Effets indésirables

M1 Sciences et Santé
APES
Hypertension artérielle et
antihypertenseurs (2)
21/10/15 salle 1.147
Erwan GUYOT
SMBH, Université P13
PLAN
1) Introduction – cibles
2) Antihypertenseurs d’action centrale
3)
-bloquants
4)
-bloquants
5) Vasodilatateurs musculotropes
6) Antagonistes calciques
7) Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)
8) Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II
9) Diurétiques
10) Conclusion
Introduction - cibles
Caractéristiques de la pression artérielle (rappel)
Volémie
- balance sodée
- perméabilité capillaire
Loi de Poiseuille
PAM = Q’ x RPT
Débit cardiaque Q’
- fréquence cardiaque
- volume d’éjection systolique
Résistances périphériques
- diamètre des VS
- longueur des VS
- viscosité sanguine
Variable cyclique et régulée
Hypothèses expliquant l’apparition d’une HTA essentielle (rappel)
Origine cardiogénique :
 débit cardiaque, résistances périphériques non diminuées
Origine neurogénique :
 activité des centres presseurs
Origine rénale :
défaut d’élimination de sodium
Déficit en facteurs hypotenseurs :
facteur natriurétique atrial, prostacyclines, NO…
Médicaments utilisés dans l’HTA ciblent
ces différentes causes
Organes cibles
Système
nerveux
Cœur
Reins
Vaisseaux
cellules
musculaires
lisses
Antihypertenseurs d’action
centrale
Rappel : les catécholamines
- Catécholamines circulantes : adrénaline, noradrénaline (médullosurrénales)
- Catécholamines au niveau du SNC : action au niveau synaptique
Récepteurs :
1-adrénergiques vasoconstricteurs (A, NA)
2-adrénergiques (inhibiteurs du tonus sympathique)
2-adrénergiques vasodilatateurs (A)
NA vasoconstrictrice
A vasodilatatrice à faible dose ( 2),
vasoconstrictrice à forte dose ( 1)
Action :
prolongement des effets du SN sympathique
action directe sur les CML
action globale hypertensive
Rappel sur les récepteurs des neurotransmetteurs
Couplage protéines G
Différents types de protéines G
Stimulation
AC (ex : )
Stimulation
PLC (ex : 1)
Problèmes associés aux agonistes/antagonistes des
récepteurs des catécholamines ↔ Spécificité
Inhibition
AC (ex : 2)
Action sur les récepteurs -adrénergiques
- Deux sous-types de récepteurs -adrénergiques
- Différentes localisation avec différents effets
Récepteurs -1
Stimulation
Muscle lisse des vaisseaux
SNC
Vasoconstriction
(myocarde)
vasodilatation
Effet stimulant avec
augmentation de la
locomotricité
sédation
Récepteurs -2
Fibres sympathiques
périphériques
(présynaptiques)
SNC (post-synaptiques)
Blocage
Diminution de la libération
de noradrénaline
Inhibition du tonus
sympathique, sédation
- Action au niveau du SNC
- Médicaments : - -Méthyl-dopa, Clonidine
Action sur les récepteurs -adrénergiques : -Méthyl-dopa
Mécanismes d’action :
- Substrat compétitif de la dopa-décarboxylase centrale
→ Inhibition de la synthèse de la noradrénaline au niveau
central
- Action par l’intermédiaire d’un métabolite agoniste -2
→ inhibition du tonus sympathique
Action sur les récepteurs -adrénergiques : -Méthyl-dopa
Action sur les récepteurs -adrénergiques : -Méthyl-dopa
Pharmacologie
- Diminution légère de la fréquence cardiaque ainsi que des résistances
périphériques
- Effets vasodilatateurs artériels et veineux
Effets indésirables et interactions
- Fréquents : sédation, hypotension, hypotension orthostatique,
bradycardie, sécheresse buccale, constipation
- Rare : signes extrapyramidaux et galactorrhées (inhibition de la
synthèse de dopamine)
- Interactions avec les dépresseurs du SNC
- Rétention hydrosodée
Hypertension rebond à l’arrêt du traitement
Contre-Indications
- Antécédents d’état dépressifs graves
Action sur les récepteurs -adrénergiques : Clonidine
Pharmacologie
- agoniste -2; son action sur les récepteurs présynaptiques → baisse
du tonus sympathique (baisse de la tension artérielle et diminution de
la fréquence cardiaque)
- effets et caractéristiques proches de l’ -Méthyl-dopa sans les effets
antidopaminergiques
Effets indésirables
- Bouche sèche, somnolence diurne…
- Arrêt progressif du traitement pour éviter effet rebond*
Contre-Indications
- Antécédents d’état dépressifs graves
Effet rebond*
Au cours du
Traitement
Augmentation
du nombre de
récepteurs
Réponse
(à niveaux de
médiateurs équivalents)
dès l’arrêt du traitement
diminuant la stimulation
post-synaptique
-bloquants
Système nerveux sympathique
Synapse effectrice : noradrénaline
récepteurs 1- et 2-adrénergiques sur les VS
récepteurs 1-adrénergiques dans le cœur
Actions :
cœur :
 contractilité cardiaque = effet inotrope positif
 relaxation = effet lusitrope positif
 fréquence cardiaque = effet chronotrope positif
 conduction auriculo-ventriculaire = effet dromotrope positif
VS :
effets 1 : vasoconstriction
effets 2 : vasodilatation
effet hypertenseur
-bloquants, -bloquants
-bloquants
- Antagonisme des récepteurs -1-adrénergiques post-synaptiques
→ diminution des résistances périphériques
- Absence de modification du débit et de la fréquence cardiaque
- Hypotension orthostatique importante
Prazosine : antagoniste sélectif des R -1
Labétalol :
et -bloquant
-bloquants - Prazosine
Pharmacologie
- Antagonisme des récepteurs -1-adrénergiques post-synaptiques
→ diminution des résistances périphériques
Effets indésirables
- Effet « première dose », instauration progressive du traitement
- Hypotension orthostatique importante
- troubles neurosensoriels
- epistaxis, impuissance …
Contre-indications
- HS, Insuffisance cardiaque
-bloquants
-bloquants
- Antagonistes compétitifs et plus ou moins sélectifs des récepteurs -adrénergiques
périphériques comme centraux
- Principaux critères de classification : cardiosélectivité, ASI, effet stabilisateur de
membrane, hydrosolubilité. (cf suite)
Répartition schématique des récepteurs -adrénergiques périphériques
Organes
Types de
récepteurs
Activité pharmacologique
agoniste
bronche
-2
dilatation
coeur
-1
Inotrope, chronotrope, bathmotrope,
dromotrope +
coronaires
-2
dilatation
Tube digestif
-1
Relâchement du péristaltisme
-bloquants
-bloquants
- Relation structure-activité
-bloquants
- Relation structure-activité (suite)
-bloquants
-bloquants
-Pharmacologie :
Activité adrénolytique
Action anti-hypertensive résulte du blocage de récepteurs
périphérique
au niveau
Notion de cardiosélectivité
- Caractérisant un tropisme préférentiel pour les récepteurs -1 (notion
toujours relative et dose-dépendante)
- Ces molécules ayant une faible action sur les récepteurs -2 des
bronches et des vaisseaux → meilleure tolérance chez l’insuffisant
respiratoire et chez l’artéritique
-bloquants
Effet ASI (activité sympathomimétique intrinsèque)
- Certaines molécules ont un effet agoniste partiel → faible
retentissement sur le rythme cardiaque (les autres sont plus
bradycardisantes) - à préférer dans certains cas.
Activité stabilisatrice de membrane
Indépendant des récepteurs -adrénergiques
Réduction de la perméabilité membranaire aux échanges ioniques
sodiques et calciques entre l’intérieur et l’extérieur des cellules
myocardiques. Effet «quinidine-like »
-bloquants
Métoprolol
Liposolubles
-Forte résorption digestive, forte fixation aux protéines plasmatiques,
Passage des membranes biologiques (BHE, passage transplacentaire)
Forte métabolisation hépatique (effet de premier passage hépatique)
Elimination surtout biliaire
Hydrosolubles
Résorption digestive incomplète, faible fixation aux protéines
plasmatiques,
Pas de passage des membranes biologiques : pas d’effets centraux (intérêt
en cas d’antécédents ou d’états dépressifs)
Faible métabolisation hépatique
Elimination surtout rénale
Aténolol
-bloquants
Principaux effets latéraux
- Impression de fatigue constante
- Insuffisance cardiaque (plus faible capacité du cœur à répondre à l’effort)
- Hypotension orthostatique
- Vasoconstriction (blocage -2)
- Bronchoconstriction avec réactivation des troubles asthmatiques
- Diminution des signes précurseurs (tachycardie, tremblements)
d’hypoglycémie chez le diabétique
- Effet rebond à l’arrêt du traitement
Indications multiples
-HTA, Angor, prévention secondaire IDM, trouble du rythme.
-bloquants - Labétalol
Pharmacologie
- Antagonisme des récepteurs et adrénergiques
Pas d’augmentation des résistances périphériques
Indiqué en cas de crise hypertensive
Effets indésirables
-Hypotension orthostatique importante
- communs aux -bloquants : bradycardie, asthénie…
Contre-indications
- HS, Insuffisance cardiaque
Vasodilatateurs
musculotropes
Minoxidil
Pharmacologie
ouverture des canaux potassiques des cellules
musculaires
hyperpolarisation musculaire
contraction rendue difficile – vasodilatation
Pharmacocinétique
-Pas de fixation aux protéines plasmatiques
- Elimination par voie urinaire
Effets indésirables
-Réponse réflexe du tonus sympathique et rétention hydrosodée majorées 
toujours en association avec un -bloquant ou diurétique
- Hypertrichose (traitement de l’alopécie en usage topique)
Contre-Indications
-Infarctus du myocarde récent, HTA pulmonaire.
ntagonistes calciques
Canaux calciques et calcium intracellulaire
Canaux perméables au calcium (membrane cellulaire,
mitochondries) → maintien d’un gradient Ca++
2 types de canaux calciques :
Voltages-dépendants ou liés à l’activation de récepteurs (ex :
-1)
L’ouverture de ces canaux →
du taux de Ca++
intracellulaire
Ca++ conditionnant un certain nombres d’événement cellulaires
Liaison à la calmoduline → contraction musculaire
 Ca++ dans le cytoplasme des CML
vasoconstriction
Antagonistes calciques
Mécanisme d’action
- Inhibition du transport de calcium via les canaux calciques
- Inhibition de la libération du calcium des stocks intracellulaires
 Diminution de la fixation des ions calcium sur la calmoduline
inhibiteurs calciques → Ca++ dans le cytoplasme des CML
niveau des muscles lisses des vaisseaux
Diminution des résistances périphériques totales
relaxation au
Il est possible de distinguer deux principales classes
d’inhibiteurs calciques :
- Vérapamil et Diltiazem (+ effet inotrope négatif)
- Dihydropyridines
Antagonistes calciques
Pharmacologie
- Vérapamil et Diltiazem
Effet vasodilatateur modéré
Action inotrope négative
- Dihydropyridines
Molécules plus vasodilatatrices – action sur le myocarde et sur la
conduction faibles → meilleure tolérance
Mise en place d’un réflexe sympathique → du rythme cardiaque
Effets indésirables
Lié au profil pharmacologique du médicament
- Brutale vasodilatation avec réponse sympathique réflexe (bouffées de
chaleur, céphalées, palpitations) : effets surtout en début de traitement
avec dihydropyridines
Les formes à libération prolongée permettent de limiter les effets
indésirables cardiovasculaires
Inhibiteurs de l’enzyme de
conversion (IEC)
Systèmes rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Stimulus :
 P dans l’artériole afférente du glomérule
 Na+ dans l’urine primitive sécrétion de
rénine
angiotensinogène
rénine
angiotensine I
enzyme de conversion (ACE)
angiotensine II
vasoconstriction
artériolaire puissante
sécrétion d’aldostérone
 réabsorption rénale de Na+ et H20
Stratégies thérapeutiques anti-hypertensives sur le système SRAA
angiotensinogène
Inhibiteur de la rénine*
rénine
angiotensine I
enzyme de conversion (ACE)
angiotensine II
vasoconstriction
artériolaire puissante
IEC
antagonistes des récepteurs
à l’angiotensine 2 (ARA2)
= sartans
sécrétion d’aldostérone (corticosurrénale)
 réabsorption rénale de Na+ et H20
*Non développé dans la suite du cours
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)
Classe de médicament issu du « drug-design » ayant connu un rapide essor
à partir de année 80
Pharmacologie
Effets de l’angiotensine II
(fixation sur les récepteurs AT1)
de la synthèse et de la sécrétion
d’aldostérone
Conséquences
physiopathologiques
de la volémie par rétention
hydrosodée
Facilitation de la réabsorption
tubulaire proximale de sodium
Vasoconstriction artériolaire rénale
de la pression intraglomérulaire
Effet vasopresseur (surtout artérioles)
des résistances artérielles
périphériques
Stimulation du système nerveux
sympathique
Effet cardiaque inotrope positif
Induction d’arythmies
Libération de catécholamines
Effet stimulant sur la croissance
cellulaire de fibres musculaires lisses
Hypertrophies myocardique et de
la paroi artérielle
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)
souvent sous forme de pro-drogue
Permet de retarder la progression d’une néphropathie vers l’insuffisance
rénale chronique
- Elimination essentiellement par voie urinaire – Adaptation de posologie
en rapport avec la fonction rénale
Captopril
Enalapril
Effets indésirables
Toux, céphalées, troubles digestifs
Contre-Indications
ATCD d’angiooedèmes ou de choc anaphylactiques
Grossesse
Antagonistes des récepteurs
de l’angiotensine II
Antagonistes de l’angiotensine II (Sartans)
- Grande affinité pour les récepteurs AT1 (peu d’effets sur AT2 dont la stimulation
diminue la sensibilité aux effets vasopresseurs de l’angiotensine II)
- Liaison irréversible pour la plupart
Pharmacocinétique
Forte liaison aux protéines plasmatiques
Métabolisation hépatique
Effets indésirables
Toux, céphalées, troubles digestifs
Dysgueusie
Risque d’hypotension orthostatique
Contre-Indications
ATCD d’angiooedèmes ou de choc anaphylactiques
Grossesse
Insuffisance hépatique sévère
Losartan
Diurétiques
Les principales classes de diurétiques
Sites d’action des diurétiques
Les principales classes de diurétiques
3 catégories principales de diurétiques en fonction des sites d’action au niveau
du tubule rénal :
- Inhibiteurs de la réabsorption du sodium au niveau de la branche ascendante
de l’anse de Henlé (diurétiques de l’anse) : ils inhibent le co-transport Na+,
K+ et Cl-.
- Inhibiteurs de la réabsorption de sodium au niveau du tube contourné distal :
les thiazides et apparentés.
- Inhibiteurs compétitifs de l’aldostérone qui inhibent la réabsorption de
sodium au niveau du tube contourné distal et surtout du tube collecteur (Antialdostérone ; diurétiques distaux). L’amplitude de leur effet dépendra donc du
niveau de concentration plasmatique de l’aldostérone.
Diurétiques de l’anse
- Inhibiteurs de la réabsorption du sodium au niveau de la branche ascendante
de l’anse de Henlé
- ils inhibent le co-transport Na+, K+ et Cl-.
effet natriurétique très important et de courte durée
augmentation associée de l’excrétion de Mg++ et de Ca++ (traitement aigu
des hypercalcémies)
Diurétiques de l’anse
Effets indésirables
Hypovolémie, déshydratation extracellulaires, insuffisance rénale
fonctionnelle si effet diurétique trop important ↔ vertiges, hypotension
orthostatique
Troubles hydroélectrolytiques: hyponatrémie dite de dilution
Hypokaliémie
L’inhibition de la réabsorption de Na+ au niveau de l’anse de Henlé
augmente de façon considérable la quantité de Na+ arrivant dans le tube
contourné distal et stimule sa réabsorption à ce niveau en échange d’une
excrétion de K+ et H+.
Si hypokaliémie importante → troubles graves du rythme cardiaque.
Contre-Indications
HS connue aux sulfamides; obstacle sur les voies urinaires, troubles
hydroélectrolytiques non corrigés, grossesse et allaitement.
Furosémide
Diurétiques thiazidiques
-Inhibiteurs de la
réabsorption de Na+
au niveau du tube
contourné distal : les
thiazides et
apparentés.
Hydrochlorothiazide
-Inhibition du cotransport NaCl au niveau
du tube contourné distal. Pas d’inhibition
de la réabsorption du Ca++.
L’effet global est une diurèse chloro-sodée
avec une diminution de l’excrétion du
calcium.
Diurétiques thiazidiques
Effets indésirables
Hypovolémie et insuffisance rénale fonctionnelle en cas de
surdosage et insuffisance d’apport hydrique : sensation de faiblesse,
hypotension orthostatique, signes cutanés de déshydratation.
Déplétion potassique et alcalose métabolique : risque d’hypokaliémie
Hyponatrémie
Diminution de la tolérance aux glucides
Hyperuricémie : les taux sanguins d’acide urique augmentent
habituellement chez les patients traités par thiazidiques mais sans
qu’un traitement spécifique soit nécessaire → crise de goutte.
Contre-Indications
HS connue aux sulfamides; obstacle sur les voies urinaires, troubles
hydroélectrolytiques non corrigés, grossesse et allaitement.
Antagonistes du récepteur de l’aldostérone
- Inhibiteurs compétitifs de l’aldostérone qui inhibent la réabsorption de
sodium au niveau du tube contourné distal et surtout du tube collecteur
(diurétiques distaux). L’amplitude de leur effet dépendra donc du niveau de
concentration plasmatique de l’aldostérone.
Aldostérone
Spironolactone
→
Stéroïdes de synthèse → fixation au récepteur cytoplasmique des
minéralocorticoides et empêchent la migration du complexe formé avec le
récepteur vers le noyau dans la cellule cible → régulation de l’expression de
transporteurs d’ions .
Antagonistes du récepteur de l’aldostérone
- Inhibent les effets directs de l’aldostérone sur les mouvements des
électrolytes : diminution de la réabsorption de Na+ associée à la diminution
de la sécrétion de H+ et de K+. ( Na+ , K+,
H+)
- Effet natriurétique < à celui obtenu avec les diurétiques thiazidiques et de
l’anse de Henlé.
Effets indésirables
Risque d’acidose métabolique hyperkaliémique
Utilisés en association avec les diurétiques thiazidiques,
les effets sur la sécrétion K+ se neutralisent
Troubles endocrininens : gynécomastie, impuissance
Contre-Indications
HS; insuffisance rénale, association au potassium, troubles graves de la
conduction auriculo-ventriculaire.
CONCLUSION
Prise en charge du patient avec HTA
Historique des traitements de l’HTA
Chirurgie
Médicaments avec beaucoup effets indésirables
À partir des années 70 – médicaments avec une meilleure tolérance
Stratégie thérapeutique
Le choix du médicament doit être individualisé en fonction des éventuelles
pathologies associées et des contre-indications.
Profil de tolérance différents en fonction des familles de médicaments antiHTA
Les objectifs tensionnels sont adaptés si le patient est diabétique ou insuffisant
rénal.
Mesures hygiéno-diététiques à associer : réduction de la surcharge pondérale,
réduction de la consommation d’alcool, limitation des apports sodés, arrêt du
tabagisme…
Traitements de l’HTA
- Prévalence importante
problème majeur de santé publique
origine probablement multifactorielle :
Possibilité d’utiliser des médicaments ciblant différents mécanismes
Seuls ou en association
Faire comprendre les enjeux du traitements au patient → amélioration de
l’observance
- Evolution de la thérapeutique (Ajustement de la posologie, possibilité
de changement de médicament ou d’association)
(Monothérapie efficace pour environ 50% des patients au bout de 2-3
mois)