25 Mucoviscidose

UE Génétique médicale
Cours n° 25 – Dr Demeer - 27.03.2014
Typeur : HUNAULT Marine
Correcteur : JAAFAR Ali
LA MUCOVISCIDOSE
C’est une pathologie très fréquente, la fréquence de la mutation CFTR est de l’ordre de 1/25 à 1/30.
Il existe un risque de 25% de transmission autosomique récessive avec 2 parents hétérozygotes
porteurs.
I. Gène CFTR et ses mutations
A. Généralités
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La mucoviscidose est due à une mutation du gène CFTR (cyystic fibrosis transmembran
receptor) qui code pour un canal chlore, ce qui explique la majorité des signes associés à la
mucoviscidose : anomalies des échanges d’ions chlore et sodium : mucus qui tapisse les
parois s’épaissi  les bactéries/poussières ne sont plus éliminé.
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Elle a tout d’abord été décrite comme une fibrose kystique pancréatique.
-
On décrit beaucoup de mutations au niveau de ce gène (1800 à ce jour). La plus fréquente
est la mutation F 508 (= délétion).
La mutation et son effet dépendent de l’origine ethnique +++ (demander lors de
l’interrogatoire).
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On a classé les mutations en 5 classes différentes selon leur impact protéique.
o Mutations sévères : I, II, III et mutations peu sévères : IV, V.
o Classe I : défaut de production de la protéine.
o Classe II : défaut de maturation de la protéine.
o Classe III : anomalie de régulation.
o Classe IV : anomalie de conduction du canal chlore.
o Classe V : réduction du taux d’ARN messager ou de la protéine.
B. Les anomalies biochimiques
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Sécrétion anormales des muqueuses.
Altération des mouvements ioniques, en partie du chlorure au niveau de la membrane
apicale.
C. Conséquences du blocage de la sécrétion du chlorure et de l’eau
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Epaississement du mucus.
Modification de la composition ionique de la sueur (test de la sueur).
Anomalie du potentiel trans-épithélial (patch-clamp in vitro).
II. Signes cliniques
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Schéma
o Coup de chaleur.
o Sinusite, polypose nasale.
o Toux, RGO.
o BPCO, DDB, surinfection bronchique.
o Cirrhose, HTP.
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Cholestase.
Péritonite méconiale.
Invagination.
Iléus méconial.
Stérilité masculine, retard pubertaire.
Prolapsus rectal.
o
o
o
o
Diarrhée chronique.
Volvulus.
Mal digestion, pancréatite, diabète.
HTAP.
III. Diagnostic clinique
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Variabilité d’expression +++
Atteinte pulmonaire et digestive.
Clinique +++
A. Forme classique
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Atteinte pulmonaire : BPCO.
o Obstruction par mucus épais, abondant.
o Toux chronique.
o Altération de la fonction respiratoire.
o Infection pulmonaire (S. aureus, H. influenzae puis Ps. Aeruginosa).
o Evolution : bronchestasies (DDB), cœur pulmonaire chronique.
B. Atteinte du tractus gastro-intestinal :
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Iléus méconial néo-natal (15%).
Obstruction iléale.
Prolapsus rectal.
C. Insuffisance pancréatique exocrine (85% des NN)
-
Diarrhées fétides, graisseuses.
Hypotrophie, ballonnement abdominal.
Carence protidique, vit. liposolubles.
D. Autres signes
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Retard staturo-pondéral.
Dysfonctionnement du pancréas endocrine (diabète par fibrose pancréatique).
Cirrhose (biliaire), ictère rétentionnel du foie.
Problèmes génito-urinaires (stérilité masculine).
Polypose naso-sinusienne.
Coup de chaleur hyponatrémique (perte accrue de sel).
E. Formes frontières : CFTR-RD (related disorder)
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Stérilité par absence bilatérale des canaux déférents (ABCD), azoospermie sécrétoire.
o + Fréquente stérilité masculine.
o 50% agénésies : 1 mutation et + (30% : 1 mutation + 1 variant).
o Conseil génétique, possibilité FIV/ICSI.
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Pancréatites chroniques.
Dilatation des bronches (DDB).
Aspergillose broncho-pulmonaire atypique.
IV. Diagnostic para-clinique
-
-
Examens complémentaires :
o NN : trypsine immuno-réactive.
o Enfant : test de la sueur : concentration en ion chlorure et sodium.
 Positif quand >60mEq/L à plusieurs reprises (on ne fait pas le test chez les
prématurés).
 Positif dans 98% des cas, spécifique de la pathologie.
 Aucune relation entre les valeurs du test et la gravité de la maladie.
 Impossibilité d’identifier les transmetteurs.
 Attention : faux négatifs et surtout faux positifs.
RX thorax : distension thoracique, impactions mucoïdes, emphysèmes.
Bilan sanguin.
Stéatorrhée (selles grasses).
Prise en charge multidisciplinaire en milieu spécialisé.
Moléculaire (spécifique) :
o Recherche mutations fréquentes : kit, 30ain mutations, génotype : 60% cas
 37 exons, 180 kb.
 Résultat en 8 jours.
o Séquençage du gène.
o Recherche de grands réarrangements.
o Taux de couverture : 95-98%.
o Reste 1 à 2% pas de génotype complet (diagnostic para-clinique impossible).
V. Diagnostic positif
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Critères de consensus :
o Association chez un patient d’un ou plusieurs traits phénotypiques de la maladie ou
existence d’un apparenté atteint ou existence d’un test de dépistage néonatal
positif.
Et
o
présence d’un est de la sueur positif en 2 occasions ou présence d’une
mutation causale en double exemplaire.
VI. Dépistage néo-natal
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> 10 ans en France.
2 étapes :
o TIR à J3 (sensibilité).
o Recherche mutations fréquentes CFTR.
But : diagnostic précoce.
o Pour prise en charge précoce au sein des CRCM (Centre de Ressources et de
Compétences sur la Mucoviscidose).
o Consultation génétique.
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o
Schéma
VII. Prise en charge
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Equipe pluridisciplinaire, centre spécialisé.
Pas de traitement curatif.
Pulmonaire :
o Kinésithérapie, aérosols.
o ATB thérapie anti-pyocyanique discontinue.
o Vaccinations : grippe, pneumocoque.
Alimentation : régime hypercalorique, hyper-protidique, vit liposolubles, NaCl.
Pancréatique : extraits pancréatiques.
Formes avancées : transplantation pulmonaire, voire hépatique.
VIII. Conseil génétique
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Maladie AR : risque de ¼ de récurrence pour l’enfant suivant lorsqu’un couple a eu un 1er
enfant atteint.
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Un enfant diagnostiqué : dépistage familial +++.
o Pour la fratrie d’un parent d’un enfant atteint :
 Risque d’être également porteur : ½.
 Risque que le conjoint soit porteur : 1/30.
 Risque de transmission simultanée : ¼.
 Risque d’avoir un enfant atteint = ½ x 1/30 x ¼ = 1/240.
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Possibilité de DPN, DPI.
IX. Diagnostic au cours de la grossesse
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Signes d’appel : intestin hyper-échogène (2T).
o Etude du gène CFTR chez le couple.
 Si hétérozygotie/parents : étude gène CFTR fœtal.
o Associé dans 3 à 9% des cas à diagnostic in utero.
Couple à risque : ¼.
o Etude gène CFTR fœtal.
 Choriocentèse (11 SA)/ amniocentèse (16 SA).
Possibilité demande IMG :
o Conseil génétique : connaissances, évolution clinique, accompagnement/décision,
risque 1/4 par grossesse.
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