Cytopathies mitochondriales (syndromes de NARP, MERF et MELAS) Les maladies mitochondriales regroupent différentes atteintes d’organes dont le dénominateur commun est l’existence d’un déficit de la chaîne respiratoire mitochondriale. Celle-ci, localisée dans la membrane mitochondriale interne, catalyse l’oxydation des produits de dégradation des sucres, des acides gras et des acides aminés avec synthèse d’ATP par phosphorylation oxydative. Sont exclues par définition du terme de « cytopathies mitochondriales » les maladies du cycle de l’urée et les maladies touchant les acides gras. Compte tenu du caractère ubiquitaire de la phosphorylation oxydative, un déficit de la chaîne respiratoire mitochondriale, qui a des conséquences très variables d’un tissu à l’autre, doit être suspecté devant une atteinte inexpliquée neuromusculaire ou non, associant des organes apparemment sans relation, d’évolution progressive, avec un nombre croissant d’organes impliqués. Certaines associations cliniques plus fréquentes ont été identifiées en tant qu’entités distinctes. Elles peuvent être classées par déficit enzymatique, type clinique, anomalie moléculaire ou mode de transmission. Des dizaines de syndromes différents ont été décrits. La chaîne respiratoire est formée de 5 complexes euxmêmes formés de 76 polypeptides ; 13 des sous-unités des complexes de la chaîne respiratoire sont codées par le génome mitochondrial, les autres sont codées par le génome nucléaire classique. Parmi les 5 complexes de la chaîne respiratoire, seul le complexe II est uniquement d’origine nucléaire, les autres complexes ont une origine génétique mitochondriale et nucléaire. La double origine génétique, nucléaire ou mitochondriale de ces gènes explique que ces maladies puissent se présenter avec différents modes d’hérédité liés à l’X, hérédité autosomique dominante ou récessive, ou hérédité de type mitochondrial. Le spermatozoïde étant dépourvu de mitochondries, l’ADN mitochondrial est toujours d’origine maternelle. Le génotype mitochondrial peut profondément changer lors des générations puisque le nombre de molécules d’ADN mitochondrial est très réduit à certains stades de l’ovogenèse et qu’une transmission au hasard intervient à la descendance dans des cellules possédant une population mixte d’ADN mitochondrial mutant et sauvage (hétéroplasmie) ; du fait de la répartition au hasard des mitochondries lors des divisions cellulaires, certains tissus seront hétéroplasmiques, d’autres normaux et d’autres homoplasmiques. L’ADN mitochondrial est un ADN circulaire bicaténaire de 16 kb sans introns. Il contient 37 gènes codant pour l’ARN de transfert, l’ARN ribosomal et les 13 sous-unités du complexe de la chaîne respiratoire. De très nombreux mécanismes moléculaires sont retrouvés dans les cytopathies mitochondriales, délétions, duplications, mutations ponctuelles. Le diagnostic biologique est d’un apport considérable. Il s’effectue essentiellement par méthodes biochimiques mettant en évidence les déficits de la chaîne respiratoire (lactate, pyruvate, corps cétoniques, rapport d’oxydoréduction plasmatique, rapport d’oxydoréduction mitochondriale, acides gras libres, acides organiques urinaires…). L’apport de la biologie moléculaire est important, mais une analyse génétique ne pourra être effectuée qu’à partir du moment où le syndrome est clairement identifié, à la fois cliniquement et biochimiquement. L’objectif est d’identifier un gène comme potentiellement responsable. Les maladies ou syndromes pour lesquels des atteintes du génome mitochondrial sont reconnues sont : • les syndromes de Kearns-Sayre, Pearson, Wolfram et Lowe, causés par des délétions ; • les syndromes de Leigh, NARP, Leber, MELAS, CIPO, CPEO, NIDDM, MERFF, certaines cardiomyopathies, myopathies, surdités pour lesquels des mutations ponctuelles sont impliquées. Les syndromes causés par une délétion sont explorés par des techniques de southern blot ou de PCR longrange car les délétions sont toujours de grande taille (1,5 kb). Les syndromes causés par des mutations ponctuelles dûment identifiées (MELAS ou myopathy encephalopathy lactic acidosis stroke like episodes, NARP ou neurogenic ataxia retinitis pigmentosa, MERFF ou myoclonic epilepsy ragged red fibers) sont explorés par différentes approches dont le séquençage automatique ou la PCR-RFLP. Certaines mutations sont communes à divers syndromes. La stratégie diagnostique est difficile à établir, car le diagnostic de cytopathies mitochondriales est le fruit de l’élimination des autres diagnostics. La détection de mutations ponctuelles ou de grandes délétions prend sa place après les examens complémentaires de routine et avant la biopsie musculaire où seront effectuées l’histochimie et l’étude biochimique de la chaîne respiratoire. Le conseil génétique est réservé aux centres spécialisés du fait de la variabilité génotypique et phénotypique. Le diagnostic prénatal est rendu encore plus complexe du fait de l’expressivité différente du tissu chorionique en molécules mutées. Le traitement des cytopathies mitochondriales reste symptomatique. ☞ ( Leber (atrophie optique de), Surdités mitochondriales Chinnery PF, Howell N, Andrews RM, Turnbull DM. Clinical mitochondrial genetics. J Med Genet 1999 ; 36/6 : 425-436. DiMauro S. Lessons from mitochondrial DNA mutations. Semin Cell Dev Biol 2001 ; 9 : 397-405.