la génération F2 du traitement par stiripentol de la génération F0. La DSEO pour la toxicité
maternelle et embryo-fœtale a été fixée à 200 mg/kg.
Monographie de produit pour DIACOMIT
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Le développement embryo-fœtal a été évalué chez la souris et le lapin. Chez le lapin, des doses
de 200 et 800 mg/kg étaient toxiques pour la génitrice et il y avait une augmentation du nombre
d’avortements et de résorptions, résultant ainsi en une diminution du nombre de fœtus vivants.
Chez la souris, il n’y avait aucun effet sur le poids du fœtus, le nombre de fœtus vivants et morts
ou le nombre d’implantations tandis que le nombre de résorptions était augmenté de façon dosedépendante à 200 et 800 mg/kg. La prise de stiripentol à des doses allant jusqu’à 800 mg/kg n’a
pas été associée à de grandes variations externes, viscérales et squelettiques chez la souris et le
lapin.
Pour le développement péri et post-natal, le traitement des génitrices en période de gestation et
de lactation n’a pas d’effet sur les génitrices ou les petits à une dose de 200 mg/kg. Le stiripentol
a affecté la survie, la croissance et le développement des réflexes des petits à une dose de
800 mg/kg.
Cancérogénicité
Le potentiel cancérogène du stiripentol a été évalué chez le rat et la souris. Une incidence accrue
d’hypertrophie hépatocellulaire a été observée chez la souris avec des doses de stiripentol de
200 mg/kg et 600 mg/kg ; cet effet n’a pas été considéré comme étant dû à une génotoxicité mais
plutôt comme étant dû à une induction enzymatique massive dans le foie. Les adénomes et les
carcinomes hépatocellulaires sont un effet bien connu des médicaments qui, comme le
stiripentol, provoquent une induction enzymatique dans les cellules hépatiques. Le stiripentol
n’est pas cancérogène chez le rat.
Mutagénicité
Le stiripentol n’est pas un agent mutagène bactérien. Les essais réalisés en tant que stratégie de
suivi pour traiter la réponse clastogène positive mais équivoque dans les cellules de hamster
CHO sont compatibles avec la suggestion que la clastogénicité peut être liée à la cytotoxicité à
des doses élevées et que le stiripentol n’est pas un mutagène pour les cellules de mammifères. Le
stiripentol n’est pas génotoxique in vivo.
Monographie de produit pour DIACOMIT
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RÉFÉRENCES
Chiron C, Marchand MC, Tran A, Rey E, d’Athis P, Vincent J, Dulac O, Pons G. Stiripentol in
severe myoclonic epilepsy in infancy: a randomised placebo-controlled syndrome-dedicated trial.
STICLO study group. Lancet. 2000; 356(9242):1638-42.
Dravet C, Roger J, Bureau M, Dalla Bernardina B. Myoclonic epilepsies in childhood. Dans :
Akimoto H, Kazamatsuri H, Seino M, Ward A, eds. Advances in epileptology, XIIIth EIS. New
York : Raven Press; 1982:135-40.
Fisher JL. The anti-convulsant stiripentol acts directly on the GABA(A) receptor as a positive
allosteric modulator. Neuropharmacology. 2009; 56(1):190-7.
International League Against Epilepsy. Proposal for Revised Classification of Epilepsies and
Epileptic Syndromes. Epilepsia. 1989; 30(4): 389-399.
Levy RH, Loiseau P, Guyot M, Blehaut HM, Tor J, Moreland TA. Stiripentol kinetics in
epilepsy: nonlinearity and interactions. Clin Pharmacol Ther. 1984b;36(5):661-9.
Thanh TN, Chiron C, Dellatolas G, Rey E, Pons G, Vincent J, Dulac O. [Efficacité et tolérance à
long terme du stiripentol dans le traitement de l’épilepsie myoclonique sévère du nourrisson
(syndrome de Dravet)][Article en français]. Arch Pediatr. 2002 Nov; 9(11):1120-7.
Monographie de produit pour DIACOMIT
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE CE QUI SUIT
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR
Pr
DIACOMIT™*
stiripentol, gélules
stiripentol, poudre pour suspension
Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une
« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de
la vente au Canada de DIACOMIT et s’adresse tout
particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant n’est
qu’un résumé et il ne donne donc pas tous les renseignements
pertinents au sujet de DIACOMIT. Pour toute question au sujet de
ce médicament, communiquez avec votre médecin ou votre
pharmacien.
Ces renseignements à l’intention du consommateur sont
destinés aux adultes et aux enfants, le cas échéant.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Les raisons d’utiliser ce médicament:
Chez les patients âgés de 3 ans et plus, DIACOMIT est utilisé
avec le clobazam et le valproate afin de contrôler les crises
épileptiques tonico-cloniques associées au syndrome de Dravet
seulement (aussi connu comme l’épilepsie myoclonique sévère du
nourrisson ou EMSN) lorsque le clobazam et le valproate
n’arrivent pas à contrôler les crises épileptiques.
DIACOMIT n’est pas efficace pour les autres formes d’épilepsie.
Les effets de ce médicament:
DIACOMIT
 affecte les neurotransmetteurs dans le cerveau qui sont
impliqués dans l’envoi de signaux aux nerfs
 interagit avec la dégradation (le métabolisme) d’autres
médicaments
Circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament :
Vous êtes allergique à l’un des ingrédients contenus dans le
produit.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions importantes
Vous ne devriez pas prendre de carbamazépine, de phénytoïne
ou de phénobarbital lorsque vous prenez DIACOMIT pour le
syndrome de Dravet.
Vous pouvez vous attendre à ce que votre médecin ajuste les
doses de clobazam et/ou de valproate que vous prenez.
Avisez votre médecin si vous avez des antécédents de délire ou
d’hallucinations (voir ou entendre des choses qui n’existent pas).
Ces symptômes ont été éprouvés par des adultes qui prennent
DIACOMIT.
AVANT d’utiliser DIACOMIT, parlez-en à votre médecin ou à
votre pharmacien si vous :
 avez ou avez eu une maladie du foie ou des reins;
 avez ou avez eu des allergies;
 prenez d’autres médicaments (voir la liste des
médicaments dans la section « Interactions
médicamenteuses »);
 avez ou avez eu un problème de croissance;
 prenez des médicaments qui ralentissent le système
nerveux central (dépresseurs du SNC);
 avez ou avez eu des problèmes avec certains ingrédients
contenus dans DIACOMIT (comme l’aspartame, le
glucose, le sorbitol, l’érythrosine ou l’indigotine);
 planifiez de tomber enceinte;
 allaitez un bébé.
DIACOMIT peut causer de l’endormissement, de la somnolence,
des étourdissements, de la confusion et des difficultés de
concentration. Attendez jusqu’à ce que vous sachiez comment
vous réagissez à DIACOMIT avant d’effectuer des tâches qui
requièrent une attention particulière comme :
 des activités exigeant de la vigilance
 des activités nécessitant une coordination physique
L’ingrédient médicinal est :
Stiripentol
Vous devriez être à l’affût de nouveaux symptômes, d’une
aggravation de la dépression ou de changements inhabituels dans
l’humeur ou le comportement.
Les ingrédients non médicinaux sont :
Gélules : dioxyde de titane, érythrosine (gélules de 250 mg
seulement), gélatine, glycolate d’amidon sodique, indigotine
(gélules de 250 mg seulement), povidone, stéarate de magnésium,
.
Certaines personnes ont des pensées suicidaires ou
d’automutilation tout en prenant des médicaments pour prévenir
les convulsions comme DIACOMIT. Parlez-en à votre médecin
tout de suite si cela vous arrive.
Poudre pour suspension : aspartame, carmellose sodique,
dioxyde de titane, érythrosine, glucose, glycolate d’amidon
sodique, hydroxyéthylcellulose, povidone, saveur tutti frutti,
sorbitol.
Forme posologique :
Gélules : 250 mg, 500 mg
Poudre pour suspension : 250 mg, 500 mg
Monographie de produit pour DIACOMIT
DIACOMIT peut amener certaines personnes à avoir :
 une perte d’appétit grave, des nausées et des
vomissements, donc une perte de poids
 des problèmes de croissance
Mesurez et notez la taille de votre enfant et avisez votre médecin
si vous avez des préoccupations au sujet de sa croissance.
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Dites à votre médecin que vous prenez DIACOMIT avant de subir
une chirurgie.

Ne cessez pas la prise de ce médicament sans en parler à votre
médecin au préalable.



INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Comme c’est le cas de la plupart des médicaments, les
interactions avec d’autres médicaments sont possibles.
Mentionnez à votre médecin, à votre infirmière ou à votre
pharmacien tous les médicaments que vous prenez, y compris les
médicaments prescrits par d’autres médecins, les vitamines, les
minéraux, les suppléments naturels ou les médicaments
alternatifs.
DIACOMIT peut causer l’augmentation des concentrations
d’autres médicaments (comme le clobazam) dans votre sang. Cela
vous rend plus à risque d’éprouver des effets secondaires avec les
autres médicaments.
Les éléments qui suivent peuvent interagir avec DIACOMIT :
 les médicaments antiépileptiques contenant :
phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine,
clobazam, diazépam, éthosuximide ou tiagabine;
 le pimozide (utilisé pour traiter les symptômes du
syndrome de Gilles de la Tourette comme des éclats de
voix ou des mouvements répétés et incontrôlés du corps);
 l’ergotamine (utilisée pour traiter les migraines);
 le dihydroergotamine (utilisé pour soulager les signes et
les symptômes du ralentissement de la capacité mentale
en raison du processus de vieillissement);
 l’halofantrine (un médicament antipaludique);
 la quinidine et les bêta-bloquants (propranolol,
carvédilol, timolol) (utilisés pour traiter les troubles du
rythme cardiaque);
 le cisapride et l’oméprazole (utilisés pour traiter le reflux
gastrique);
 le bépridil (utilisé pour contrôler la douleur de poitrine);
 la cyclosporine, le tacrolimus, le sirolimus (tous trois
utilisés pour prévenir le rejet d’un foie, d’un rein ou d’un
cœur greffé);
 les statines (simvastatine et atorvastatine, toutes deux
utilisées pour réduire la quantité de cholestérol dans le
sang);
 les médicaments contenant du midazolam, de
l’alprazolam ou du triazolam (médicaments utilisés pour
réduire l’anxiété et l’insomnie) pris en association avec
DIACOMIT peuvent rendre votre enfant très somnolent;
 la chlorpromazine (utilisée pour traiter des maladies
mentales comme la psychose);
 les inhibiteurs de la protéase du VIH;
 la chlorphéniramine et les antihistaminiques comme
l’astémizole (utilisés pour traiter les réactions
allergiques);
 les inhibiteurs calciques (utilisés pour diminuer la
pression artérielle);
 les contraceptifs oraux;
Monographie de produit pour DIACOMIT
la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline, l’imipramine, la
clomipramine, le citalopram (utilisés comme
antidépresseurs);
l’halopéridol (utilisé comme antipsychotique);
les antibiotiques macrolides comme l’érythromycine, la
clarithromycine ou l’azithromycine;
le fentanyl, la codéine, le dextrométhorphane et le
tramadol (utilisé pour soulager la douleur).
Évitez les médicaments, les aliments et les boissons contenant de
l’alcool, de la caféine ou de la théophylline comme :
 les médicaments qui contiennent de la caféine (lire les
étiquettes pour vérifier les ingrédients contenus dans
chaque produit);
 les médicaments qui contiennent de la théophylline
(utilisés pour traiter l’asthme, les bronchites et
l’emphysème);
 les boissons qui contiennent de la caféine, comme les
boissons de type cola, le café, le thé et les boissons
énergisantes;
 les aliments qui contiennent de la caféine ou de la
théophylline comme le chocolat;
 les boissons alcoolisées comme la bière, le vin et les
spiritueux.
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
DIACOMIT doit être pris avec des aliments. Il est important de
prendre DIACOMIT régulièrement à la même heure chaque jour.
DIACOMIT en gélules : les gélules doivent être avalées entières
avec un verre d’eau pendant le repas. Vous ne devez pas ouvrir,
briser ou mâcher les gélules.
DIACOMIT en poudre pour suspension : la poudre pour
suspension doit être mélangée dans un verre d’eau et doit être
prise immédiatement après le mélange pendant un repas.
DIACOMIT ne doit pas être pris :
 l’estomac vide;
 avec du lait ou des produits laitiers (yogourt, fromage à
la crème, etc.);
 avec du jus de fruits ou des boissons gazeuses;
 avec de la nourriture et des boissons qui contiennent de
la caféine ou de la théophylline (comme les boissons de
type cola, le chocolat, le café, le thé et les boissons
énergisantes);
 avec des boissons alcoolisées comme du vin, de la bière
ou des spiritueux.
Vérifiez toujours que vous avez suffisamment de DIACOMIT
(gélules ou poudre pour suspension) et que vous n’épuisez pas vos
réserves.
Ne remplacez pas la poudre par les gélules et inversement sans
d’abord vérifier avec votre médecin.
Dose habituelle chez les patients de 3 ans et plus :
DIACOMIT est généralement pris 2 à 3 fois par jour à intervalles
réguliers ou comme indiqué par le médecin.
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La dose est généralement de 50 mg par kg de poids corporel par
jour, mais votre médecin peut vous demander de prendre une dose
plus forte ou plus faible selon votre état de santé.
Toute augmentation de la dose doit être progressive sur 3 jours
alors que la dose des autres médicaments antiépileptiques peut
être réduite en même temps. Votre médecin vous indiquera la
nouvelle dose du ou des autres médicaments antiépileptiques.
Symptôme/effet
Très
fréquent
Il ne faut jamais cesser de prendre ni augmenter ou diminuer la
quantité de DIACOMIT que vous prenez, sauf si votre médecin
vous le demande.
Si vous avez l’impression que les effets de DIACOMIT sont trop
prononcés ou trop faibles, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. La dose peut être ajustée par votre médecin en
fonction de votre état de santé.
Surdosage :
Communiquez immédiatement avec un professionnel de santé,
Le service des urgences d’un hôpital ou le centre antipoison de
votre région en cas de surdosage, même en l’absence de
symptômes.
Dose oubliée :
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous le
constatez, sauf si le moment de la prochaine dose est atteint; dans
un tel cas, continuez avec la dose suivante comme d’habitude.
Vous ne devez pas prendre une double dose pour compenser une
dose manquée.
PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES
EFFETS SECONDAIRES
Les effets secondaires peuvent comprendre :
 une peau sèche, rouge, qui démange ou qui est enflée;
 des troubles du sommeil, des cauchemars;
 une douleur abdominale ou dorsale;
 une perte ou un gain de poids;
 une sécrétion excessive de salive;
 un ralentissement intellectuel;
 une perte d’appétit;
 des nausées ou des vomissements;
 une sensation de fatigue, d’endormissement ou de
somnolence.
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous éprouvez un
de ces effets de façon grave.
DIACOMIT peut causer des résultats d’analyses sanguines
anormaux. Votre médecin décidera du moment où il faut effectuer
des analyses sanguines et interprétera les résultats.
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
PROCÉDURES À SUIVRE
Monographie de produit pour DIACOMIT
Fréquent
Consultez votre
médecin ou
pharmacien.
Seulement
dans les cas
graves
Dans
tous
les cas
Changements de
comportement :
agitation, nervosité
ou agressivité


Troubles du
mouvement

Hypotonie : faible
tonus musculaire

Ataxie : incapacité
à coordonner les
mouvements
musculaires
Troubles du
mouvement

Dystonie :
contractions
musculaires
anormales, faibles
ou involontaires

Tremblements
hyperkinétiques :
activité musculaire
accrue,
mouvements
anormaux
excessifs

Dysarthrie :
difficulté
d’élocution (voix
lente et pâteuse)
ou difficulté à
prononcer les mots

Troubles de
l’équilibre :
problèmes
d’équilibre ou de
coordination




Baisse de la
numération des
globules blancs :
infections, fatigue,
fièvre,
courbatures,
douleurs et
symptômes
pseudo-grippaux
Page 40 de 41

Cessez de
prendre le
médicament
et demandez
une
assistance
médicale
immédiate
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
PROCÉDURES À SUIVRE
Symptôme/effet
Consultez votre
médecin ou
pharmacien.
Seulement
dans les cas
graves
Fréquent
Peu
fréquent
Dans
tous
les cas
Baisse de la
numération des
plaquettes :
ecchymoses,
saignements,
fatigue et faiblesse

Troubles
hépatiques/
Tests sanguins
anormaux liés
aux enzymes
hépatiques :
jaunissement de la
peau ou des yeux,
urine foncée,
douleur
abdominale,
nausées,
vomissements,
perte d’appétit



POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Ne pas utiliser ce produit après la date de péremption
indiquée sur l’emballage. La date de péremption se réfère au
dernier jour du mois.
Entreposer dans l’emballage original afin de le conserver à
l’abri de la lumière.
Conserver dans un endroit sec à une température ambiante
variant entre 15 et 30 °C.
Tenir ce médicament et tous les autres médicaments hors de
la portée et de la vue des enfants.
Monographie de produit pour DIACOMIT

En ligne, à www.santecanada.gc.ca/medeffet
Par téléphone, en composant le numéro sans frais 1-866-2342345
En remplissant un formulaire de déclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir :
o Par télécopieur au numéro sans frais 1-866-678-6789, ou
o Par la poste au :
Programme Canada Vigilance
Santé Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9

COMMENT ENTREPOSER DIACOMIT



REMARQUE : si vous désirez obtenir de plus amples
renseignements sur la prise en charge d’un effet secondaire, prière
de communiquer avec votre professionnel de la santé. Le
Programme Canada Vigilance ne donne pas de conseils médicaux.
Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Contactez
votre médecin ou votre pharmacien si vous ou votre enfant
manifestez toute réaction imprévue pendant la prise de
DIACOMIT

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés associés
à l’utilisation des produits de santé au Programme Canada
Vigilance de l’une des 3 façons suivantes :
Les étiquettes affranchies, le formulaire de déclaration de Canada
Vigilance et les lignes directrices concernant la déclaration de
réactions indésirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada à l’adresse www.santecanada.gc.ca/medeffet.
Réaction
allergique :
éruption cutanée,
urticaire,
gonflement du
visage, des lèvres,
de la langue ou de
la gorge, difficulté
à avaler ou à
respirer
Pensées
suicidaires ou
d’automutilation
Cessez de
prendre le
médicament
et demandez
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DÉCLARATION DES EFFETS SECONDAIRES
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Biocodex SA
F-94250 Gentilly France
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C.R.I.
Dundas (Ontario)
L9H 7P3
Date de préparation : 19 décembre 2012
© 2012 Biocodex SA
*Tous les droits des marques de commerce sont utilisés sous
licence
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P RO DU C T M O N O G RA P H
CANADA
PRODUCT MONOGRAPH
Pr
DIACOMITTM*
stiripentol capsules
stiripentol powder for suspension
Capsules, 250 mg and 500 mg
Powder for suspension, 250 mg and 500 mg
Antiepileptic
Biocodex SA
7 Avenue Gallieni
94250 Gentilly
France
Date of Preparation:
December 19, 2012
Imported/Distributed by:
C.R.I.
Dundas, Ontario
L9H 7P3
Submission Control No: 142417
*All trademark rights used under license
DIACOMIT Product Monograph
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Table of Contents
PART I: HEALTH PROFESSIONAL INFORMATION........................................................................................3
SUMMARY PRODUCT INFORMATION....................................................................................................3
INDICATIONS AND CLINICAL USE..........................................................................................................3
CONTRAINDICATIONS...............................................................................................................................4
WARNINGS AND PRECAUTIONS .............................................................................................................4
ADVERSE REACTIONS ...............................................................................................................................9
DRUG INTERACTIONS..............................................................................................................................12
DOSAGE AND ADMINISTRATION..........................................................................................................16
OVERDOSAGE............................................................................................................................................19
ACTION AND CLINICAL PHARMACOLOGY ........................................................................................19
STORAGE AND STABILITY .....................................................................................................................21
DOSAGE FORMS, COMPOSITION AND PACKAGING .........................................................................21
PART II: SCIENTIFIC INFORMATION ..............................................................................................................22
PHARMACEUTICAL INFORMATION .....................................................................................................22
CLINICAL TRIALS .....................................................................................................................................23
DETAILED ANIMAL PHARMACOLOGY................................................................................................26
TOXICOLOGY.............................................................................................................................................30
REFERENCES..............................................................................................................................................33
PART III: CONSUMER INFORMATION.............................................................................................................34
DIACOMIT Product Monograph
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Pr
DIACOMITTM*
stiripentol capsules
stiripentol powder for suspension
PART I: HEALTH PROFESSIONAL INFORMATION
SUMMARY PRODUCT INFORMATION
Route of
Administration
Oral
Dosage Form/
Strength
Capsule/
250 and 500 mg
Oral
Powder for
suspension/
250 and 500 mg
Non-medicinal Ingredients
erythrosine (250 mg capsule only), gelatine,
indigotine (250 mg capsule only), magnesium stearate,
povidone, sodium starch glycolate, titanium dioxide
aspartame, carmellose sodium, erythrosine, glucose,
hydroxyethylcellulose, povidone, sodium starch
glycolate, sorbitol, titanium dioxide, tutti frutti flavour
INDICATIONS AND CLINICAL USE
DIACOMIT (stiripentol) is indicated for:

use in conjunction with clobazam and valproate as adjunctive therapy of refractory
generalized tonic-clonic seizures in patients with severe myoclonic epilepsy in infancy
(SMEI, Dravet syndrome) whose seizures are not adequately controlled with clobazam
and valproate alone.
Geriatrics (>65 years of age):
There is no information in Dravet syndrome patients over 65 years of age (see WARNINGS
AND PRECAUTIONS, Special Populations, Geriatrics). The possibility of age-associated
hepatic and renal function abnormalities should be considered when using DIACOMIT in
patients >65 years of age (see ACTION AND CLINICAL PHARMACOLOGY, Special
Populations and Conditions).
Pediatrics (<18 years of age):
DIACOMIT when used in conjunction with clobazam and valproate was demonstrated to be
effective and safe in patients 3 years of age or older with SMEI.
The clinical decision for use of DIACOMIT in children with SMEI less than 3 years of age needs
to be made on an individual patient basis taking into consideration the potential clinical benefits
and risks. In this younger group of patients, adjunctive therapy with DIACOMIT should only be
started when the diagnosis of SMEI has been clinically confirmed. Data are limited about the use
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of DIACOMIT under 12 months of age and use in this age group should be under the close
supervision of a doctor.
CONTRAINDICATIONS

Patients who are hypersensitive to this drug or to any ingredient in the formulation or
component of the container. For a complete listing, see DOSAGE FORMS,
COMPOSITION AND PACKAGING.
WARNINGS AND PRECAUTIONS
Serious Warnings and Precautions:
Drug Interaction:
Carbamazepine, phenytoin and phenobarbital should not be used in conjunction with
DIACOMIT (stiripentol) in the management of Dravet syndrome.
The daily dosage of clobazam and/or valproate should be reduced according to the onset of side
effects while on DIACOMIT therapy.
DIACOMIT is a cytochrome P450 inhibitor and inhibits CYP2C19, CYP3A4, and CYP2D6.
DIACOMIT may therefore markedly increase the plasma concentrations of concomitantly
administered drugs metabolized by these enzymes, increasing the risk of adverse events (AEs)
(see DRUG INTERACTIONS).
Delirium and Hallucinations:
Rare episodes of delirium and hallucinations have been reported in adult patients taking
DIACOMIT. Patients with past history of psychoses in the form of episodes of delirium should
be monitored closely when prescribed DIACOMIT.
General
DIACOMIT when used in conjunction with clobazam and valproate has been shown to be
effective for the management of patients with Dravet syndrome. It has not been found effective
for the management of other epilepsies or epileptic syndromes (see CLINICAL TRIALS).
Antiepileptic drugs, including DIACOMIT, should be withdrawn gradually to minimize the
potential for seizures or increased seizure frequency. In clinical trials in children with Dravet
syndrome, dosages were gradually reduced over a period lasting at least one month (see
DOSAGE AND ADMINISTRATION).
In situations where rapid withdrawal of DIACOMIT is medically required, appropriate
monitoring is recommended (see DOSAGE AND ADMINISTRATION).
DIACOMIT Product Monograph
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Neurologic
In 2 double-blind, placebo-controlled studies, drowsiness/sleepiness was reported in up to 71%
of patients receiving stiripentol. Patients and their caregivers should be warned about the
potential for somnolence, dizziness, confusion, and difficulty concentrating. Patients and their
caregivers should be advised that patients treated with DIACOMIT should not operate machinery
or drive until they have gained sufficient experience on DIACOMIT to assess whether it affects
their mental and/or motor performance.
Movement disorders including ataxia, hypotonia, tremor hyperkinesia, dysarthria and
equilibrium disorders have been reported in patients treated with DIACOMIT for Dravet
syndrome.
Gastrointestinal
In 2 double-blind, placebo-controlled trials in Dravet syndrome patients, gastrointestinal AEs
most often reported in patients receiving stiripentol were loss of appetite in up to 50% of patients
and loss of weight in up to 29% of patients. Given the frequency of digestive AEs, the growth
rate of children should be carefully monitored.
A dietary supplement or increased food intake may be considered if the patient is losing weight
while on DIACOMIT. In some cases, decreasing the dose of concomitant valproate by 30% per
week can be helpful to minimize loss of appetite and weight loss.
Hematologic
Neutropenia may be associated with the administration of DIACOMIT in conjunction with
clobazam and valproate. In 2 double-blind, placebo-controlled studies, neutropenia was
observed in 3 of 33 patients treated with DIACOMIT (see ADVERSE REACTIONS,
Abnormal Hematologic and Clinical Chemistry Findings). In long-term studies, neutropenia
was diagnosed in 5 patients (out of 317 patients treated with DIACOM IT), 2 of them were
severe. Blood counts should be measured prior to starting treatment with DIACOMIT. Blood
counts should be checked every 6 months or as clinically indicated.
Carcinogenesis and Mutagenesis
In rats, stiripentol was not carcinogenic. Liver carcinomas seen in mice with doses up to
600 mg/kg were considered to be due to enzyme induction, a finding confirmed by negative
mutagenicity and genotoxicity tests. See TOXICOLOGY, Carcinogenicity and Mutagenicity.
Hepatic/Biliary/Pancreatic
Liver function should be assessed prior to starting treatment with DIACOMIT. Liver function
should be checked every 6 months or as clinically indicated. There has been no formal study of
the pharmacokinetics and metabolism of stiripentol in patients with impaired liver function.
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Therefore, in hepatically impaired patients, DIACOMIT should be administered with caution as
the drug is metabolized mainly by the liver.
In 2 double-blind, placebo-controlled studies, mild increases in liver transaminases were reported
in 2 of 33 patients enrolled and treated with DIACOMIT (see ADVERSE REACTIONS,
Abnormal Hematologic and Clinical Chemistry Findings). In long term studies, 7 of 8
patients who were diagnosed with elevated transaminase had mild elevations and 1 was
moderate.
Peri-Operative Considerations
DIACOMIT is a potent inhibitor of certain CYP P450 enzymes and therefore it might affect the
metabolism of certain drugs used during or after surgeries. See DRUG INTERACTIONS.
Psychiatric
Psychiatric-related events have been reported in DIACOMIT treated patients in the placebo
controlled studies. These include: hyperexcitability/agitation, aggressiveness/irritability and
insomnia/nightmares.
Suicidal Ideation and Behaviour
Suicidal ideation and behaviour have been reported in patients treated with antiepileptic agents in
several indications.
All patients treated with antiepileptic drugs, irrespective of indication, should be monitored for
signs of suicidal ideation and behaviour and appropriate treatment should be considered. Patients
(and caregivers of patients) should be advised to seek medical advice should signs of suicidal
ideation or behaviour emerge.
An FDA meta-analysis of randomized placebo-controlled trials, in which antiepileptic drugs
were used for various indications, has shown a small increased risk of suicidal ideation and
behaviour in patients treated with these drugs. The mechanism of this risk is not known.
There were 43,892 patients treated in the placebo-controlled clinical trials that were included in
the meta-analysis. Approximately 75% of patients in these clinical trials were treated for
indications other than epilepsy and, for the majority of non-epilepsy indications the treatment
(antiepileptic drug or placebo) was administered as monotherapy. Patients with epilepsy
represented approximately 25% of the total number of patients treated in the placebo-controlled
clinical trials and, for the majority of epilepsy patients, treatment (antiepileptic drug or placebo)
was administered as adjunct to other antiepileptic agents (i.e., patients in both treatment arms
were being treated with one or more antiepileptic drugs). Therefore, the small increased risk of
suicidal ideation and behaviour reported from the meta-analysis (0.43% for patients on
antiepileptic drugs compared to 0.24% for patients on placebo) is based largely on patients that
received monotherapy treatment (antiepileptic drug or placebo) for non-epilepsy indications. The
study design does not allow an estimation of the risk of suicidal ideation and behaviour for
patients with epilepsy that are taking antiepileptic drugs, due both to this population being the
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minority in the study, and the drug-placebo comparison in this population being confounded by
the presence of adjunct antiepileptic drug treatment in both arms.
Renal
In renally impaired patients, DIACOMIT should be administered with caution as the drug’s
metabolites are eliminated by the kidney. There has, however, been no formal study of the
pharmacokinetics and metabolism of stiripentol with impaired renal function.
Patient and Caregiver Counselling Information
Caregivers/patients receiving DIACOMIT should be given the following instructions by the
physician:
1. Caregivers/patients should be warned about the risk of drug interactions when taking
DIACOMIT. Interactions with theophylline and caffeine cannot be excluded. Patients
should not consume medicinal products and food containing caffeine or theophylline (for
example cola, chocolate, coffee, tea, and energy drinks).
2. Caregivers/patients should be warned that DIACOMIT may be associated with
neutropenia. Blood counts should be assessed prior to starting treatment with
DIACOMIT and should be checked every 6 months or as clinically indicated.
3. Caregivers/patients should be warned about the potential for somnolence, dizziness,
confusion, difficulty concentrating while taking DIACOMIT.
4. Caregivers/patients should be warned about the frequent gastrointestinal adverse
reactions in children treated with DIACOMIT in combination with clobazam and
valproate (anorexia, loss of appetite, nausea, vomiting) and that growth rate should be
monitored.
5. Caregivers/patients should be instructed that patients should be advised not to drive a car
or operate other complex machinery, and refrain from other activities requiring mental
alertness or physical coordination until they are familiar with the effects of DIACOMIT
on their ability to perform such activities.
6. Patients, their caregivers, and families should be informed that antiepileptic drugs,
including DIACOMIT, may increase the risk of suicidal thoughts and behaviour and
should be advised of the need to be alert for the emergence or worsening of symptoms of
depression, any unusual changes in mood or behaviour, or the emergence of suicidal
thoughts, behaviour, or thoughts about self-harm. Behaviours of concern should be
reported immediately to the patient’s physician.
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Special Populations
Pregnant Women:
Risk related to antiepileptic drugs: Antiepileptic drugs can cause fetal harm when administered
to a pregnant woman. Data from pregnancy registries indicate that infants exposed to
antiepileptic drugs in utero have an increased risk for malformations. The prevalence of
malformations is two to three times greater than the rate of approximately 3% in the general
population.
No data on exposed pregnancies with DIACOMIT are available and there are no studies of
DIACOMIT in pregnant women. Unlike many other antiepileptic drugs, DIACOMIT is not
teratogenic in rats and rabbits. Animal studies did not indicate direct or indirect harmful effects
with respect to pregnancy, fetal development, parturition or postnatal development at nonmaternotoxic doses (see TOXICOLOGY, Reproductive and Development Toxicity).
DIACOMIT should not be used during pregnancy unless the potential benefit justifies the
potential risk to the fetus. Caution should be exercised when prescribing DIACOMIT to
pregnant women.
Nursing Women: In the absence of human studies on excretion in breast milk, and given that
stiripentol passes freely from plasma into milk in the goat, breast-feeding is not recommended
for patients treated with DIACOMIT.
Pediatrics (<18 years of age):
The clinical decision for use of DIACOMIT in children with SMEI less than 3 years of age needs
to be made on an individual patient basis taking into consideration the potential clinical benefits
and risks. In this younger group of patients, adjunctive therapy with DIACOMIT should only be
started when the diagnosis of SMEI has been clinically confirmed. Data are limited about the
use of DIACOMIT under 12 months of age and use in this age group should be done under the
close supervision of a doctor.
Geriatrics (>65 years of age)
There is no information in Dravet syndrome patients over 65 years of age. The possibility of
age-associated hepatic and renal function abnormalities should be considered when using
DIACOMIT in patients >65 years of age (see ACTION AND CLINICAL
PHARMACOLOGY, Special Populations and Conditions).
Monitoring and Laboratory Tests
Given the frequency of gastrointestinal adverse reactions to treatment with DIACOMIT and
valproate (anorexia, loss of appetite, nausea, vomiting), the growth rate of children treated with
these antiepileptic drugs should be carefully monitored.
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Neutropenia may be associated with the administration of DIACOMIT, clobazam and valproate.
Blood counts should be assessed prior to starting treatment with DIACOMIT and should be
checked every 6 months or as clinically indicated.
Liver toxicity has been observed with valproate, clobazam, and DIACOMIT. Liver function
should be assessed prior to starting treatment with DIACOMIT and should be checked every 6
months or as clinically indicated.
ADVERSE REACTIONS
Adverse Drug Reaction Overview
The safety and tolerability of DIACOMIT (stiripentol) were evaluated in 42 healthy volunteers,
272 Dravet syndrome patients, and 551 patients with other forms of epilepsies.
Across all the studies in patients, the majority of AEs could be categorized as either neurological
(sleepiness/drowsiness/somnolence) or gastrointestinal (loss of appetite, nausea, and loss of
weight) in origin. There were no major differences in the type or incidence of AEs across studies
in Dravet syndrome patients. In studies that enrolled both Dravet syndrome and non-Dravet
syndrome patients, there was no difference in the AE profile between patients with Dravet
syndrome and patients with other types of epilepsies.
In the placebo-controlled studies, AEs that led to treatment discontinuation included status
epilepticus, drowsiness/balance impaired, and drowsiness/motor deficit (see ADVERSE
REACTIONS, Clinical Trial Adverse Drug Reactions, Adverse Events in Double Blind
Placebo-Controlled Trials).
Across all studies, 2 patients presented with a skin rash. In one case, treatment with stiripentol
was maintained, and the skin rash recovered spontaneously. In the other case, treatment with
stiripentol was suspended, the patient recovered, and stiripentol treatment was resumed
uneventfully.
Clinical Trial Adverse Drug Reactions
Note that because clinical trials are conducted under very specific conditions the adverse
reaction rates observed in clinical trials may not reflect the rates observed in practice and
should not be compared to the rates in clinical trials of another drug. Adverse drug reaction
information from clinical trials is useful for identifying drug-related AEs and for approximating
rates.
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Adverse Events in Double Blind Placebo-Controlled Trials
Two prospective, randomized, 8-week treatment, double-blind, placebo-controlled trials were
conducted in Dravet syndrome patients. In both trials, DIACOMIT was added on to treatment
with valproate and clobazam. The dose of DIACOMIT was 50 mg/kg/day. At the end of the
trial, plasma concentrations of valproate were not significantly different from baseline. By
contrast, plasma concentrations of clobazam were increased by a factor of 2 to 3 and plasma
concentrations of clobazam’s main metabolite (norclobazam) were increased by a factor of 5 (see
CLINICAL TRIALS, Efficacy of DIACOMIT in Dravet Syndrome Patients Treated in
Double-Blind, Well-Controlled Trials, Study Results). The following Table 1 lists the AEs
that were reported during the studies. No patient died during these double-blind, placebocontrolled studies.
Table 1. Number and Percentage of Patients with Dravet Syndrome Who Experienced
Adverse Events in Double-Blind Placebo-Controlled Clinical Studies in Which Stiripentol
was Added on to Valproate (VPA) and Clobazam (CLB)
Body System / AE
Number of Patients with at Least One AE
Body as a Whole – General Disorders
Asthenia/fatigue
Central and Peripheral Nervous System Disorders
Drowsiness/sleepiness
Ataxia
Hypotonia
Tremor
Hyperkinesia
Dysarthria
Equilibrium disorders
Status epilepticus
Motor deficiency
Gastrointestinal System Disorders
Loss of appetite
Weight loss
Nausea/vomiting
Sialorrhea
Weight gain
Abdominal pain
Diarrhea
Laboratory Parameters
Neutropenia
Thrombocytopenia
Increase in aspartate aminotransferase
Eosinophilia
Psychiatric Disorders
Hyperexcitability/agitation
Aggressiveness/irritability
Insomnia/nightmares
Study 1
Stiripentol
Placebo
Study 2
Stiripentol
Placebo
added to VPA
and CLB
added to VPA
and CLB
added to VPA
and CLB
added to VPA
and CLB
N=21
21 (100%)
N=20
9 (45%)
N=12
10 (83%)
N=11
3 (27%)
2 (10%)
-
-
-
15 (71%)
3 (14%)
2 (10%)
3 (14%)
2 (10%)
1 (5%)
-
2 (10%)
1 (5%)
1 (5%)
1 (5%)
1 (5%)
7 (58%)
1 (8%)
3 (25%)
1 (8%)
1 (8%)
-
1 (9%)
2 (18%)
1 (9%)
2 (18%)
-
7 (33%)
6 (29%)
2 (10%)
5 (24%)
2 (10%)
-
1 (5%)
1 (5%)
4 (20%)
1 (5%)
1 (5%)
6 (50%)
2 (17%)
3 (25%)
2 (17%)
1 (8%)
-
1 (9%)
-
3 (14%)
2 (10%)
1 (5%)
-
1 (8%)
-
-
5 (24%)
3 (14%)
2 (10%)
-
2 (17%)
2 (17%)
-
1 (9%)
1 (9%)
-
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Body System / AE
Intellectual slowing
Respiratory System Disorders
Bronchitis
Rhinitis
Skin and Appendages Disorders
Face erythema
Dry skin
Urticaria
Urinary System Disorders
Dysuria
Study 1
Stiripentol
Placebo
Study 2
Stiripentol
Placebo
added to VPA
and CLB
added to VPA
and CLB
added to VPA
and CLB
added to VPA
and CLB
N=21
1 (5%)
N=20
-
N=12
-
N=11
-
1 (5%)
1 (5%)
1 (5%)
1 (5%)
-
-
1 (5%)
1 (5%)
-
1 (8%)
-
-
1 (5%)
-
-
-
Across the 2 double-blind, randomized, placebo-controlled studies conducted with DIACOMIT
in patients with Dravet syndrome, 2 of 33 (6%) patients randomized to DIACOMIT and 2 of 31
(6%) patients randomized to placebo were withdrawn from the studies for AEs. In patients
treated with DIACOMIT, 1 patient was withdrawn due to status epilepticus and 1 patient was
withdrawn for drowsiness/balance impaired. In patients treated with placebo, 1 patient was
withdrawn due to status epilepticus and 1 patient was withdrawn for drowsiness/motor deficit.
Adverse Events in Long-Term Studies
Forty-five (45) Dravet syndrome patients who had participated in short-term clinical studies were
treated long-term with DIACOMIT added to clobazam and valproate. Most patients were on
concomitant valproate and clobazam. DIACOMIT dosage was 49.6 ± 13.8 mg/kg/day in patients
<10 years of age; 42.5 ± 10.1 mg/kg/day in patients aged 10 to 16 years; and 37.6 ± 11.6
mg/kg/day in patients over 16 years of age. Overall, in patients with Dravet syndrome, the mean
(± SD) total duration of exposure to DIACOMIT was 6.21 ± 1.44 years, ranging from 2 to 12
years, and over 85% of patients had a total exposure of greater than 5 years. AEs in these
patients were not different from those observed during the placebo-controlled short-term studies.
A similar observation was made in a series of 46 patients treated long-term (median 2.9 years)
with DIACOMIT. One death (sudden death) was reported in this series. Additional serious
adverse events (not necessarily drug-related) reported in the above studies included coma,
convulsion, muscle contractions involuntary, testicular disorder and infection.
The following additional adverse events were reported in the Compassionate Program: General
physical health deterioration, cytolytic hepatitis, gamma-glutamyltransferase increased.
Abnormal Hematologic and Clinical Chemistry Findings
Abnormal laboratories values measured in controlled studies consisted mainly of elevated
transaminases (10 patients) and neutropenia (9 patients). In the long-term studies, neutropenia
resolved spontaneously or with stiripentol dose reduction.
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Table 2.
Abnormal Laboratory Values Reported in Dravet Syndrome Patients
Abnormal
Laboratory Value
Elevated
Transaminases
Neutropenia
Double-blind, placebo-controlled
studies
NCI
NCI
NCI
Grade 1
Grade 2
Grade 3
(mild)
(moderate)
(severe)
2
0
0
0
3
0
Long-term studies and TUA-EAP
NCI
Grade 1
(mild)
7
NCI
Grade 2
(moderate)
1
NCI
Grade 3
(severe)
0
Unknown
1
2
2
1
0
Post-Market Adverse Drug Reactions
The following adverse drug reactions have been reported in patients receiving marketed
DIACOMIT from worldwide use since approval. Because these adverse events are reported
spontaneously from a population of uncertain size, it is not possible to reliably estimate their
frequency. Furthermore, a causal relationship between DIACOMIT and the emergence of these
events has not been clearly established.
A postmarketing survey of 73 patients with Dravet syndrome (48 patients) or other types of
epilepsy (25 patients) showed a safety profile similar to that seen in clinical trials.
Malnutrition-related events directly or indirectly resulting from eating disorder have been
reported. Nervous system disorders related to motor dysfunction and/or CNS depression have
also been reported. Other drug-related serious adverse events reported include alanine
aminotransferase increased, apathy, blood creatinine phosphokinase increased, oesophageal pain,
pancreatitis, hyperthermia, Stevens-Johnson syndrome and thyroiditis.
DRUG INTERACTIONS
Overview
DIACOMIT (stiripentol) inhibits several cytochrome P450 enzymes notably CYP2C19,
CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8 and CYP2D6. Stiripentol may therefore markedly increase the
plasma concentrations of concomitantly administered drugs metabolized by these enzymes,
increasing the risk of AEs. Among antiepileptic drugs used in Dravet syndrome, stiripentol
increases the plasma concentrations of clobazam by a factor of two or three, and those of its
metabolite, norclobazam, by a factor of five usually requiring clobazam dose reduction. No dose
reduction of valproate is required. Co-administration with CYP3A4 substrates with narrow
therapeutic range (dihydroergotamine, ergotamine, cyclosporine, sirolimus, tacrolimus,
quinidine, fentanyl) should be considered on an individual patient basis, taking into account the
potential clinical benefits and risks.
Drug-Drug Interactions
Potential Medicinal Product Interactions Affecting Stiripentol
In vitro studies suggested that stiripentol phase 1 metabolism is catalyzed by CYP1A2,
CYP2C19 and CYP3A4 and possibly other enzymes. The influence of other antiepileptic
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medicinal products on the pharmacokinetics and metabolism of stiripentol is not well
established.
Caution is advised when combining DIACOMIT with other drugs that inhibit or induce one or
more of these enzymes.
Effect of Stiripentol on Cytochrome P450 Enzymes
Many of these interactions have been partially confirmed by in vitro studies and in clinical trials.
Co-administration with CYP3A4 substrates with a narrow therapeutic index should be avoided
due to the markedly increased risk of severe adverse effects. It should be noted that the impact
of macrolides and azole antifungal agents (known to be inhibitors and substrates of CYP3A4) on
the metabolism of DIACOMIT is not known. Conversely, the effect of stiripentol on their
metabolism is not known. Co-administration with CYP3A4 substrates may result in adverse
events such as: elevations in clonazepam levels associated with somnolence, confusion, coma
and diminished reflexes; elevations in ethosuximide levels associated with nausea, vomiting and
CNS depression; inhibition of metabolism of macrolide antibiotics (azithromycin,
clarithromycin, erythromycin) associated with gastrointestinal symptoms, dizziness, skin rash,
altered state of consciousness, hypotonia and myoclonus.
At therapeutic concentrations, stiripentol significantly inhibits several CYP450 isoenzymes: for
example, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C8, and CYP3A4. As a result, pharmacokinetic
interactions of metabolic origin with other medicines may be expected. These interactions may
result in increased systemic levels of these active substances that may lead to enhanced
pharmacological effects and to an increase in side effects and adverse reactions.
Caution must be exercised if clinical circumstances require combining stiripentol with drugs
metabolized by CYP2C19 (e.g. citalopram, omeprazole) or CYP3A4 (e.g. HIV protease
inhibitors, antihistamines such as astemizole, chlorpheniramine, calcium channel blockers,
statins, oral contraceptives, codeine) due to the increased risk of AEs (see further in this section
for antiepileptic drugs). Monitoring of plasma concentrations or adverse effects is
recommended. A dose adjustment may be necessary.
Co-administration with CYP2C19 substrates may result in adverse events such as: elevations in
phenytoin levels associated with nystagmus, ataxia, lethargy and dysarthria; elevations in
phenobarbital levels associated with nystagmus, ataxia, CNS depression, hypothermia and
hypotension; elevations in methsuximide associated with nausea, vomiting and CNS depression
Data on the potential for inhibition of CYP1A2 are limited, and therefore, interactions with
theophylline and caffeine cannot be excluded. Use in combination with DIACOMIT is not
recommended. This warning is not only restricted to medicinal products but also to a
considerable number of foods and nutritional products aimed at children, such as cola drinks,
which contain significant quantities of caffeine or chocolate, which contains trace amounts of
theophylline.
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Data on the potential for inhibition of CYP2C8 are limited, and therefore, interactions with other
drugs cannot be excluded. Use in combination with DIACOMIT is not recommended.
Co-administration with CYP2C8 substrates such as carbamazepine (metabolized also by
CYP3A4) may result in elevation of substrate blood levels, and adverse events (for
carbamazepine) such as: dizziness, drowsiness, disturbances of coordination, confusion, transient
diplopia, and abnormal involuntary movements.
Stiripentol has been shown to inhibit CYP2D6 in vitro at concentrations that are achieved
clinically in plasma, consequently drugs that are metabolized by this isoenzyme such as: betablockers (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressants (fluoxetine, paroxetine, sertraline,
imipramine, clomipramine), antipsychotics (haloperidol), analgesics (codeine,
dextromethorphan, tramadol) may be subject to metabolic interactions with stiripentol. A doseadjustment may be necessary for drugs metabolized by CYP2D6 and that are individually dose
titrated.
Co-administration of DIACOMIT with CYP2D6 substrates such as duloxetine may result in
elevations of substrate levels, and adverse events as: somnolence, coma, serotonin syndrome,
seizures, syncope, tachycardia, hypotension, hypertension and vomiting.
Interactions with Antiepileptic Drugs
Inhibition of the CYP450 isoenzymes CYP2C19 and CYP3A4 may lead to pharmacokinetic
interactions with phenobarbital, primidone, phenytoin, carbamazepine, clobazam, diazepam,
ethosuximide, and tiagabine by inhibiting the hepatic metabolism of these drugs. As a
consequence, the plasma concentrations of these antiepileptic drugs may increase with a risk of
overdose. Clinical monitoring of plasma concentrations of concomitantly administered
anticonvulsants with DIACOMIT and possible dose adjustments are recommended.
Table 3.
Established or Potential Drug-Drug Interactions with Antiepileptic Drugs
Concomitant
antiepileptic drug
Valproate
Clobazam
Topiramate
Clinical comment
The potential for metabolic interaction between stiripentol and valproate is
considered modest and thus, no modification of valproate dosage should be needed
when DIACOMIT is added, except for clinical safety reasons. In 2 double-blind,
placebo controlled studies, the daily dose of valproate could be decreased by about
30% per week in the event of gastrointestinal adverse reactions such as loss of
appetite or loss of weight.
In 2 double-blind placebo-controlled trials conducted in patients with Dravet
syndrome, approximately 2- to 3-fold increases in clobazam and 5-fold increases in
norclobazam plasma concentrations respectively were observed when DIACOMIT
was added on to clobazam. When treatment with DIACOMIT was initiated, the
daily dose of clobazam was 0.5 mg/kg/day usually administered in divided doses,
twice daily. In the event of clinical signs of side effects or overdosage of clobazam
(i.e., drowsiness, hypotonia, and irritability in young children), this daily dose was
reduced by 25% every week.
In plasma concentrations 5 – 15 times higher than plasma concentrations obtained
with the standard recommended topiramate dose and dosage schedule, topiramate
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Levetiracetam
Carbamazepine
Phenytoin
Phenobarbital
interacts with CYP2C19. Thus, a potential pharmacokinetic and metabolic
interaction between topiramate and stiripentol is viewed as unlikely. In a longterm study, a significant percentage of patients were receiving topiramate in
combination with DIACOMIT. Based on the clinical observations in this group of
patients, there is no evidence to suggest that a change in topiramate dose and
dosage schedule is needed when topiramate is co-administered with DIACOMIT.
Levetiracetam does not undergo hepatic metabolism to a major extent. As a result,
no pharmacokinetic metabolic drug interaction between stiripentol and
levetiracetam is anticipated.
In clinical trials in which DIACOMIT was added on to carbamazepine in patients
suffering from epileptic syndromes other than Dravet syndrome, clear increases of
plasma carbamazepine concentrations were observed. Carbamazepine should not
be used in conjunction with DIACOMIT in Dravet patients (see WARNINGS
AND PRECATIONS, Serious Warning and Precautions, Drug Interactions).
In studies including small numbers of patients, addition of stiripentol was
associated with increases in phenytoin concentrations. This was attributed to
inhibition of CYP2C19 and CYP2C9 by stiripentol. Phenytoin should not be used
in conjunction with DIACOMIT in Dravet patients (see WARNINGS AND
PRECATIONS, Serious Warning and Precautions, Drug Interactions).
Phenobarbital is considered a substrate and an inducer of CYP2C19. In clinical
studies involving small numbers of patients, phenobarbital concentrations
increased when DIACOMIT was introduced. Phenobarbital should not be used in
conjunction with DIACOMIT in Dravet patients (see WARNINGS AND
PRECATIONS, Serious Warning and Precautions, Drug Interactions).
Interactions with Other Drugs
In the absence of available clinical data, caution should be used with the following drugs
concerning potential interactions with stiripentol.
Table 4.
Established or Potential Drug-Drug Interactions with Other Drugs
Drug or drug class
Rye ergot alkaloids
(ergotamine,
dihydroergotamine)
Cisapride, halofantrine,
pimozide, quinidine, bepridil
Immunosuppressants
(tacrolimus, cyclosporine,
sirolimus)
Statins (atorvastatin,
simvastatin, etc.)
Midazolam, triazolam,
alprazolam
Theophylline, caffeine
Chlorpromazine
Clinical comment
Increased risk of ergotism with possibility of necrosis of the extremities
(inhibition of hepatic elimination of rye ergot).
Increased risk of cardiac arrhythmias and torsades de pointes/wave burst
arrhythmia in particular.
Risk of increased blood levels of immunosuppressants (decreased hepatic
metabolism).
Increased risk of dose-dependent adverse reactions such as
rhabdomyolysis (decreased hepatic metabolism of cholesterol-lowering
agent).
Increased plasma concentrations of benzodiazepines may occur via
decreased hepatic metabolism leading to excessive sedation.
Increased plasma concentrations of theophylline and caffeine may occur
via inhibition of their hepatic metabolism, potentially leading to toxicity.
In animals, stiripentol enhances the central depressant effect of
chlorpromazine.
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Potentiation of Alcohol
There has been no clinical trial to examine the effects of alcohol in subjects treated with
DIACOMIT. However, in animals, alcohol was shown to potentiate the sedating effects of
stiripentol (see DETAILED ANIMAL PHARMACOLOGY, Secondary
Pharmacodynamics). Patients and their caregivers should therefore be advised that
consumption of alcohol should be avoided while on DIACOMIT treatment.
Drug-Food Interaction
DIACOMIT should always be taken with food as it degrades rapidly in an acidic environment
(e.g., exposure to gastric acid in an empty stomach). DIACOMIT should not be taken with milk
or dairy products (such as yogurt; soft cream cheese), carbonated drinks, fruit juice or food and
drinks that contain caffeine or theophylline (see DOSAGE AND ADMINISTRATION).
Drug-Herb Interactions
Interactions with herbal products have not been established.
Drug-Laboratory Interactions
There are no known interactions of DIACOMIT with commonly used laboratory tests.
Drug-Lifestyle Interactions
Patients taking DIACOMIT should avoid using alcohol (see DRUG INTERACTIONS, DrugDrug Interactions, Potentiation of Alcohol).
DOSAGE AND ADMINISTRATION
Dosing Considerations




There are possible pharmacokinetic interactions with other antiepileptic drugs, the dosage
of clobazam and valproate may need to be adjusted.
Patients’ blood count should be assessed prior starting treatment and every 6 months.
Switch in formulation (powder or capsule) should be under clinical supervision since the
powder for suspension formulation has a slightly higher Cmax than the capsules.
In patients with hepatic disease and /or renal impairment, the dose titration should be
guided by clinical outcomes (seizure control and side effects).
Recommended Dose and Dosage Adjustment
The daily dosage of DIACOMIT (stiripentol) may be administered in 2 or 3 divided doses.
The initiation of adjunctive therapy with DIACOMIT should be undertaken over 3 days using
upwards dose escalation to reach the recommended dose of 50 mg/kg/day administered in
conjunction with clobazam and valproate. The dose of valproate and clobazam might need to be
adjusted when DIACOMIT is co-administered (see DOSAGE AND ADMINISTRATION,
Possible Pharmacokinetic Interactions with Other Antiepileptic Drugs).
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There are no clinical study data to support the clinical safety of DIACOMIT administered at
daily doses greater than 50 mg/kg/day.
There are no clinical study data to support the use of DIACOMIT as monotherapy in Dravet
syndrome.
Drug Discontinuation
In case of discontinuation of DIACOMIT treatment, the drug should be withdrawn gradually to
minimize the potential for seizures or increased seizure frequency. In clinical trials, daily
dosages were gradually reduced over a period lasting at least one month.
In situations where rapid withdrawal of DIACOMIT is medically required, appropriate
monitoring is recommended.
Possible Pharmacokinetic Interactions with Other Antiepileptic Drugs
Despite the absence of comprehensive pharmacology data on potential drug interaction, the
following advice regarding modification of the dose and dosage schedules of other antiepileptic
medicinal products administered in conjunction with stiripentol is provided based on clinical
experience.
CLOBAZAM: In the pivotal studies, the daily dose of clobazam was adjusted before stiripentol
was initiated, so it was not greater than 0.5 mg/kg/day (administered in divided doses, twice
daily). In the event of clinical signs of adverse reaction or overdose of clobazam (i.e.,
drowsiness, hypotonia, and irritability in young children), this daily dose was reduced by 25%
every week. Approximately two to three fold increases in clobazam and five fold increases in
norclobazam plasma levels respectively have been reported with co-administration of stiripentol
in children with Dravet syndrome.
VALPROATE: The potential for metabolic interaction between stiripentol and valproate is
considered modest and thus, no modification of valproate dosage should be needed when
stiripentol is added, except for clinical safety reasons. In the pivotal studies in the event of
gastrointestinal adverse reactions such as loss of appetite, loss of weight, the daily dose of
valproate was reduced by around 30% every week.
Abnormal Laboratory Findings
In the event of an abnormal blood count or liver function test finding, the clinical decision to
continue treatment or to adjust the dose of DIACOMIT and/or adjust the dose of concomitant
antiepileptic medications needs to be made on an individual patient basis taking into
consideration the potential clinical benefits and risks (see ADVERSE REACTIONS,
Abnormal Hematologic and Clinical Chemistry Findings).
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Effect of Formulation
The powder for suspension formulation has a slightly higher Cmax than the capsules. It is
recommended that if a switch in formulation is required, this should be done under clinical
supervision.
Patients with Hepatic Disease
There is no formal study of the pharmacokinetics and metabolism of DIACOMIT in hepatically
impaired patients. However, since DIACOMIT is metabolized primarily by the liver, caution
should be used when treating patients with liver impairment. Treatment should be initiated with
the same dose and dose regimen as for patients with normal hepatic function. The dose titration
in these patients should be guided by clinical outcome, i.e., seizure control and avoidance of
adverse effects.
Patients with Renal Impairment
There is no formal study of the pharmacokinetics and metabolism of DIACOMIT in patients
with renal impairment. However, since DIACOMIT metabolites are eliminated mainly through
the kidney, caution should be used when treating patients with renal impairment. Treatment
should be initiated with the same dose and dose regimen as for patients with normal renal
function. The dose titration in these patients should be guided by clinical outcome, i.e., seizure
control and avoidance of adverse effects.
Missed Dose
The missed dose should be taken as soon as possible. If it is almost time for the next dose, the
missed dose should not be taken. Instead, the next scheduled dose should be taken. Doses
should not be doubled.
Administration
Capsules: The capsule should be swallowed whole with a glass of water during a meal.
Capsules should not be broken or opened.
Powder for suspension: A powder for suspension formulation is provided for those patients
who cannot swallow capsules. The powder should be mixed in a glass of water and should be
taken immediately after mixing during a meal.
DIACOMIT should always be taken with food as it degrades rapidly in an acidic environment
(e.g., exposure to gastric acid in an empty stomach). DIACOMIT should not be taken with milk
or dairy products (such as yogurt; soft cream cheese), carbonated drinks, fruit juice or food and
drinks that contain caffeine or theophylline.
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Reconstitution
The powder should be mixed in a glass of water and should be taken immediately after mixing
during a meal.
OVERDOSAGE
For management of a suspected drug overdose, contact your regional Poison Control
Centre.
There is no data concerning overdose in humans. In mice treated with high doses of stiripentol
(600 to 1,800 mg/kg i.p.), decreased motor activity and decreased respiration were observed (see
DETAILED ANIMAL PHARMACOLOGY, Secondary Pharmacodynamics). Treatment
should be supportive (symptomatic measures in intensive care units).
ACTION AND CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism of Action
The precise mechanism by which stiripentol exerts its antiepileptic effect in humans is unknown.
Stiripentol inhibits several isoenzymes, in particular CYP450 3A4 and 2C19, involved in the
hepatic metabolism of other antiepileptic drugs. In addition the effect appears to be related to
modulation of the GABAergic system (see DETAILED ANIMAL PHARMACOLOGY,
Primary Pharmacodynamics).
Pharmacokinetics
The following pharmacokinetic properties of stiripentol have been reported from studies in adult
healthy volunteers and adult patients.
Absorption / Bioavailability: Stiripentol is quickly absorbed, with a time to peak plasma
concentration of about 1.5 hours. The absolute bioavailability of stiripentol is not known since
an intravenous formulation is not available for testing. It is well absorbed by the oral route since
the majority of an oral dose is excreted in urine.
Distribution: Stiripentol binds extensively to circulating plasma proteins (about 99%).
Elimination: Systemic exposure to stiripentol increases markedly compared to dose
proportionality. Plasma clearance decreases markedly at high doses; it falls from approximately
40 L/kg/day at the dose of 600 mg/day to about 8 L/kg/day at the dose of 2,400 mg. Clearance is
decreased after repeated administration of stiripentol, probably due to inhibition of the
cytochrome P450 isoenzymes responsible for its metabolism. The half-life of elimination ranges
from 4.5 hours to 13 hours, increasing with dose.
Metabolism: Stiripentol is extensively metabolized, 13 different metabolites having been found
in urine. The main metabolic processes are demethylenation and glucuronidation, although
precise identification of the enzymes involved has not yet been achieved.
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On the basis of in vitro studies, the main liver cytochrome P450 isoenzymes involved in phase 1
metabolism are considered to be CYP1A2, CYP2C19 and CYP3A4.
Excretion: Stiripentol metabolites are excreted mainly via the kidney. Urinary metabolites of
stiripentol accounted collectively for the majority (73%) of an oral acute dose whereas a further
13-24% was recovered in feces as unchanged drug.
Bioequivalence: Relative bioavailability between the capsules and powder for suspension
formulations has been studied in healthy male volunteers after a 1,000 mg single oral
administration. The powder for suspension formulation has been a slightly higher Cmax than the
capsule. Clinical supervision is recommended if switching between the DIACOMIT capsule and
powder for suspension formulations.
Special Populations and Conditions
Pediatrics: A population pharmacokinetic study was conducted in 35 children with Dravet
syndrome (median age 7.3 years) treated with DIACOMIT, valproate and clobazam. The data
were best fitted with a one compartment model with first order absorption and elimination
processes. Clearance and volume of distribution were related to body weight. As a result,
elimination half life increased from 8.5hr (for 10 kg) to 23.5 hr (for 60 kg). The population
estimate for the absorption rate constant Ka was 2.08 hr -1 (standard deviation of random
effect = 122%).
Geriatrics: The pharmacokinetics of DIACOMIT have not been evaluated in elderly subjects.
However, since the drug is mainly metabolized by the liver, caution should be used when
considering using the drug in elderly people.
Race, Gender and Age: The effects of race, age, and gender on the pharmacokinetics of
DIACOMIT have not been studied.
Hepatic Insufficiency: There has been no formal study of the pharmacokinetics of DIACOMIT
in patients with liver impairment. However, since the drug is mainly metabolized by the liver,
caution should be used when considering using the drug in people with liver impairment.
Renal Insufficiency: There has been no formal study of the pharmacokinetics of stiripentol in
patients with renal impairment. However, since the drug is mainly excreted through the kidney,
caution should be used when considering using the drug in people with renal impairment.
Genetic Polymorphism: Genetic polymorphisms in metabolic enzymes have only an indirect
relevance linked to the use of clobazam. Clobazam has an active circulating metabolite,
norclobazam, whose elimination is highly dependent on CYP2C19 (an enzyme that is inhibited
by DIACOMIT). As a consequence, DIACOMIT will not affect norclobazam concentrations in
poor metabolizers (5 to 8% of Caucasians and 20 to 25 % of Asians), but will increase
norclobazam levels in all other types of metabolizers (intermediate, extensive, ultrarapid).
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STORAGE AND STABILITY
DIACOMIT (stiripentol) should be stored in the original package to protect from light. Store at
room temperature (15 to 30°C) in a dry place.
Keep in a safe place out of the reach of children.
DOSAGE FORMS, COMPOSITION AND PACKAGING
Availability of Dosage Forms
DIACOMIT (stiripentol) capsules are available in the following strengths and colours:
250 mg: size 2 pink capsules
500 mg: size 0 white capsules
Supplied as:
250 mg capsules: 60 count in bottles
500 mg capsules: 60 count in bottles
DIACOMIT powder for suspension is available in the following strengths:
250 mg
500 mg
Supplied as:
250 mg powder for suspension: 30, 60, or 90 count in carton
500 mg powder for suspension: 30, 60, or 90 count in carton
Composition
DIACOMIT capsules contain the following inactive ingredients: erythrosine (250 mg capsule
only), gelatin, indigotine (250 mg capsule only), magnesium stearate, povidone, sodium starch
glycolate, titanium dioxide.
DIACOMIT powder for suspension contains aspartame, carmellose sodium, erythrosine,
glucose, hydroxyethylcellulose, povidone, sodium starch glycolate, sorbitol, titanium dioxide,
tutti frutti flavour.
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PART II: SCIENTIFIC INFORMATION
PHARMACEUTICAL INFORMATION
Drug Substance
Proper name: Stiripentol
Chemical names:
 (±)-(E)- 4,4-dimethyl-1-[(3,4-methylenedioxy)phenyl]-1-penten-3-ol;
 1-penten-3-ol, 1-(1,3-benzodioxol)-4,4-dimethyl.
Molecular formula and molecular mass: C14H18O3, 234.3
Structural formula:
Physicochemical properties:
Physical Description:
White to pale yellow crystalline powder
Physical Form
(polymorphic form,
solvate, hydrate):
No polymorphism exhibited as determined by differential
thermal analysis and X-ray powder diffraction
Solubility:
Practically insoluble in water (at 25°C)
Sparingly soluble in chloroform
Soluble in acetone, ethanol, ether, acetonitrile, dichloromethane
pKa:
14.2
Melting Point:
~75°C
Partition Coefficient
(water-octanol):
LogP = 2.94
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CLINICAL TRIALS
The following Table 5 lists the clinical trials that were conducted with DIACOMIT (stiripentol)
in patients with Dravet syndrome.
Table 5.
Clinical Trials Conducted with DIACOMIT in Dravet Syndrome Patients
Study
STEV
STICLO France
STICLO Italy
STILON
Thanh et al. (2002)
Treatment/ Number of
Patients
DIACOMIT: 25
DIACOMIT: 21, Placebo: 20
DIACOMIT: 12, Placebo: 11
DIACOMIT: 45
DIACOMIT: 46
Study Design
Open-label, exploratory study
Randomized, double-blind, placebo-controlled, add-on
Randomized, double-blind, placebo-controlled, add-on
Open-label, long-term (up to several years), add-on
Open-label, long-term (up to several years), add-on
Efficacy of DIACOMIT in Dravet Syndrome Patients Treated in Double-Blind, WellControlled Trials
The efficacy of DIACOMIT, as an add-on therapy to clobazam and valproate, in children
presenting with Dravet syndrome, was studied in two randomized, double-blind, placebocontrolled studies (STICLO France and STICLO Italy). The numbers of patients involved in the
STICLO France and STICLO Italy studies were 41 and 23, respectively. Results of STICLO
France have been published (Chiron et al, 2000).
Study Demographics and Trial Design
Both studies use similar designs. DIACOMIT or placebo was added-on to antiepileptic
treatment with valproate and clobazam. The protocol specified that to be enrolled, patients had
to present with Dravet syndrome according to the diagnostic criteria established by Dravet
(1982) and included in the ILAE classification of epilepsy (ILAE, 1989), be aged 3 to 18 years
(maximum weight: 60 kg), and have at least 4 generalized clonic or tonic-clonic seizures per
month despite optimized therapy.
Eligible patients were included initially in a 1-month baseline period during which they
continued to receive their antiepileptic treatment. During the baseline period, the daily dose of
clobazam was adjusted so it was not greater than 0.5 mg/kg/day (administered in divided doses,
twice daily). Following this 1-month baseline, patients were randomly allocated to receive either
DIACOMIT (50 mg/kg/day) or placebo, added-on to their antiepileptic treatment. The frequency
of generalized clonic or tonic-clonic seizures during the study was recorded by the parents or the
caregivers, using a diary. Patients were treated double-blind for 2 months.
The primary efficacy endpoint for this study was response rate. A responder was defined as a
patient who experienced a ≥50% decrease in the frequency of generalized clonic or tonic-clonic
seizures during the double-blind treatment compared to baseline. Patients were also evaluated on
several secondary endpoints, notably mean change from baseline in frequency of generalized
clonic or tonic-clonic seizures. Note that although patients with Dravet syndrome have several
different types of seizures, only generalized clonic or tonic-clonic seizures were recorded, as
other seizure types can be difficult to recognize as seizures by the parents or the caregivers.
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Study Results
In both STICLO France and STICLO Italy, the demographic and baseline clinical characteristics
were similar for the stiripentol and placebo groups. Seizure frequency during the 1-month
baseline run-in ranged from 4 to 76 in STICLO France and ranged from 2 to 101 in STICLO
Italy.
In STICLO France, 5 patients withdrew from the study during the double-blind period, with 1
patient in the stiripentol group (status epilepticus) and 4 patients in the placebo group (status
epilepticus: 1; no improvement: 2; drowsiness and motor deficit: 1). In STICLO Italy, 3 patients
withdrew during the double-blind period, with 1 patient in the stiripentol group (drowsiness;
balance impaired) and 2 patients in the placebo group (worsening seizures; lack of
improvement).
Table 6 summarizes the antiepileptic efficacy of DIACOMIT in each study.
Table 6.
STICLO Studies – Efficacy Results in the Intent-to-Treat Population
Efficacy Endpoint
Number of responders
[95% CI]
Mean change (%) from baseline
in frequency of generalized
clonic or tonic-clonic seizures
during Month 2 (± SD)
Number of patients free of
generalized clonic or tonicclonic seizures
STICLO France
DIACOMIT Placebo
p value
15 (71%)
1 (5%)
[52 – 91]
[0 – 15]
<0.00002
N=21
N=20
STICLO Italy
DIACOMIT
Placebo
8 (67%)
1 (9%)
[35 – 90]
[0 – 41%]
N=12
N=11
p value
0.009
-69 ± 42
N=20
8 ± 38
N=16
<0.0001
-74 ± 27
N=11
-11 ± 62
N=9
0.0018
9 (45%)
N=20
0 (0%)
N=16
0.0019
3 (27%)
N=11
0 (0%)
N=9
0.218
CI = confidence interval; SD = standard deviation
In both studies, DIACOMIT was significantly more efficacious than placebo, as judged by the
number of responders (primary efficacy endpoint; ≥50% decrease in the frequency of generalized
clonic or tonic-clonic seizures). In STICLO France, 15 of 21 (71%) patients on DIACOMIT
versus 1 out of 20 (5%) patients on placebo were responders (p<0.00002). In STICLO Italy, 8
of 12 (67%) patients on DIACOMIT versus 1 out of 11 (9%) patients on placebo were
responders (p=0.009).
DIACOMIT was also superior to placebo as judged by reduction in mean frequency of
generalized clonic or tonic-clonic seizures in STICLO France (p<0.0001) and in STICLO Italy
(p=0.0018).
Nearly half the patients (45%) in STICLO France and approximately one third of patients (27%)
in STICLO Italy became free of generalized clonic or tonic-clonic seizures on DIACOMIT.
The dose of DIACOMIT was similar in the 2 STICLO studies with the daily dose of DIACOMIT
ranging from 43.1 mg/kg to 58.3 mg/kg. The corresponding mean (± SD) minimal plasma
concentrations at steady state (Cmin) as measured at the end of the 8-week treatment period were
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10.0 ± 3.6 mg/L (range 6.0-18.8 mg/L) in STICLO France and 10.2 ± 2.98 mg/L (range 5.7014.0 mg/L) in STICLO Italy.
Table 7 au-dessous presents plasma concentrations for concomitant antiepileptic drugs at
baseline and after 7 weeks of treatment with DIACOMIT or placebo for STICLO France and
STICLO Italy.
Table 7. Trough Plasma Levels (Cmin) for Concomitant Antiepileptic Drugs at Baseline
and After 7 Weeks Treatment with DIACOMIT or Placebo
Antiepileptic
STICLO France
Drug
DIACOMIT
Placebo
p value
Baseline
Valproate
70.5 ± 22.0
72.1 ± 33.5
NS
(mg/L)
N=21
N=18
Clobazam
0.182 ± 0.039 0.178 ± 0.074
NS
(mg/L)
N=21
N=19
Norclobazam
1.54 ± 1.72
0.95 ± 0.69
NS
(mg/L)
N=21
N=19
After 7 Weeks Treatment with Stiripentol or Placebo
Valproate
73.0 ± 27.2
69.6 ± 30.5
NS
(mg/L)
N=20
N=17
Clobazam
0.314 ± 0.154 0.199 ± 0.067
p <0.01
(mg/L)
N=20
N=17
Norclobazam
4.32 ± 1.18
0.951 ± 0.752 p <0.001
(mg/L)
N=20
N=17
DIACOMIT
STICLO Italy
Placebo
p value
83.4 ± 29.6
N=11*
0.192 ± 0.090
N=11*
0.763 ± 0.346
N=11*
72.5 ± 13.6
N=11
0.213 ± 0.131
N=11
0.633 ± 0.482
N=11
NS
93.6 ± 29.3
N=11
0.299 ± 0.146
N=11
3.97 ± 1.83
N=11
78.8 ± 21.6
N=9
0.218 ± 0.086
N=9
0.687 ± 0.483
N=9
NS
NS
NS
NS
p <0.002
*
Missing data for 1 patient
NS = not significant
As expected, the plasma concentrations of valproate were not significantly affected by
concomitant DIACOMIT. By contrast, the plasma concentrations of clobazam and its metabolite
norclobazam were significantly increased with DIACOMIT.
Comparative Bioavailability Studies
Relative bioavailability between the capsules and powder for suspension formulations has been
studied in healthy male volunteers after a 1,000 mg single oral administration. The powder for
suspension formulation has a higher Cmax than the capsule. Clinical supervision is recommended
if switching between the DIACOMIT capsule and powder for suspension formulations.
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Table 8. Comparative Bioavailability for DIACOMIT Powder for Suspension (2 x 500
mg) and Capsules (2 x 500 mg) (Uncorrected for Potency)
Parameter
AUCτ
(h·μg/mL)
AUC0-∞
(h·μg/mL)
Cmax
(μg/mL)
Tmax †
(h)
T½ ‡
(h)
†
‡
DIACOMIT powder
for suspension*
31.28
28.54
% Ratio of
Geometric Means
109.6
90% Confidence
Interval
104-116
35.20
32.93
106.9
98.0-115
7.04
5.72
123.1
110-137
3.50 (1.50-4.00)
3.00 (1.00-4.00)
14.38 (53)
17.41 (65)
DIACOMIT capsules*
Expressed as the median (range)
Expressed as the arithmetic mean (CV%)
DETAILED ANIMAL PHARMACOLOGY
Primary Pharmacodynamics
Stiripentol antagonizes electrical shock and chemically induced seizures in animal models.
Anticonvulsant Activity in Mice and Rats
The profile of anticonvulsant activity of orally administered stiripentol was studied in mice and
rats in well-established seizure models. The activity of stiripentol was compared to that of
phenytoin, phenobarbital, ethosuximide, and valproate.
Orally administered stiripentol antagonized maximal electroshock-induced seizures with an ED50
of 812 mg/kg and 411 mg/kg in mice and rats respectively. In rats, stiripentol antagonized
metrazol-induced seizures with an ED50 of 375 mg/kg. In both mice and rats, stiripentol had
anticonvulsant activity in doses that did not affect rotarod, a test viewed as indicating sedation
and cerebellar motor incoordination. Note that when the anticonvulsant potency of stiripentol is
compared to that of other antiepileptic drugs using only nominal doses (in mg/kg), stiripentol
appears to be a weaker anticonvulsant.
Results are summarized in the following Table 9 (mice) and Table 10 (rats) au-dessous.
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Table 9. Profile in Mice of the Anticonvulsant Activity of Orally-Administered Stiripentol
Compared to Reference Antiepileptic Drugs
Test Drug
Stiripentol
Phenytoin
Phenobarbital
Ethosuximide
Valproate
Rotarod TD50 (CI)
mg/kg p.o.
No effect
up to 2,500
86.71
(80-96)
96.78
(80-115)
879
(840-933)
1,264.39
(800-2,250)
Anticonvulsant ED50 (CI) mg/kg p.o.
MES
s.c. MET
812
No protection
(745-984)
up to 2,500
9
No protection
(7-11)
up to 300
20
13
(15-32)
(8-19)
No protection
192
up to 2,000
(159-218)
665
388
(605-718)
(349-439)
Experiments in groups of 8 animals.
TD50 = the dose eliciting evidence of minimal sedation and motor incoordination in 50% of
animals; CI = 95% confidence limits; mg = milligram; kg = kilogram; ED50 = the dose at
which 50% of animals were completely protected from seizures; MES = maximal
electroshock seizure pattern test; MET = Metrazol seizure test; s.c. = subcutaneous
Table 10. Profile in Rats of the Anticonvulsant Activity of Orally-Administered Stiripentol
Compared to Reference Antiepileptic Drugs
Test Drug
Stiripentol
Phenytoin
Phenobarbital
Ethosuximide
Valproate
Rotarod TD50 (CI)
mg/kg p.o.
No ataxia
up to 2,000
No ataxia
up to 3,000
61
(44-96)
1012
(902-1,109)
280
(191-353)
Anticonvulsant ED50 (CI) mg/kg p.o.
MES
s.c. MET
411
375
(370-462)
(251-516)
30
No protection
(22-39)
up to 800
9
11
(8-12)
(8-15)
No protection
54
up to 1,200
(46-61)
489
180
(351-728)
(147-210)
Experiments in groups of 8 animals.
TD50 = the dose eliciting evidence of minimal sedation and motor incoordination in 50% of
animals; CI = 95% confidence limits; mg = milligram; kg = kilogram; ED50 = the dose at
which 50% of animals were completely protected from seizures; MES = maximal
electroshock seizure pattern test; MET = Metrazol seizure test; s.c. = subcutaneous
When the anticonvulsant potency of stiripentol is compared to that of other antiepileptic drugs
using nominal doses (in mg/kg), stiripentol appears to be a weaker anticonvulsant. As shown in
Table 11 au-dessous, in rats, an oral dose of 600 mg/kg demonstrated anticonvulsant activity and
resulted in plasma concentrations that were within the same range as those observed in patients
treated with stiripentol (6-81 μg/mL).
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Table 11. Stiripentol Plasma Concentrations in Rats
Time Post-Stiripentol
Administration
4 hours
6 hours
Stiripentol Dose po
(mg/kg)
600
600
Mean Stiripentol Concentrations
Plasma (mg/L)
Brain (mg/kg)
16.9
0.9-8.8
29.8
8.4-21.6
In this study stiripentol was dissolved in polyethylene glycol (PEG).
mg/kg = milligram per kilogram; mg/L = milligram per liter
Comparison of the anticonvulsant activities of the two enantiomers and the racemate in a
pentylenetetrazol infusion seizure rat model suggested that the (+) enantiomer was slightly more
potent.
Antiepileptic Activity of Stiripentol in Various Seizure Models
Stiripentol (125 to 500 mg/kg i.p.) antagonized seizures in rats in a genetic model of petit mal
seizures in a dose-dependent manner.
In mice susceptible to audiogenic-induced seizures, a genetic model for partial seizures, i.p.
stiripentol antagonized clonic and tonic seizures with an ED50 value of 72 mg/kg/i.p.
Chronic (4-week) treatment with stiripentol also reduced interictal spike activity in a primate
model of partial seizures (the alumina gel model) in plasma concentrations of 24-28 mg/L.
Anticonvulsant Activity of Stiripentol When Co-Administered with Other Antiepileptic
Drugs
In mice, when stiripentol (200 mg/kg i.p.), valproate (37 mg/kg i.p.) and a benzodiazepine
(diazepam 0.25 mg/kg i.p.) were administered together, supra-additive synergy was observed.
Mechanism of Action Studies
In vitro, stiripentol at concentrations up to 10-4 M (0.1 mM or 23.4 mg/L) did not bind to the
gamma-aminobutyric acid (GABA), GABA-B, strychnine, or benzodiazepine receptors. In the
recent publication by Fisher (2009), stiripentol at 1 mM (234 mg/L) can directly activate the
GABA-A receptor, as a weak partial agonist. When Swiss EOPS mice were treated with
stiripentol or valproate (300 mg/kg IP), there was an increase GABA levels in the brain 30
minutes following administration. Patch clamp experiments conducted ex vivo on rat
hippocampal slices showed that stiripentol at 30 to 300 μM (7-70 mg/L) gradually and
concentration dependently increased duration and frequency of miniature GABA-A receptormediated currents (mIPSCs) without modifying amplitude or rise time. These effects persisted in
the presence of inhibitors of the benzodiazepine or neurosteroid binding sites. Saturating
barbiturate sites antagonized the effect of stiripentol indicating a barbiturate-like mechanism.
In rats, stiripentol increased brain levels of gamma-aminobutyric acid (GABA). In vitro studies
reported by Fisher (2009) using patch-clamp recordings, showed that the drug acts as a positive
allosteric modulator of the GABA-A receptor, and potentiates GABA currents at several types of
GABA-A receptors, with greatest potentiation occurring in α3-containing receptors. In
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mammalian cells transfected with recombinant GABA-A receptors, stiripentol at EC50 of 24.6
µM (5.8 mg/L) caused a shift in the GABA concentration-response curve to the left, without
increasing maximal response, indicating allosteric modulation of GABA-A receptors. Stiripentol
was shown not to act on the neurosteroid modulatory site or on the loreclezole modulatory site.
These findings suggest that stiripentol acts as a direct allosteric modulator of the GABA-A
receptor at a site distinct from many commonly used anti-convulsant, sedative and anxiolytic
drugs. Fisher also showed that when maximally effective concentrations of stiripentol (100 μM
or 23.4mg/L) and diazepam (1 μM) were applied together, the drugs act synergistically to further
increase channel activity (Fisher, 2009).
Secondary Pharmacodynamics
In mice, stiripentol (ranging from 50 to 200 mg/kg i.p.) decreased basal motor activity and higher
doses (600 to 1,800 mg/kg i.p.) induced sedation, muscle relaxation, and decreased respiration
with cyanosis.
In mice, single doses of stiripentol of 200 and 400 mg/kg i.p. dose-dependently potentiated
alcohol-induced sedation and was found to both increase the percentage of animals affected by
narcosis and to prolong ethanol-induced sleeping time. Oral administration of stiripentol for 5
days at a dose of 400 mg/kg potentiated sedation induced by ethanol.
In mice, stiripentol potentiated sedation induced by other sedative drugs, such as
benzodiazepines, neuroleptics, and barbiturates.
Safety Pharmacology
In dogs, stiripentol (2.5 and 5.0 mg/kg i.v.) induced a slight decrease in blood pressure and heart
rate. Stiripentol (2.5 mg/kg i.v.) did not significantly affect respiration rate or amplitude.
In mice, stiripentol (200 mg/kg i.p. or 400 mg/kg p.o.) did not modify intestinal transit.
Stiripentol (200 mg/kg p.o. for 4 days) was administered to prepubertal rats. Animals were
sacrificed on Day 5. No significant effects were observed on the weight of thyroid, adrenals,
ovaries or seminal vesicles and testes.
Effects on hERG channels have not been evaluated.
Other Pharmacodynamic Drug Interactions
Concomitant administration of stiripentol (300 mg/kg/day p.o. for 5 days) reduced prothrombin
time in rats given acenocumarol or phenindione alone. The mechanism for this is unknown.
Stiripentol (300 mg/kg/day po for 5 days) also enhanced the plasma glucose-lowering effects of
glibenclamine (INN), also known as glyburide (USAN), in rats.
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Pharmacokinetics
The kinetic parameters of stiripentol have not been comprehensively characterized in
experimental animals. There is no data in the mouse and limited data in rats and monkeys. Of
the limited data available, oral administration in monkeys indicate bioavailability of 25-28%.
The volume of distribution was larger in rats than monkeys (5.6 L/kg in rats and ~1 L/kg in
monkeys) with faster clearance in monkeys (~1 L/h/kg) than in rats (0.28 L/h/kg). After i.v.
administration, stiripentol is rapidly distributed to tissues with maximum concentrations 30 min
postdose. The highest concentrations were liver>lung>cerebellum>total brain>spinal cord.
Stiripentol crosses the placenta in rat. Brain concentrations of stiripentol were determined in rats
and depending on the study, plasma and brain ratios range from 0.37 to 1.2. In a study that
included evaluation of stiripentol effects on seizures induced by infused pentylenetetrazol, the
plasma and brain EC50 was 54.1 and 20.0 mg/L, respectively. The kinetics of enantiomers have
been evaluated in rats only. R(+) stiripentol was eliminated faster than the S(-) enantiomer.
Stiripentol is extensively metabolized by cytochrome P450 in rats, monkeys and human.
Glucuronidation is a route of elimination in monkeys and humans but not significant in rats.
Metabolism is the major route of elimination in all species and in both rats and monkeys, urinary
concentration of the parent drug is <1%. Using labeled stiripentol, no radioactivity was noted in
exhaled breath and after oral dosing in the rat, 22% of the label was excreted in urine and ~69%
in feces. After i.v. dosing, high concentrations were noted in bile suggesting biliary elimination.
Stiripentol was excreted in milk of lactating goats.
TOXICOLOGY
The toxicity of stiripentol was examined in acute, subacute, and chronic toxicology studies in
mice, rats, and monkeys.
Acute Toxicity
The acute toxicity of stiripentol was assessed in mice and rats (Table 12).
Table 12. Median Lethal Dose (LD50) Values for Stiripentol in Mice and Rats
Route of Administration
Oral
Intraperitoneal
Intravenous
Species
Mice
Rats
Mice
Rats
Mice
LD50 (mg/kg)
>3000
~1500
1000-1685
72-78
LD50 = median lethal dose; mg=milligram; kg=kilogram
The acute oral toxicity of the drug was low with a maximal non-lethal dose of 3000 and
5000 mg/kg for rats and mice respectively. After i.p. administration, the acute toxicity of
stiripentol was still low with LD50 values of about 1,500 mg/kg bw in almost all studies in mice
and rats. In contrast, stiripentol was more toxic by the i.v. route with LD50 values of 72-78
mg/kg bw in mice and rats. After i.p. administration, clinical signs observed included
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convulsions, agitation, sedation, ptosis, stretching and respiratory disturbances in both mice and
rats.
Subacute and Chronic Toxicity
Stiripentol was tested for repeated-dose toxicity in mice, rats and monkeys. The key findings are
shown in Table 13.
Table 13. Overview of Findings in Subacute and Chronic Toxicity Studies
Species,
Strain
Mouse,
Swiss
(CD-1, ICR)
Doses
(mg/kg/day)
0, 60,
800
Route
Oral
Duration
13 weeks
Rat,
SpragueDawley
Rat,
Wistar
Oral
21 days
0, 80
220, 800
Oral
6 months
0, 30,
60, 300
Rat,
SpragueDawley
Oral
26 weeks
0, 80,
220, 800
Cynomolgus
monkey
Oral
4 weeks
0, 100,
300, 900
Cynomolgus
monkey
Oral
26 weeks
(+ 4-week
recovery)
0, 100,
250, 600
Main Effects
Slightly increased cholesterol levels in high-dose males,
markedly increased liver-weights with histologically visible
centrilobular hepatocellular hypertrophy in high-dose
animals. No elevation of plasma AST or ALT. Two
animals died at 800 mg/kg.
Dose-related increase of liver weight that reached statistical
significance at 220 mg/kg/day.
Slightly reduced body weight gains in 60 and 300
mg/kg/day females, increased liver weights in low- and
high-dose females and in high-dose males without
histological correlate.
Poor clinical condition, reduced body weight gains, and
single mortalities at 220 and 800 mg/kg/day, increased
protein excretion in urine in all treated groups, increased
liver weight at 220 and 800 mg/kg/day, increased kidney
weight at 800 mg/kg/day, marked centrilobular hepatocyte
hypertrophy and renal tubular nephrosis at 220/800
mg/kg/day. No elevation of plasma AST or ALT.
Hypotonia, sedation, reduced bodyweight and food
consumption, and a single mortality at high dose, increased
blood urea, increased liver weight without histological
changes, focal tubular nephrosis, and thymus involution at
high dose.
Slight anemic changes at high-dose; reversible slight
increase of liver weight in males without histological
correlate at the two higher dose levels.
Reproductive and Development Toxicity
There were no effects of stiripentol on fertility in male and female rats at doses up to 800 mg/kg.
At 800 mg/kg, stiripentol caused clinical signs and a low incidence of mortality in the dosed
female dams (the F0 generation), delayed ossification of F1 fetuses, and decreased pup viability.
There were no effects on the F2 generation of treatment with stiripentol of the F0 generation.
The NOEL for maternal and embryo-fetal toxicity was determined at 200 mg/kg.
Embryo-fetal development was assessed in mice and rabbits. In the rabbit, doses of 200 and 800
mg/kg were toxic to the dam and there was an increase in the number of abortions and
resorptions resulting in a reduced number of live fetuses. In the mouse, there were no effects on
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fetal weight, number of live and dead fetuses, or the number of implantations, whereas the
number of resorptions was dose-dependently increased at 200 and 800 mg/kg. Stiripentol at
doses up to 800 mg/kg was not associated with major external, visceral and skeletal variations in
mice and rabbits.
In the peri- and post-natal development, treatment of dams during gestation and lactation had no
effect on dams or pups at 200 mg/kg. At 800 mg/kg, stiripentol adversely affected pup survival,
growth, and the reflex development.
Carcinogenicity
Stiripentol was tested for carcinogenic potential in rats and mice. In mice, an increased
incidence of hepatocellular hypertrophy with stiripentol doses of 200 mg/kg and 600 mg/kg was
observed and was not considered due to genotoxicity, but rather to massive enzyme induction in
the liver. Hepatocellular adenomas and carcinomas are a well-known effect of drugs that, like
stiripentol, cause enzyme induction in liver cells. In rats, stiripentol was not carcinogenic.
Mutagenicity
Stiripentol was not a bacterial mutagen. The assays conducted as a follow up strategy to address
the equivocal positive clastogenicity response in CHO hamster cells are consistent with the
suggestion that the clastogenicity may be related to cytotoxicity at high doses and stiripentol is
not a mammalian cell mutagen. Stiripentol was not genotoxic in vivo.
DIACOMIT Product Monograph
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REFERENCES
Chiron C, Marchand MC, Tran A, Rey E, d'Athis P, Vincent J, Dulac O, Pons G. Stiripentol in
severe myoclonic epilepsy in infancy: a randomised placebo-controlled syndrome-dedicated trial.
STICLO study group. Lancet. 2000; 356(9242):1638-42.
Dravet C, Roger J, Bureau M, Dalla Bernardina B. Myoclonic epilepsies in childhood. In:
Akimoto H, Kazamatsuri H, Seino M, Ward A, eds. Advances in epileptology, XIIIth EIS. New
York: Raven Press; 1982:135-40.
Fisher JL. The anti-convulsant stiripentol acts directly on the GABA(A) receptor as a positive
allosteric modulator. Neuropharmacology. 2009; 56(1):190-7.
International League Against Epilepsy. Proposal for Revised Classification of Epilepsies and
Epileptic Symdromes. Epilepsia. 1989; 30(4): 389-399.
Levy RH, Loiseau P, Guyot M, Blehaut HM, Tor J, Moreland TA. Stiripentol kinetics in
epilepsy: nonlinearity and interactions. Clin Pharmacol Ther. 1984b;36(5):661-9.
Thanh TN, Chiron C, Dellatolas G, Rey E, Pons G, Vincent J, Dulac O. [Long-term efficacy and
tolerance of stiripentol in severe myoclonic epilepsy of infancy (Dravet's syndrome)][Article in
French]. Arch Pediatr. 2002 Nov; 9(11):1120-7.
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IMPORTANT: PLEASE READ
PART III: CONSUMER INFORMATION
Pr
DIACOMIT™*
stiripentol capsules
stiripentol powder for suspension
This leaflet is Part III of a three-part “Product Monograph”
published when DIACOMIT was approved for sale in Canada,
and is designed specifically for Consumers. This leaflet is a
summary and will not tell you everything about DIACOMIT.
Contact your doctor or your pharmacist if you have any questions
about the drug.
This consumer information is directed to adults and children
where applicable.
ABOUT THIS MEDICATION
What the medication is used for:
In patients 3 years and older DIACOMIT is used with clobazam
and valproate to control tonic-clonic seizures associated only with
Dravet Syndrome (also known as severe myoclonic epilepsy in
infancy or SMEI) when clobazam and valproate did not control
seizures on their own.
DIACOMIT is not effective on other forms of epilepsy.
What it does:
DIACOMIT
 affects chemicals in the brain that are involved in
sending signals to the nerves
 interacts with the break down (metabolism) of other
drugs
When it should not be used:
If you are allergic to any of the ingredients in the product.
WARNINGS AND PRECAUTIONS
Serious Warnings and Precautions
When you take DIACOMIT for Dravet syndrome, you should
not take carbamazepine, phenytoin and phenobarbital
You can expect your doctor to adjust the dosages of clobazam
and/or valproate that you are taking.
Tell your doctor if you have a history of delirium or
hallucinations (see or hear things that are not there). These have
happened to adults taking DIACOMIT.
BEFORE you use DIACOMIT, talk to your doctor or pharmacist
if you have or have had:
 liver or kidney disease;
 any allergies;
 other medicines (see list of medicines in “Interactions
with This Medication”);
 a growth problem
 medicines that slow down the nervous system (CNS
depressants);
 problems with certain ingredients of DIACOMIT (e.g.
aspartame, glucose, sorbitol, erythrosine, indigotine);
 a plan to be pregnant;
 you are breastfeeding a baby.
DIACOMIT may cause drowsiness, sleepiness, dizziness,
confusion and difficulty concentrating. Wait until you know how
you response to DIACOMIT before you perform tasks which
require special attention, such as:
 activities requiring mental alertness
 activities requiring physical coordination
What the medicinal ingredient is:
Stiripentol
While taking DIACOMIT, you should be alert to new or
worsened symptoms of depression or any unusual changes in
mood or behaviour.
What the nonmedicinal ingredients are:
Capsules: erythrosine (250 mg capsule only), gelatin, indigotine
(250 mg capsule only), magnesium stearate, povidone, sodium
starch glycolate, titanium dioxide.
Some people have thoughts of suicide or hurting themselves while
taking medications to prevent seizures such as DIACOMIT. Talk
to your doctor right away if this happens to you.
Powder for suspension: aspartame, carmellose sodium,
erythrosine, glucose, hydroxyethylcellulose, povidone, sodium
starch glycolate, sorbitol, titanium dioxide, tutti frutti flavour.
DIACOMIT can cause some people to have:
 a severe loss of appetite, nausea and vomiting and
therefore loss of weight
 growth problems
What dosage forms it comes in:
Capsules: 250 mg, 500 mg
Powder for suspension: 250 mg, 500 mg
Measure and record your child’s height and tell you doctor if you
have concerns about their growth.
Before having surgery, tell your doctor that you are taking
DIACOMIT.
Do not discontinue this medication without talking to your doctor
first.
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
INTERACTIONS WITH THIS MEDICATION
As with most medicines, interactions with other drugs are
possible. Tell your doctor, nurse, or pharmacist about all the
medicines you take, including drugs prescribed by other doctors,
vitamins, mineral, natural supplements, or alternative medicines.


Beverages that contain caffeine such as cola, coffee, tea
and energy drinks;
Foods that contain caffeine or theophylline such as
chocolate;
Alcoholic beverages such as beer, wine and spirits.
PROPER USE OF THIS MEDICATION
DIACOMIT may increase the concentrations of other drugs (such
as clobazam) in your blood stream. This makes you at greater risk
of having side effects from other drugs.
The following may interact with DIACOMIT:
 Antiepileptic medicines containing: phenobarbital,
primidone, phenytoin, carbamazepine, clobazam,
diazepam, ethosuximide, tiagabine;
 Pimozide (used to treat the symptoms of Tourette's
syndrome e.g. vocal outbursts and uncontrolled, repeated
movements of the body);
 Ergotamine (used to treat migraine);
 Dihydroergotamine (used to relieve the signs and
symptoms of decreased mental capacity due to the aging
process);
 Halofantrine (an antimalarial drug);
 Quinidine and beta-blockers (propranolol, carvedilol,
timolol) (used to treat abnormal heart rhythms);
 Cisapride and omeprazole (used to treat gastric reflux);
 Bepridil (used to control chest pain);
 Cyclosporine, tacrolimus, sirolimus (all three used to
prevent rejections of liver, kidney and heart transplants);
 Statins (simvastatin and atorvastatin, both used to reduce
the amount of cholesterol in blood);
 Medicines containing midazolam, alprazolam or
triazolam (drugs used to reduce anxiety and
sleeplessness) - in combination with DIACOMIT they
may make your child very sleepy);
 Chlorpromazine (used for mental illness such as
psychosis);
 HIV protease inhibitors;
 Chlorpheniramine and antihistamines such as astemizole
(used to treat allergic reactions);
 Calcium channel blockers (used to decrease blood
pressure);
 Oral contraceptives;
 Fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine,
clomipramine, citalopram (used as antidepressants);
 Haloperidol (used as antipsychotics);
 Macrolide antibiotics, such as erythromycin,
clarithromycin or azithromycin;
 Fentanyl, codeine, dextromethorphan and tramadol (used
for pain).
Avoid medicines, foods and beverages that contain alcohol,
caffeine or theophylline, such as:
 Medicines that contain caffeine (read the labels to verify
the ingredients in each product);
 Medicines that contain theophylline (use to treat asthma,
bronchitis and emphysema);
DIACOMIT must be taken with food. It is important that you
take DIACOMIT regularly at the same times each day.
DIACOMIT capsules: should be swallowed whole with a glass
of water during a meal. The capsules should not be opened,
broken or chewed.
DIACOMIT powder for suspension: should be mixed in a glass
of water and should be taken immediately after mixing during a
meal.
DIACOMIT should not be taken:
 on an empty stomach;
 with milk or dairy products (yogurt, cream cheese, etc.);
 with fruit juice or fizzy drinks;
 with food and drinks that contain caffeine or
theophylline (for example cola, chocolate, coffee, tea and
energy drinks);
 with alcoholic beverages such as wine, beer or spirits.
Always check that you have enough DIACOMIT (capsules or
powder for suspension) and that you do not run out.
Do not switch between powder and capsules without first
checking with your doctor.
Usual Dose in Patients 3 Years Old and Older:
DIACOMIT is usually taken 2 to 3 times per day, at regular
intervals, or as directed by the doctor.
The dosage is usually 50 mg per kg body weight per day, but your
doctor may tell you to take a higher or a lower dose, depending on
your condition.
Any increase in dose should be gradual over 3 days while the dose
of other antiepileptic medicine(s) may be reduced at the same
time. Your doctor will tell you the new dose of the other
antiepileptic medicine(s).
Never stop taking, increase or decrease the amount of
DIACOMIT you are taking unless your doctor tells you to.
If you have the impression that the effect of DIACOMIT is too
strong or too weak, talk to your doctor or pharmacist. The dose
may be adjusted by your doctor according to your condition.
Overdose:
In case of drug overdose, contact a health care practitioner,
hospital emergency department or regional Poison Control
Centre immediately, even if there are no symptoms.
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Missed Dose:
If you forget to take a dose, take it as soon as you remember
unless it is time for the next dose. In that case carry on with the
next dose as normal. You should not take a double dose to make
up for a missed dose.
SERIOUS SIDE EFFECTS, HOW OFTEN THEY
HAPPEN AND WHAT TO DO ABOUT THEM
Symptom / effect
Talk with your
doctor or
pharmacist
SIDE EFFECTS AND WHAT TO DO ABOUT THEM
Side effects may include:
 Dry, red, itchy or swollen skin;
 Trouble sleeping, nightmares;
 Abdominal or back pain;
 Weight loss or weight gain;
 Excessive secretion of saliva;
 Intellectual slowing;
 Loss of Appetite;
 Nausea or vomiting;
 Feeling tired, drowsy or sleepy.
Only if
severe
Common
If any of these affects you severely, tell your doctor or pharmacist.
DIACOMIT can cause abnormal blood test results. Your doctor
will decide when to perform blood tests and will interpret the
results.
Very
Common
Talk with your
doctor or
pharmacist
Only if
severe
In all
cases
Changes in
Behavior:
agitation,
nervousness or
aggressiveness


Movement
Disorders
Hypotonia: low
muscle tone
Ataxia: inability
to coordinate
muscle movements

Dystonia:
abnormal, weak or
involuntary muscle
contractions

Tremor
Hyperkinesia:
increased muscle
activity, excessive
abnormal
movements


Dysarthria:
difficulty with
speech (slow,
slurred) or
difficulty
pronouncing
words
SERIOUS SIDE EFFECTS, HOW OFTEN THEY
HAPPEN AND WHAT TO DO ABOUT THEM
Symptom / effect
Movement
Disorders
Stop taking
drug and
seek
immediate
medical
help
In all
cases
Equilibrium
disorders:
Trouble with
balance or
coordination

Decreased White
Blood Cells:
infections, fatigue,
fever, aches, pains,
and flu-like
symptoms


Decreased
Platelets: bruising,
bleeding, fatigue
and weakness


Liver Disorder/
Abnormal Blood
Tests Related to
Liver Enzymes:
yellowing of the
skin or eyes, dark
urine, abdominal
pain, nausea,
vomiting, loss of
appetite




Uncommon
Stop taking
drug and
seek
immediate
medical
help
Allergic
Reaction: rash,
hives, swelling of
the face, lips,
tongue or throat,
difficulty
swallowing or
breathing
DIACOMIT Product Monograph
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
SERIOUS SIDE EFFECTS, HOW OFTEN THEY
HAPPEN AND WHAT TO DO ABOUT THEM
MORE INFORMATION
Symptom / effect
Talk with your
doctor or
pharmacist
Only if
severe
Thoughts of
suicide or of
hurting yourself
In all
cases
Stop taking
drug and
seek
immediate
medical
help

This is not a complete list of side effects. If you/your child have
any unexpected effects while taking DIACOMIT, contact your
doctor or pharmacist
HOW TO STORE DIACOMIT




This document plus the full Product Monograph, prepared for
health professionals, can be found at: http://www.biocodex.com
or by contacting the sponsor, Biocodex SA at:
011-800-3728-3800
Do not use this product after the expiry date written on the
package. The expiry date refers to the last day of the month.
Store in the original package, in order to protect from light.
Store at room temperature between 15 and 30°C in a dry
place.
Keep this and all medicines out of the reach and sight of
children.
This leaflet was prepared by:
Biocodex SA
F-94250 Gentilly, France
Imported/Distributed by:
C.R.I.
Dundas, Ontario
L9H 7P3
Date of preparation: December 19, 2012
© 2012 Biocodex SA
*All trademark rights used under license
REPORTING SUSPECTED SIDE EFFECTS
You can report any suspected adverse reactions associated with
the use of health products to the Canada Vigilance Program by
one of the following 3 ways:



Report online at www.healthcanada.gc.ca/medeffect
Call toll-free at 1-866-234-2345
Complete a Canada Vigilance Reporting Form and:
o Fax toll-free to 1-866-678-6789, or
o Mail to:
Canada Vigilance Program
Health Canada
Postal Locator 0701E
Ottawa, Ontario
K1A 0K9
Postage paid labels, Canada Vigilance Reporting Form and the
adverse reaction reporting guidelines are available on the
MedEffect™ Canada Web site at
www.healthcanada.gc.ca/medeffect.
NOTE: Should you require information related to the
management of side effects, contact your health professional. The
Canada Vigilance Program does not provide medical advice.
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