Fonctions de la protéine prion PrPc - iPubli

MEDECINE/SCIENCES 2007 ; 23 : 741-5
Fonctions de la
protéine prion PrPc
Après une vingtaine d’années de recherches sur le prion,
il est généralement bien établi que la protéine prion
PrP est le principal agent causal du développement
et de la transmission des maladies à prion, telles que
l’encéphalopathie spongiforme bovine et la maladie
de Creutzfeldt-Jakob chez l’homme. Ces recherches ont
provoqué une véritable révolution scientifique avec
l’émergence de deux nouveaux concepts : l’agent pathogène pourrait être une protéine (hypothèse de la protéine
seule proposée par Prusiner en 1982, [1]), et la structure
tertiaire de cette protéine serait capable de transmettre
de l’information et de provoquer l’expression d’un nouveau phénotype. Les deux isoformes conformationnelles
de la protéine prion, PrPc (isoforme cellulaire normale) et
PrPsc (isoforme « scrapie » pathologique), seraient ainsi
associées à des phénotypes distincts. Cependant, si la
neurodégénérescence spongiforme caractéristique des
maladies à prion est généralement associée à la présence
de PrPsc, les fonctions biologiques de l’isoforme normale
PrPc sont encore mal connues.
Institut Cochin,
Université Paris Descartes,
CNRS (UMR 8104), Paris, France.
Inserm, U567, Paris, France.
Institut Cochin,
Département Biologie Cellulaire,
22, rue Méchain,
75014 Paris, France.
[email protected]
SYNTHÈSE
> Les maladies à prion (scrapie du mouton, maladie de la vache folle, maladie de CreutzfeldtJakob chez l’homme) impliquent les deux isoformes, normale PrPc et pathologique ou scrapie
PrPsc, de la protéine prion. La protéine PrPc est
fortement exprimée dans le système nerveux
central (neurones, cellules gliales) mais est aussi
présente dans les cellules du système immunitaire, et les cellules épithéliales et endothéliales.
Des études récentes permettent de classer les
fonctions de la PrPc en deux grands domaines :
(1) la survie cellulaire et (2) l’adhérence cellulaire, celle-ci étant liée à différentes fonctions
selon le type cellulaire (neuritogenèse, intégrité
des barrières épithéliale et endothéliale, migration transendothéliale de monocytes, activation
de lymphocytes T). Ces observations suggèrent
des fonctions de la PrPc importantes notamment
en situations de stress cellulaire inflammatoire
et d’infection. <
REVUES
Sylvie Cazaubon, Pedro Viegas,
Pierre-Olivier Couraud
La PrPc est présente à un niveau élevé dans le cerveau,
à la surface des neurones et des cellules gliales, mais
elle est également exprimée en périphérie, notamment
par les cellules du système immunitaire et les cellules
épithéliales et endothéliales constituant les barrières
physiologiques de l’organisme : barrière intestinale et
barrière vasculaire, respectivement. L’identification des
fonctions normales de la PrPc à la surface des neurones
et de ces autres types cellulaires s’avère donc être
fondamentale non seulement pour la compréhension
de la progression des maladies à prion, mais aussi pour
l’identification des mécanismes moléculaires de régulation physiologique de ces cellules impliquant la PrPc.
Rôle de la PrPc dans la survie cellulaire
Protection contre le stress oxydant
Une des premières propriétés de la PrPc qui a été
mise en évidence est sa capacité de lier le cuivre
sous forme d’ion cuivrique (Cu2+), et plus faiblement
le zinc (Zn2+) et le manganèse (Mn2+), suggérant une
contribution de la PrPc à la protection contre des
concentrations toxiques en ions métalliques [2].
Plusieurs arguments ont été avancés en faveur d’un
rôle de la PrPc dans la protection contre le stress
oxydant, probablement par activation de la superoxyde dismutase (SOD) dépendante des ions Cu2+ et
Zn2+ [3], et une activité intrinsèque de type SOD a
même été proposée pour la PrPc, mais ces observations restent controversées [3]. Il est intéressant de
remarquer qu’une expression augmentée de la PrPc
M/S n° 8-9, vol. 23, août-septembre 2007
Article disponible sur le site http://www.medecinesciences.org ou http://dx.doi.org/10.1051/medsci/20072389741
741
Protection contre l’apoptose ?
Des expériences utilisant des neurones en culture provenant de souris PrP-/- semblent indiquer que la PrPc
confère une résistance à l’apoptose induite par une
privation de sérum [10]. Dans ces cellules en effet,
l’expression de la PrPc, comme celle de la protéine antiapoptotique Bcl2, identifiée comme possible partenaire
d’interaction de la PrPc, est capable de restaurer une
résistance à l’apoptose [11]. Ces données suggèrent
ainsi l’implication de la PrPc dans la régulation de la
voie apoptotique dépendante de Bax/Bcl2 qui est prépondérante dans les neurones. À l’appui de cette hypothèse, il a été démontré récemment que la PrPc empêche
Maintien de l’état d’oxydo-réduction ?
les changements de conformation de Bax nécessaires à
Un couplage fonctionnel de la PrPc à la NADPH oxydase, condui- l’activation de l’apoptose [12]. La fonction anti-apopsant à la production transitoire de dérivés actifs de l’oxygène, a totique de la PrPc est aussi suggérée par l’observation
été mis en évidence dans des neurones sérotoninergiques et nora- que la protéine STI-1 (stress-inducible protein-1), qui
drénergiques [7]. De plus, dans ces cellules, la liaison et l’agré- interagit directement avec la PrPc, exerce une actigation de la PrPc par des anticorps spécifiques induisent l’activa- vité neuroprotectrice en activant la protéine kinase
tion de la voie MAP-kinase ERK, dépendante de la protéine kinase dépendante de l’AMPc (PKA) [13, 14]. En revanche,
Fyn [8], dont l’implication dans la survie cellulaire est largement des études réalisées sur des coupes tissulaires ont
documentée. De ces travaux, on est tenté de conclure que l’ac- révélé que la liaison de la PrPc par des anticorps spétivation de ERK par des produits de la NADPH oxydase, observée cifiques induit l’apoptose des neurones du cervelet et
dans plusieurs types de cellules neuronales et non-neuronales, de l’hippocampe [15]. La discordance de ces résultats
pourrait constituer une réponse couplée à la PrPc permettant le avec les précédents pourrait être liée à la reconnaismaintien de l’état d’oxydo-réduction de la cellule [9].
sance par les anticorps utilisés d’épitopes distincts.
Certains anticorps utilisés
Mécanisme ou
pourraient aussi induire
Type cellulaire
Fonction
Réf
Signalisation intracellulaire
l’activation de la PrPc en
c
Fonction anti-apoptotique de la PrP
mimant l’interaction avec
son ligand physiologiProtection contre
Liaison du Cu2+
que, alors que d’autres
Neurones
des concentrations
[2]
Internalisation de PrPc-Cu2+
au contraire empêchephamarcologiques de Cu2+
raient son activation
Protection contre le stress
Activation de la Cu/Zn-SOD
physiologique. D’autres
[3]
Neurones
oxydant
Activité intrinsèque « SOD-like » ?
études contredisent égaNeurones
lement l’hypothèse d’un
Survie cellulaire
Couplage à la NADPH oxydase ?
[7, 9]
(sérotoninergiques,
rôle anti-apoptotique de
Prolifération
Activation de la voie ERK
noradrénergiques)
la PrPc : par exemple, la
réponse apoptotique à un
Protection contre l'apoptose
Inhibition de Bax
[11, 12]
Neurones
traitement par la staudépendante de Bax/Bcl2
rosporine (dépendante de
Liaison de STI-1
p53 et de la caspase 3)
[13, 14]
Explants de rétine
Neuroprotection
Activation de PKA
de cellules embryonnaires
Fonction pro-apoptotique de la PrPc
de rein (HEK) et de neurones en culture primaire
Apoptose induite
Neurones (cervelet
[16] est régulée positivepar pontage avec
?
[15]
et hippocampe)
ment par l’expression de
des anticorps anti-PrPc
la PrPc. L’ensemble de ces
Cellules embryonnaires
Apoptose induite
Voie dépendante de p53
[16]
données (Tableau I) monde rein (HEK), neurones par la staurosporine
et de la caspase 3
tre qu’il est actuellement
Tableau I. Rôles de la PrPc dans la survie cellulaire.
impossible de désigner la
est observée dans d’autres maladies neurodégénératives, maladies d’Alzheimer et de Parkinson, qui sont aussi associées à un
stress oxydant impliquant les ions Cu2+ [4]. D’autres pathologies
cérébrales (ischémie, gliome) et plusieurs maladies neuromusculaires (dénervation neurogène, myosite à inclusions, polymyosite)
s’accompagnent aussi d’une surexpression de la PrPc, ce qui pourrait suggérer son implication dans la réponse physiologique à une
situation de stress cellulaire [5]. Inversement, il a été montré
que des neurones en culture provenant de souris chez lesquelles
le gène codant pour la PrPc a été invalidé (souris PrP-/-) sont
plus sensibles à un stress oxydant induit par des dérivés actifs de
l’oxygène [6].
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M/S n° 8-9, vol. 23, août-septembre 2007
Adhérence cellule-matrice
extracellulaire et neuritogenèse
La PrPc est une glycoprotéine ancrée à la membrane
plasmique par un groupement glycosyl-phophatidylinositol (GPI) au niveau de microdomaines lipidiques,
radeaux ou cavéoles (Figure 1), où s’accumulent également un grand nombre de protéines impliquées dans la
signalisation intracellulaire. Cette localisation suggère
pour la PrPc une fonction de récepteur et/ou de transmission de signaux intracellulaires et, de fait, plusieurs
études ont montré le couplage fonctionnel de la PrPc à
des voies de signalisation intracellulaires. Ce couplage
ne peut pas être direct, la PrPc ne possédant pas de
domaine transmembranaire, et suppose l’interaction
avec une protéine transmembranaire. Parmi les partenaires identifiés de la PrPc (Tableau II) figurent plusieurs
récepteurs transmembranaires impliqués dans l’adhérence cellulaire : la molécule d’adhérence neuronale
NCAM (neural cell adhesion molecule), le précurseur et
différentes isoformes du récepteur non-intégrine de la
laminine LRP/LR (laminin receptor precursor/laminin
receptor) [17-19]. De plus, il est intéressant de noter
que la PrPc peut également lier directement la laminine
et que cette interaction s’est révélée essentielle à la
formation de neurites par des neurones d’hippocampe
Partenaire
d'interaction
(type cellulaire)
en culture primaire [20]. Inversement, l’inactivation de la PrPc dans
la lignée PC12 entraîne une inhibition de la différenciation cellulaire
dépendante de la laminine et une rétraction des neurites [21]. Des
études plus récentes indiquent que l’interaction de la PrPc avec NCAM
serait aussi impliquée dans la neuritogenèse : cette réponse implique
le recrutement de NCAM par la PrPc au niveau des radeaux lipidiques et
l’activation de la protéine kinase Fyn [22]. STI-1 qui, comme indiqué
plus haut, est un partenaire de la PrPc dont l’activité neuroprotectrice
passe par une activation de PKA, pourrait induire la croissance de
neurites dans des neurones hippocampiques via l’activation de ERK
[23]. L’ensemble de ces données révèle une implication de la PrPc dans
la neuritogenèse, du fait notamment de sa contribution à l’adhérence
cellulaire sur une matrice riche en laminine.
Fonction cellulaire
Mécanisme ou
signalisation intracellulaire
Réf
Laminine (neurone)
Neuritogenèse en réponse à
NGF sur matrice de laminine
Adhérence des cellules à la laminine
[19, 20]
LRP/LR (neurone)
Régulation de l'adhérence
sur matrice de laminine (s)
Internalisation de LRP/LR
[18, 19]
NCAM (neurone)
Neuritogenèse
Recrutement de NCAM au niveau
de radeaux lipidiques,
Activation de Fyn
[17, 22]
STI-1 (neurone)
Neuritogenèse
Activation de ERK
[23]
PrPc
(cellule endothéliale)
Adhérence intercellulaire
Migration transendothéliale
Interactions homophiles PrPc-PrPc
Interactions homophiles PrPc-PrPc (s)
[24]
PrPc
(cellule épithéliale)
Adhérence intercellulaire (s)
Interactions homophiles PrPc-PrPc (s)
[26]
Tableau II. Partenaires de la PrPc associés à l'adhérence cellulaire. Dans les cas notés (s), la fonction cellulaire ou
le mécanisme associé est seulement suggérée.
M/S n° 8-9, vol. 23, août-septembre 2007
REVUES
Rôle de la PrPc dans l’adhérence cellulaire
Figure 1. Représentation
schématique de la PrPc. La
PrPc est une glycoprotéine
(2 N-glycanes, triangles
verts) ancrée à la membrane
plasmique par une ancre glycosyl-phosphatidylinositol
au niveau de microdomaines
de type radeaux lipidiques
(dégradé orange). Elle est
constituée, dans sa partie
C-terminale, de 3 hélices α
(bleu) et de 2 petits feuillets
β (rouge) et dans sa partie amino-terminale, d’une
longue chaîne polypeptidique non structurée contenant une région répétée de
5 octapeptides (octarepeat domain, gris) capable de lier les ions Cu2+.
SYNTHÈSE
PrPc comme une protéine pro- ou anti-apoptotique, son
implication dans la survie cellulaire dépendant du type
cellulaire et de la voie apoptotique impliquée.
Adhérence cellule-cellule
et protéine jonctionnelle
Une localisation préférentielle de la PrPc au niveau
des jonctions intercellulaires
a été récemment observée
dans les cellules endothéliales cérébrales qui constituent la barrière hématoencéphalique [24]. Des
cultures mixtes de cellules
endothéliales cérébrales
provenant de souris sauvages ou de souris PrP-/- ont
permis d’établir que la localisation jonctionnelle de la
PrPc est contrôlée par des
interactions homophiles
[24]. L’interaction PrPc/PrPc
entre deux cellules adjacen743
tes pourrait impliquer une conformation tête-queue similaire à celle qui
est décrite pour l’oligomérisation de la PrPc dans un modèle in vitro [25].
Ces observations sont à rapprocher de celles déjà rapportées pour plusieurs
molécules d’adhérence jonctionnelles endothéliales comme PECAM-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule), VE-cadhérine, ou JAM-A (junctional adhesion molecule). De fait, une colocalisation de la PrPc et de PECAM-1,
au sein de microdomaines membranaires jonctionnels (de type radeaux
lipidiques), et une analogie fonctionnelle entre ces deux protéines ont été
observées dans ces cellules : grâce à l’utilisation d’anticorps spécifiques, il
a été montré que la PrPc, comme PECAM-1, est directement impliquée dans
la migration de monocytes [24]. Dans des cellules épithéliales, la PrPc est
également exprimée au niveau des jonctions intercellulaires, au sein de
microdomaines membranaires du même type, riches en cavéoline-1, où un
couplage fonctionnel à la protéine kinase Src pourrait intervenir [26]. L’ensemble de ces observations a permis de proposer que la PrPc pourrait être une
protéine jonctionnelle de l’épithélium et de l’endothélium et contrôler des
fonctions comme la migration transendothéliale.
Adhérence cellule-cellule et activation lymphocytaire ?
La PrPc est présente dans les cellules du système immunitaire dont les
monocytes, les cellules dendritiques et les lymphocytes. Son expression
est augmentée au cours de l’activation des lymphocytes T induite par la
concanavaline A ou des anticorps spécifiques de CD3 [27], et la liaison de
la PrPc par des anticorps spécifiques module l’activation lymphocytaire et
induit des réarrangements des constituants des radeaux lipidiques et une
augmentation de la phosphorylation de protéines de signalisation dont les
protéines kinases Src et ERK [28, 29]. Inversement, l’activation cellulaire
induite par la concanavaline A ou des anticorps anti-CD3
peut être inhibée en présence d’anticorps bloquant la PrPc
[26]. Bien que les mécanismes moléculaires ne soient pas
encore élucidés, il a été observé que la PrPc est présente
au niveau de la synapse immunologique, où elle colocalise
avec le récepteur à l’antigène des cellules T (TCR) notamment lorsque celui-ci se lie à des anticorps spécifiques.
À la surface des cellules dendritiques, la PrPc est aussi
colocalisée avec les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II, qui, après leur liaison à l’antigène, interagissent avec le TCR des lymphocytes T. Enfin,
l’étude de l’interaction entre lymphocytes T et cellules
dendritiques exprimant ou non la PrPc a permis de suggérer
fortement l’implication de la PrPc dans cette interaction et
dans l’activation lymphocytaire [30].
Conclusions
Quelles sont donc les fonctions de la PrPc ? Plusieurs approches ont été mises en œuvre et ont abouti à l’identification
de multiples partenaires potentiels de la PrPc dont la signification physiologique reste, pour la majorité d’entre eux,
à démontrer. L’absence de phénotype majeur des souris
PrP-/-, dans des conditions normales de développement
et de vie, a aussi conduit à considérer la PrPc comme une
protéine « non essentielle ». Cependant, des études in vivo
ont révélé une contribution possible de la PrPc à plusieurs
réponses comportementales, ces réponses
étant de fait perturbées dans les maladies à prion. On peut citer par exemple la
régulation du sommeil, l’apprentissage et
la persistance de la mémoire. Bien que les
mécanismes moléculaires responsables de
ces réponses restent largement incompris,
des résultats in vitro récents ont permis
de mettre en évidence deux paramètres
biologiques dans lesquels la PrPc semble
impliquée : la survie cellulaire et l’adhérence cellulaire. En effet, il est intéressant
de souligner le rôle majeur de l’adhérence
cellulaire dans les fonctions régulées par
Figure 2. Représentation schématique des interactions impliquant la PrPc dans l’adhérence cellulaire. la PrPc, même si ces dernières varient sen1. Adhérence cellule-matrice extracellulaire. La PrPc (vert) peut interagir directement avec des pro- siblement selon le type cellulaire. Dans
téines de la matrice extracelullaire (A) comme la laminine ou des récepteurs de protéines de matrice les neurones, cellules les plus étudiées à
(rouge, B) comme le précurseur et différentes isoformes du récepteur non-intégrine de la laminine ce jour, la PrPc, par sa capacité de réguler
(LRP/LR) et contribuer à l’adhérence cellulaire sur le subtratum. 2. Adhérence cellule-cellule. Au sein l’adhérence cellulaire, contribue à la fois
de microdomaines lipidiques, la PrPc (vert) peut interagir (A, B) ou colocaliser (C) avec des récepteurs à la neuritogenèse et à la survie cellulaire.
trans-membranaires ou des molécules d’adhérence (orange) comme la molécule d’adhérence neuro- Dans les cellules épithéliales et endothénale NCAM (A, B) ou endothéliale PECAM-1 (C) ; l’interaction avec la molécule d’adhérence pouvant se liales, toutes deux constituant des barrièfaire entre deux cellules adjacentes (interaction en trans, A) ou à la surface d’une même cellule (inte- res physiologiques, la PrPc est localisée au
raction en cis, B). De manière analogue à la majorité des molécules d’adhérence, la PrPc peut aussi niveau des jonctions inter-cellulaires et
former des interactions homophiles entre deux molécules exprimées sur des cellules adjacentes (C).
apparaît capable de réguler des fonctions
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M/S n° 8-9, vol. 23, août-septembre 2007
SUMMARY
Functions of prion protein PrPc
It is now well established that both normal and pathological
(or scrapie) isoforms of prion protein, PrPc and PrPsc respectively, are involved in the development and progression of
various forms of neurodegenerative diseases, including scrapie
in sheep, bovine spongiform encephalopathy (or « mad cow
disease ») and Creutzfeldt-Jakob disease in human, collectively
known as prion diseases. The protein PrPc is highly expressed in
the central nervous system in neurons and glial cells, and also
present in non-brain cells, such as immune cells or epithelial
and endothelial cells. Identification of the physiological functions of PrPc in these different cell types thus appears crucial for
understanding the progression of prion diseases. Recent studies
highlighted several major roles for PrPc that may be considered
in two major domains : (1) cell survival (protection against oxidative stress and apoptosis) and (2) cell adhesion. In association with cell adhesion, distinct functions of PrPc were observed,
depending on cell types : neuronal differentiation, epithelial
and endothelial barrier integrity, transendothelial migration of
monocytes, T cell activation. These observations suggest that
PrPc functions may be particularly relevant to cellular stress, as
well as inflammatory or infectious situations. ‡
REMERCIEMENTS
Cette étude a bénéficié du soutien financier du programme « GIS
Infection à prion », de l’Institut National pour la Santé et la Recherche
Médicale (INSERM), du Centre National de la Recherche Scientifique
(CNRS), de l’Université Paris V, du Ministère de la Jeunesse, de l’Éducation nationale et de la Recherche et de la Fundaçao para a Ciencia
e Tecnologia du Portugal.
M/S n° 8-9, vol. 23, août-septembre 2007
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SYNTHÈSE
généralement associées aux molécules d’adhérence, notamment la migration de monocytes à travers l’endothélium. Finalement, il est à noter que la contribution de la PrPc à l’activation des lymphocytes T pourrait aussi être liée à sa capacité de
stabilisation des contacts inter-cellulaires entre lymphocytes T
et cellules présentatrices d’antigène, au niveau de la synapse
immunologique. Ces observations suggèrent ainsi que la PrPc
pourrait avoir un rôle clé de stabilisateur de l’adhérence cellulaire en interagissant avec des protéines de la matrice extracellulaire, des récepteurs impliqués dans l’adhérence cellulaire
et/ou avec la PrPc exprimée par la cellule adjacente (Figure 2).
Il apparaît également, au vu de ces données, que les fonctions
de la PrPc pourraient se révéler particulièrement importantes
dans des situations pathologiques comme lors d’un stress
cellulaire, de pathologies inflammatoires ou infectieuses. Il est
maintenant envisageable que les données récentes concernant
les fonctions normales de la PrPc puissent conduire, en améliorant notre compréhension des mécanismes moléculaires responsables des maladies à prion, à l’élaboration de stratégies
thérapeutiques pour ces maladies. ‡
TIRÉS À PART
S. Cazaubon
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