MALADIES MITOCHONDRIALES
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MALADIES MITOCHONDRIALES Qu'est-ce qu'une maladie mitochondriale ? Les maladies mitochondriales regroupent un ensemble disparate de maladies présentant un lien avec un trouble de la chaîne respiratoire. Pour comprendre ce que sont ces maladies, il convient de tout d'abord expliquer ce qu'est une mitochondrie, et sa fonction. Notre corps se compose d'une quantité innombrable de cellules. Elles sont si petites qu'elles sont invisibles à l'œil nu mais sont présentes dans tous nos tissus et organes. Il en existe différentes variétés en fonction de l'endroit où elles se trouvent : dans les muscles, le cerveau, la peau, le foie, les reins, etc. Les cellules jouent également un rôle important dans le métabolisme. Une cellule se compose d'un noyau et de nombreux composants, également appelés organites cellulaires. Ces organites cellulaires jouent un rôle dans le métabolisme et portent différents noms : peroxysomes, lysosomes, réticulum endoplasmique, l'appareil de Golgi et les mitochondries. Appareil de Golgi Mitochondrie Noyau Peroxysome Lysosome Réticulum endoplasmique Illustration 1 : cellule Dans pratiquement chaque cellule, on retrouve donc des mitochondries. Leur nombre varie d'une cellule à l'autre (de quelques-unes à plusieurs milliers). Différents processus métaboliques se déroulent dans une mitochondrie. Tout comme dans le cas d'une cellule, une mitochondrie a plusieurs composants. Son extérieur se compose de deux couches : une membrane externe et une membrane interne. L'espace entre les deux membranes porte le nom d'espace intermembranaire et l'espace intérieur de la mitochondrie porte le nom de matrice mitochondriale. membrane interne membrane externe t Matrice mitochondriale Espace intermembra naire Illustration 2 : Mitochondrie L'une des principales tâches de la mitochondrie est son rôle de centrale d'énergie de la cellule. Les maladies mitochondriales sont donc des maladies dans lesquelles la mitochondrie n'est pas en mesure de jouer pleinement son rôle de centrale d'énergie. Cette production d'énergie nécessite une consommation d'oxygène ; le complexe enzymatique qui s'en charge porte le nom de chaîne respiratoire (d'où la dénomination déficit de la chaîne respiratoire). Nous allons à présent nous pencher sur différentes étapes de la chaîne respiratoire pour comprendre ce qui se passe chez les personnes qui souffrent d'une maladie mitochondriale. Notre alimentation, et principalement les sucres et graisses, fournit de l'énergie à notre corps. Ces sucres et graisses arrivent dans les cellules où ils doivent être convertis en énergie par la mitochondrie. Le sucre, ou glucose, est tout d'abord converti dans la cellule en pyruvate. Lorsque le glucose a été converti en pyruvate, il doit être acheminé vers la mitochondrie par le biais d'un système de transport. Il y est alors converti en acétyl-CoA (acétyl-coenzyme A). Une enzyme spécifique est nécessaire à cet effet : le complexe pyruvate déshydrogénase. Si cette enzyme ne fonctionne pas, ou pas bien, il est question de problème d'alimentation en énergie. Ces maladies s'apparentent donc fréquemment aux maladies mitochondriales. Les graisses sont converties en acides gras qui, tout comme le pyruvate, sont acheminés vers la mitochondrie par le biais d'un système de transport. Ces acides gras sont également convertis en acétyl-CoA. cellule cellule glucose pyruvate Mitochondrie pyruvate Acétyl-CoA acides gras Illustration 3 : cellule avec mitochondrie. Cet acétyl-CoA est ensuite converti en 3 éléments chimiques après avoir fait l'objet de plusieurs réactions chimiques successives, portant également le nom de cycle de l'acide citrique ou de cycle de Krebs : 1) NADH, qui est ensuite converti en énergie dans la chaîne respiratoire, 2) FADH², qui est également converti en énergie dans la chaîne respiratoire et 3) CO² ou dioxyde de carbone, c'est-àdire un déchet que le corps évacue pendant l'expiration. Cette chaîne respiratoire se trouve dans la membrane interne de la mitochondrie et se compose d'un nombre élevé d'enzymes qui collaborent pour veiller à ce que l'énergie du NADH et du FADH² soit convertie en énergie utilisable par la cellule. Cette énergie porte le nom d'ATP. Ces différentes enzymes sont organisées en 5 complexes enzymatiques. Il est donc question de maladie mitochondriale lorsqu'une erreur survient dans l'un ou plusieurs de ces processus. Vu que le nombre de mitochondries par cellule diverge et qu'elles sont présentes dans toutes les cellules, la maladie se traduit également par différents symptômes dans différents organes. Quels sont les symptômes ? Les symptômes sont d'une part la conséquence du déficit en énergie. D'autre part, le pyruvate est, en cas de déficit de la chaîne respiratoire, également converti en lactate (acide lactique), ce qui peut induire une « acidification » du sang et du tissu, et donc un dysfonctionnement des organes. Les symptômes dépendent également des tissus ou organes affectés. Les tissus et organes ayant besoin d'un important apport en énergie, comme le cerveau, les yeux, le cœur, les reins et les muscles, sont le plus souvent affectés, et le plus gravement. Parfois, un seul système est affecté, comme les muscles, mais généralement, plusieurs organes ou tissus sont touchés en même temps. Voici un aperçu des différents symptômes : Cerveau : retard de développement, migraine, épilepsie, attaque d'apoplexie, troubles de la coordination. Yeux : dégénérescence rétinienne, atrophie du nerf optique, paupières pendantes, glaucome, cécité Oreilles : perte d'audition, surdité Muscles : faiblesse musculaire et crampes, fatigue rapide en cas d'effort Cœur : faiblesse du muscle cardiaque, troubles du rythme cardiaque Foie : insuffisance hépatique Intestins : diarrhée, constipation, malabsorption des nutriments Tous ces symptômes se manifestent également dans le cas de très nombreuses autres maladies. Il est donc crucial de poser un diagnostic correct. Évolution de la maladie Parfois, les enfants sont gravement malades dès leur naissance. Dans d'autres cas, la maladie ne se manifeste que quelques mois voire années plus tard. Parfois, la maladie est stable, mais elle est généralement progressive, ce qui signifie qu'il y a un retard progressif. Le traitement vise à stabiliser la maladie et à lutter contre ce retard. Les dommages provoqués au niveau du tissu sont généralement irréversibles. MALADIES MULTISYSTÉMIQUES, AFFECTION MULTI-ORGANES LES SYMPTÔMES DE LA MALADIE SONT TRÈS DIVERS OU HÉTÉROGÈNES Répartition : Au vu des nombreuses maladies mitochondriales, elles sont classées en différents groupes. Il y a deux répartitions, d'une part en fonction des différents complexes (de la chaîne respiratoire) et d'autre part en fonction des différents syndromes. Répartition en complexes : Déficit en complexe I Déficit en complexe II Déficit en complexe III Déficit en complexe IV Déficit en complexe V Régulièrement, plusieurs déficits surviennent en même temps. On parle alors de déficit combiné de la chaîne respiratoire. Répartition en syndromes : Un syndrome est en fait simplement le nom qui est donné à une combinaison de symptômes. Cependant, tous les symptômes du syndrome ne doivent pas se manifester et nombre de patients ne peuvent être regroupés dans un seul de ces groupes de syndrome. Parfois, la symptomatologie peut également évoluer d'une symptomatologie à l'autre, ou il peut être question d'une combinaison de plusieurs syndromes. Syndrome de Leigh : encéphalomyopathie nécrosante subaiguë (anomalies IRM). La symptomatologie clinique présente de nombreuses variations. La maladie se manifeste chez les nourrissons, mais également chez les adultes. Généralement, les symptômes commencent chez les bébés et les jeunes enfants. Un nourrisson ou jeune enfant manifeste généralement des symptômes comme une croissance modérée et une perte de poids, une perte d'appétit avec faible réflexe de succion, vomissements, faiblesse générale et développement limité. Un tout-petit peut présenter des signes de retard de développement ou de régression (perte d'aptitudes), troubles moteurs, mouvements anormaux des yeux, hypotonie, attaques d'épilepsie, coma et/ou vomissements. Les caractéristiques de la maladie de Leigh qui se développent ensuite sont principalement d'ordre neurologique. Ce qui signifie une régression du développement, des mouvements des yeux anormaux, la cécité (atrophie optique et dégénérescence pigmentée de la rétine), hypotonie, troubles moteurs, attaques d'épilepsie et problèmes respiratoires. D'autres organes peuvent également être affectés, comme le cœur, les reins et le foie. Dès que la maladie se manifeste, le patient peut rapidement régresser. D'autre part, le patient peut se sentir assez bien pendant de longues périodes, jusqu'à ce que se manifeste une crise, généralement précédée par une infection. Une perte rapide des aptitudes peut survenir ou des nouveaux symptômes peuvent se manifester. Le patient va probablement mettre du temps à se rétablir, mais n'y parviendra jamais totalement. De graves complications peuvent également survenir, comme une insuffisance respiratoire (affection du tronc cérébral combinée à une défaillance des muscles respiratoires). La maladie de Leigh connaît des manifestations très diverses et le diagnostic n'est pas facile à poser, d'autant plus au début. Même l'évolution de la maladie est extrêmement difficile à prédire. Des études organisées à Nimègue ont démontré que les déficits en complexe 1 étaient la principale cause de cette maladie grave, suivis par des mutations de l'ADN mitochondrial, déficit en complexe 4, complexe 5 (NARP), complexe pyruvate déshydrogénase, biotinidase ou en holocarboxylase synthétase et rarement d'autres déficits. Syndrome MELAS : encéphalomyopathie mitochondriale, acidose lactique, pseudo-épisodes vasculaires cérébraux. L'encéphalopathie se traduit généralement par des attaques d'épilepsie ou de la démence, souvent combinées à des symptômes comme la migraine ou des problèmes psychiatriques. Une petite taille et une faiblesse musculaire sont fréquentes. La plupart des patients développent les premiers symptômes cliniques avant l'âge de 20 ans. L'atteinte du cœur détermine l'issue de la maladie (cardiomyopathie hypertrophique ou dilatée, troubles de la conduction cardiaque). Après une attaque, certains patients conservent une intelligence normale, alors que d'autres souffrent de capacités de discernement réduites. Un chevauchement avec la maladie de Leigh, MERRF et LHON peut rendre la symptomatologie complexe. Déficit : mutations spécifiques de l'ADN mitochondrial (l'ARN de transfert de la leucine 3243 ou 3271, délétions ou duplications rares) ; déficits de l'ADN nucléaire complexe 1 : ND1, ND5 et ND6. Syndrome MERFF : épilepsie myoclonique avec « ragged-red-fibers » (biopsie musculaire ; pas de présence nécessaire). Neurologique : triade clinique avec épilepsie, épilepsies myocloniques progressives (secousses musculaires) et ataxie cérébelleuse (troubles de l'équilibre). Parmi d'autres signes cliniques suggestifs, citons une petite taille, des migraines, une grande fatigue, syndrome de Wolf-Parkinson-White et diabète (également chez les membres de la famille du côté de la mère). A distinguer du syndrome MELAS : myoclonies et lipomes multiples (accumulations graisseuses). Déficit : mutations de l'ADN mitochondrial spécifique (l'ARN de transfert de la leucine 8344 et 8356) ; Syndrome NARP : neuropathie, ataxie, rétinite pigmentaire. Les signes cliniques varient de la cécité nocturne, de la cécité et de troubles de l'équilibre à une maladie de Leigh, en fonction du nombre de mitochondries affectées dans les tissus (rétine, cerveau). Il convient de régulièrement effectuer un EMG sensible en raison de la polyneuropathie. Déficit : mutations de l'ADN mitochondrial spécifiques (complexe 5, m.8993T>G et une mutation plus modérée m.8993T>C). La survenue de la mutation m.8993T>G dans >90 % des mitochondries donne généralement lieu au syndrome Maternal Inherited Leigh également appelé MILS. Un diagnostic prénatal et de préimplémentation efficace peut être réalisé pour cette maladie mitochondriale. Syndrome LHON : neuropathie optique héréditaire de Leber. L'âge moyen de survenue se situe entre 15 et 30 ans et touche principalement des jeunes garçons et hommes adultes. Diminution d'acuité visuelle avec évolution rapide vers la cécité, n'affectant au départ qu'un seul œil mais le deuxième l'étant en quelques semaines (l'évolution est INDOLORE). Ces patients doivent toujours faire l'objet d'un suivi cardiologique à l'aide d'un ECG : troubles du rythme cardiaque. Déficit : trois mutations de l'ADN mitochondrial : m.3460G>A, m.11778G>A ou m.14484T>C (cette mutation peut provoquer une évolution favorable avec rétablissement spontané). Syndrome Kearns-Sayre : caractérisé par un apparition avant l'âge de 20 ans. Ophtalmoplégie (paralysie oculomotrice), ptosis (déficit du muscle releveur de la paupière), dégénérescence rétinienne en association avec un blocage de la conduction cardiaque, ataxie cérébelleuse et teneur en protéines accrue et liquide encéphalo-rachidien. Parfois, augmentation de l'acide lactique présent dans le sang. Ces patients doivent régulièrement faire l'objet d'un monitoring de Holter en raison des déficits de la conduction cardiaque et des troubles du rythme cardiaque. Dans le cadre des troubles de la conduction cardiaque, il convient de faire preuve de prudence avec les tests utilisés en cas de myasthenia gravis (test à l'édrophonium). Déficit : délétion/duplication de l'ADN mitochondrial. Un chevauchement avec le syndrome de Pearson est possible. Peut également survenir en tant que maladie non génétique (sporadique). Syndrome de Pearson : les manifestations hématologiques débutent dans la première enfance par une anémie grave (anémie sidéroblastique réfractaire), un bas taux de globules blancs et de plaquettes et de graves problèmes avec la prise de poids en raison d'une perte des graisses dans les selles (stéatorrhée) à cause d'une insuffisance pancréatique externe. D'autres organes sont également impliqués : foie, troubles rénaux (tubulopathies proximales), troubles de la conduction cardiaque, anomalies cutanées et photosensibilité. Déficit : délétion de l'ADN mitochondrial qui se retrouve également dans les globules blancs ou leucocytes. Syndrome MIDD : Maternally Inherited Diabetes and Deafness. Développement du diabète aux alentours de 30 ans et de la surdité aux alentours de 40 ans. D'autres organes peuvent également être affectés : cardiomyopathie hypertrophique, affection rénale avec protéinurie (sclérose glomérulaire focale). Les mères d'enfants souffrant d'une maladie mitochondriale provoquée par une mutation de l'ADN mitochondrial sont prédisposées au développement de troubles de l'audition et d'une intolérance au sucre (toujours demander les antécédents familiaux du côté de la mère). Syndrome d'Alpers-Huttenlocher : crises d'épilepsie (partielle, généralisée, myoclonies) avec atrophie du cerveau progressive en raison de la perte de matière grise (cortex) en combinaison avec maladie hépatique qui évolue en insuffisance hépatique. Survient généralement entre l'âge de 2 et 4 ans, la naissance et le développement étant normaux dans les premiers mois, après quoi régression du développement avec évolution vers une grave encéphalopathie. A différencier de l'asphyxie et des céroïdes-lipofuscinoses neuronales (Alpers ne provoque pas de dégénérescence rétinienne, contrairement à cette maladie). Déficit : la multiplication ou réplication de l'ADN mitochondrial est perturbée à cause d'un déficit en POLG1. Syndrome CPEO : forme plus modérée du syndrome Kearns Sayre ou KSS, avec chevauchement avec MELAS, MERRF et MNGIE. Les formes dominantes de CPEO sont dues à un déficit en POLG. Syndrome MNGIE : les premiers signes de l'encéphalopathie myo-neuro-gastrointestinale, désignée par l'acronyme MNGIE (Mitochondrial NeuroGastroIntestinal Encephalomyopathy), se manifestent généralement entre l'âge de 10 et 30 ans, par des troubles gastro-intestinaux sévères (crampes, vomissements, diarrhées, pseudo-obstruction intestinale, dysphagie, gastroparésie), ce qui peut donner lieu à une grave sous-alimentation et à une cachexie. Ces symptômes sont, en combinaison avec des anomalies neurologiques (ophtalmologie externe progressive, neuropathie sensitivomotrice, faiblesse musculaire), problèmes cardiaques (troubles de la conduction cardiaque). Un retard mental survient tardivement. Déficit : déficit de la thymidine phosphorylase (présence accrue de thymidine dans les liquides corporels), ce qui donne lieu à des troubles de la multiplication ou de la réplication de l'ADN mitochondrial (syndrome de déplétion de l'ADN mitochondrial ). Chevauchement avec PEO et KSS. Contrairement au syndrome de Pearson, la fonction pancréatique n'est pas affectée. Syndrome de Sengers : combinaison entre cataracte congénitale, cardiomyopathie hypertrophique, une myopathie mitochondriale et acidose lactique. L'évolution mentale est normale. Anomalies claires identifiables au microscope typiques pour une maladie mitochondriale. La production d'ATP doit être mesurée sur une biopsie musculaire fraîche et des mitochondries intactes pour diagnostiquer cette maladie. Déficit : une protéine de transport de l'ADP et de l'ATP au-delà de la membrane interne (ANT1) ne fonctionne pas ou pas bien. Le défaut génétique n'est pas encore connu. Syndrome MEGDEL : acidurie 3-méthylglutaconique, surdité, encéphalopathie - syndrome Leigh-like. Généralement, les enfants affectés par ce syndrome souffrent pendant la période néonatale d'infections graves, d'hypoglycémie et/ou d'acidose lactique en combinaison avec des problèmes alimentaires et un retard staturo-pondéral. Également un syndrome Leigh-like avec encéphalopathie avec retard de développement, hypotonie, spasticité et pigmentation rétinienne et surdité. Cardiomyopathie et acidurie 3-méthylglutaconique : syndrome de Barth (leucopénie, maladie récessive liée au chromosome X) ; mutation du TMEM70 ; LIMD : Lethal Infantile Mitochondrial Disease. A partir de l'âge de 3 ans : troubles de l'alimentation, déviation du poids, grave hypotonie musculaire et faiblesse musculaire. Épilepsie myoclonique et grave encéphalopathie. Grave acidose lactique. Grave dysfonctionnement du foie et atteinte des reins (dysfonctionnement tubulaire avec syndrome de Fanconi rénal). De manière épisodique, accélération de la respiration et rapide progression vers une défaillance respiratoire. Retard de la myélinisation visible à l'IRM. L'EEG montre une activité cérébrale fortement ralentie. La teneur en protéines dans le liquide céphalo-rachidien est accrue. Une biopsie musculaire dévoile la présence de ragged red fibers. Une cardiomyopathie hypertrophique survient tardivement. Déficit : déplétion de l'ADN mitochondrial sur la base d'un déficit DGUOK avec complexe 4 et d'autres déficits de complexes enzymatiques lors du diagnostic enzymatique. Pyruvate décarboxylase ou déficit en pyruvate déshydrogénase : Le déficit en pyruvate déshydrogénase est une maladie métabolique héréditaire qui relève des affections mitochondriales. Cette affectation, due à une anomalie de fonctionnement de l'enzyme pyruvate décarboxylase (sous-unité E1 alpha du complexe pyruvate déshydrogénase), provoque une concentration trop élevée en acide lactique et en acide pyruvique dans le sang (acidose lactique). L'affection s'accompagne d'anomalies neurologiques variant en termes de gravité et d'un retard mental. Dans les cas les plus graves, il est question de grave acidification quelques jours après la naissance. Il peut ensuite être question de faiblesse musculaire, attaques d'épilepsie et spasticité. Dans les cas les moins graves surviennent uniquement des périodes récurrentes d'ataxie (manque de coordination musculaire), souvent associées à un rhume ou à une affection modérée similaire. Parfois, il est question de ralentissement de la croissance. Déficit : transmission selon un mode autosomique récessif, liée au chromosome X. Autre : SUCLA2 (MMA encéphalopathie, déficits cétonique). Anomalies endocriniennes l'hormone de croissance, surrénale. modérée), SUCLG1 (MMA modérée), acide éthylmalonique, du cluster de fer (en association avec hypoglycémie non : diabète sucré, hypothyroïdie, hypoparathyroïdie, déficience de troubles du développement pubertaire central et insuffisance Poser un diagnostic Déficits spécifiques aux tissus Pour pouvoir poser un diagnostic, un historique familial détaillé, un examen clinique, des radios du cerveau et un examen de laboratoire sont nécessaires. Examen de laboratoire L'examen de laboratoire comporte des mesures du taux de lactate dans le sang (normalement moins de 2-3 mmol/l), et du liquide céphalo-rachidien (normalement moins de 2,5 mmol/l). La proportion lactate/pyruvate et le taux de sucre peuvent également être utiles. Même s'ils sont normaux, rien n'exclut une maladie mitochondriale. Des examens supplémentaires (comme tests hépatiques, fonction rénale, échocardiographie) peuvent s'avérer nécessaires pour vérifier si d'autres organes sont affectés. D'autres tests biochimiques sont également nécessaires pour exclure d'autres causes d'acidose lactique. Il peut à cet effet être procédé à une mesure des acides organiques (acide 3-méthylglutaconique, MMA, intermédiaires du cycle de Krebs) présents dans les urines, des acylcarnitines dans le sang, du sucre dans le sang, des cétones du plasma sanguin et des acides gras libres (sérum) et du biotinidase sur le sérum. Une définition de l'acide lactique et de l'acide pyruvique, en marge des acides organiques dans le liquide céphalo-rachidien (liquide entourant le cerveau) est judicieuse en cas de symptômes et signes neurologiques. Radios du cerveau CT scans et IRM du cerveau peuvent également être une source d'informations importantes. Un scan du cerveau (généralement IRM) peut par exemple (parfois de manière très subtile) mettre au jour des changements dans le centre cortico-basal, le mésencéphale et le tronc cérébral (Leigh : lésions symétriques). Ces changements ne sont cependant pas uniques. D'autres affections peuvent provoquer des changements similaires, surtout dans le centre nerveux basal, par exemple à la suite d'épisodes ressemblant à des attaques d'apoplexie en cas d'acidémie méthylmalonique. Une nouvelle possibilité qu'offre l'IRM est une spectroscopie par résonance magnétique qui permet de mesurer l'acide lactique dans les parties affectées du cerveau. Histologie (microscopie lumineuse, microscopie électronique). L'examen des tissus musculaires peut, et surtout chez les adultes, mettre en avant une anomalie typique : ragged red fibers à la suite d'une agglutination des mitochondries (anormales) sous la membrane d'une fibre musculaire. Les anomalies en termes de forme et de taille des mitochondries peuvent être établies à l'aide d'une microscopie électronique. Parfois, un déficit spécifique est mis en avant par des colorations spécialisées (histochimie). Un examen normal n'exclut cependant pas une maladie mitochondriale. Born-Bunge : Université d'Anvers Enzymologie Vu que les maladies mitochondriales peuvent être provoquées par différents troubles biochimiques, un examen approfondi est généralement requis. Généralement, il s'agit d'une biopsie du muscle, du foie et de la peau qui permet de mesurer les enzymes de la chaîne respiratoire, de mesures des complexes I-IV, pyruvate déshydrogénase et autre. Ces examens sont effectués à l'UZ-Gent dans le laboratoire du professeur R. Van Coster. Examen génétique moléculaire Les mitochondries ont un ADN propre (ADN mitochondrial) et énormément d'informations génétiques sont réparties entre plus de cent gènes dans l'ADN du noyau de la cellule. La maladie peut par exemple être provoquée par des mutations dans les gènes du noyau cellulaire qui codent les complexes (par exemple complexe II), des mutations dans l'ADN mitochondrial (plusieurs, dont MILS et MELAS), mutations dans les gènes nécessaires à la composition de complexes comme SURF1 ; et pyruvate déshydrogénase (généralement déficits en sous-unité E1 ) et d'autres également. Ce qui signifie qu'un examen de l'ADN mitochondrial et du noyau de la cellule est nécessaire. Plusieurs déficits de l'ADN mitochondrial peuvent être décelés dans les différents centres de génétique médicale. Le département génétique de l'UZ-Brussel est capable d'effectuer l'examen génétique moléculaire le plus complet de ces maladies. Un projet de recherche a été initié au sein de l'UZ-Gent pour permettre, à l'aide d'un séquençage de nouvelle génération, de déceler les déficits de l'ADN du noyau cellulaire (>160). Malgré des examens approfondis, le déficit biochimique qui provoque la maladie ne peut souvent pas être identifié (dans 60 % des cas, un déficit enzymatique clair est décelé). Une mutation est alors identifiée dans 20 à 25 % des cas. Il y a donc encore beaucoup de progrès à faire dans ce domaine. Troubles psychiatriques : troubles du comportement, irritabilité et surtout association très marquée avec troubles du spectre autistique. Traitement Dans quelques cas seulement, un traitement éventuellement bénéfique pour les mains peut être prévu. Un déficit en biotinidase et ubiquinone peut être traité à l'aide de biotinidase et ubiquinone (CoQ10). Nombre d'autres traitements sont testés (carnitine, thiamine, ibédénone, acide lipoïque, vitamine C, etc.), mais leur valeur est incertaine, au vu de l'évolution imprévisible de la maladie. Un traitement à base d'un régime reste crucial : apport calorique suffisant, adapté aux besoins individuels du patient (attention : la règle selon laquelle les maladies mitochondriales impliquent un apport calorique PLUS ELEVE que la moyenne est erroné et peut conduire à un surpoids) ; éviter le catabolisme à la suite d'une interruption de l'apport en sucres, ce qui peut donner lieu à une aggravation ou décompensation de la symptomatologie ; dans le cas des déficits en complexe I, le rapport entre sucres et graisses peut être modifié au profit des graisses (utilisation de MCT ou acides gras à chaîne moyenne) ; utilisation de glucides lents pour éviter les fluctuations du taux de glycémie et les pics dans la production d'acide lactique. Les jeunes enfants ont souvent besoin d'une alimentation par sonde. Vitamines : thiamine (B1), riboflavine (B2) (a un sens dans le cas de déficits de complexe I), biotine, pyridoxine (B6) et vitamine B12. Antioxydants : vitamine E, coenzyme Q10, L-carnitine, vitamine C ou acide ascorbique. Favoriser les efforts musculaires en aérobie. Parfois également : ibédénone (ataxie de Friedreich, effet sur la cardiomyopathie ; LHON) et acide lipoïque (complexe pyruvate déshydrogénase) ; coenzyme Q10 en cas de protéinurie découlant du syndrome de MIDD ou d'un déficit primaire en coenzyme Q10 ; acide folique/folinique en cas de déficits en acide folique cérébraux secondaires (principalement dans le cas du syndrome de Kearns Sayre). Pendant les épisodes de grave acidose lactique, de l'acide dichloroacétique peut être administré (stimule le complexe pyruvate déshydrogénase, soutient la fonction cardiaque et améliore la circulation périphérique). Mais n'apporte aucune amélioration du déficit sousjacent ! Une administration de longue durée affecte les nerfs (neuropathie périphérique). De la L-arginine peut être administrée par voie orale en cas de syndrome de MELAS en vue de prévenir les graves épisodes stroke-like. Transfusions sanguines et suppléments d'enzyme pancréatique en cas de syndrome de Pearson. Transplantation de cellules souches en cas de MNGIE (mortalité élevée !). Transplantation du foie en cas de DGUOK avec atteinte isolée du foie. Médication à éviter dans toutes les maladies mitochondriales : valproate (s'utilise dans le traitement de l'épilepsie). Metformine en cas d'intolérance au sucre, car ce médicament peut provoquer une grave acidose lactique. Attention avec : aspirine et autres AINS, barbituriques, propofol, tétracyclines, aminoglycosides et chloramphénicol. Héritabilité L'héritabilité est définie par le déficit provoquant la maladie. Les déficits du complexe II sont transmis par voie récessive, alors que les déficits en pyruvate déshydrogénase (E1) sont généralement liés au chromosome X. Les syndromes MELAS et MILS sont transmis par la mère (mitochondrial). Chez nombres d'enfants, le facteur héréditaire est incertain, et est le plus probablement autosomique récessif (risque de répétition de 25 % pour chaque grossesse). Cette incertitude rend un avis génétique souvent difficile. Diagnostic prénatal Le diagnostic prénatal de la plupart des troubles de l'ADN mitochondrial est difficile à poser car il n'est pas possible de prédire la gravité du trouble chez le bébé (à l'exception du syndrome NARP). Dans le cas de déficits du noyau cellulaire, il peut être fait appel à une analyse des mutations et à une analyse enzymatique, mais le déficit doit tout d'abord être parfaitement clair.
