8. Medicaments du diabete
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Médicaments du diabète I. Diabète sucré et insuline 1. Définition, épidémiologie du diabète sucré Historiquement : syndrome polyuro – polydipsique avec glycosurie Elévation permanente de la glycémie > 7 mmol/L Physiopathologie : - Type 1 : insulino-prive : Destruction AI des cellules B des ilots de Langerhans Hyperglycémie quand il reste 10 à 20% de cellules B fonctionnelles Complications : - Immédiates : Acidocétose diabétique Coma hyper-osmolaire - A long terme : Micro-angiopathie : rétinopathie, néphropathie, neuropathie Macro-angiopathie : IDM, AVC, IC, AOMI Susceptibilité aux infections 2. Physiopathologie de l’insuline : - Insuline synthèse à partir d’un gène sur lequel on n’est pas capable d’agir Processus de sécrétion régulé action des médicaments Schéma Principaux effets métaboliques dans les tissus cibles : - Foie : Diminution de la glycogénolyse, néoglucogenèse Stimulation de la glycogénogenèse - Muscle : Stimulation de la capture de glucose, de la captation des AA et de la synthèse protéique Inhibition de la dégradation des protéines ….. 3. Effets thérapeutiques : - Diabète de type I : Vital : prévention du DC par acidocétose diabétique Prévention de la micro-angiopathie : fonction de l’équilibre glycémique Prévention de la macro-angiopathie : moins bon niveau de preuve, probablement fonction de l’équilibre glycémique - Diabète de type II : Permet d’abaisser la glycémie chez les patients en échec des ADO Prévention de la micro-angiopathie Pas de preuve d’effet sur la macro-angiopathie Utilisation de l’insuline dans le diabète de type I : - Bénéfice de l’insulinothérapie …. Utilisation de l’insuline dans le diabète de type II : 1 - Diminution du risque de micro-angiopathie Pas de diminution du risque de macro-angiopathie - Hypoglycémies : Sévères Symptomatique non sévères : inévitables Education des patients +++ Prise de poids (4 à 5 kg sur 1 an) Lipodystrophies : essentiellement évitables (changement de site, asepsie, technique) Allergie, résistance : très rare Hypokaliémie : possible à forte dose IV 4. Effets indésirables - Schéma 5. Cinétique 6. Schéma thérapeutique : - Diabète de type I : thérapie de substitution (pas d’alternative) Insulinothérapie d’emblée Schéma thérapeutique optimum : basal bolus ou pompe Cible d’HbA1C : < 7% - Diabète de type II : En cas d’échec au régime et aux ADO à posologie maximale toléré Dans certains cas, insulinothérapie (associée ou non) : situation critique grossesse, chirurgie et anesthésie 1 à 2 injections pas jour, sauf si insuffisant Cible d’HbA1C : < 7% II. Antidiabétiques oraux : ADO 1. Modèles pharmacologiques Schéma 2. Metformine = classe des biguanides - - a. Modèle pharmacologique Mécanisme d’action : Incomplètement élucidé Activation de l’AMP-kinase, inhibition de la néoglucogenèse, en rapport avec une inhibition de la chaine respiratoire (mitochondries hépatique) Effets sur l’équilibre glycémique : Diminution de HbA1C maximum 1 ?5% à dose maximum Autres effets intermédiaires : Diminution modérée du LDLc Diminution modérée des TG NB : pas prise de poids !!! La metformine : diminution significative des risques de DC et d’IDM par rapport au régime seul !!! Première indication La metformine par rapport à une Sulfonylurées seule, metformine + Sulfonylurées a augmenté significativement la mortalité et n’a pas réduit le risque d’IDM Le bénéfice ///////// 2 - b. Tolérance et bon usage Tolérance : Troubles digestifs fréquents, dose dépendants Hypoglycémies rares Acidose lactique : très rare mais mortalité importante, favorisée par IR, hypoxie et alcool - Pharmacocinétique : Non métabolisé, excrété + sécrété par le rein - Contre-indications : IR, IC, IR ou IH Arrêter le TTT avant injection de produits de contrastes iodés Surveiller la fonction rénale régulièrement Commencer le TTT à faible posologie 3. Thiazolidine diones a. Modèle pharmacologique Mode d’action : - Agonistes des PPARƴ : R nucléaires exprimé surtout dans TA, activation et répression de gènes - Augmentent la capture et le stockage des AGL par le TA - Augmentent la sensibilité à l’insuline - Diminuent la production hépatique de glucose Effets sur l’équilibre glycémique : - Diminution d’HbA1C d’environ 1% Autres effets intermédiaires : - Modifications des lipoprotéines dépendant du produit Produits disponibles : Rosiglitazone : retrait de l’AMM (excès de risque d’IDM) Pioglitazone : retrait AMM (excès de risque de K de vessie) Pioglitazone incertitude, Peut être bénéfice sur IDM et AVC, et augmentation IC - b. Tolérance : Prise de poids Œdèmes Aggravation / apparition d’une IC Augmentation du risque de fracture Augmentation de 20 à 30% du risque du K de la vessie Peu de risque d’hypoglycémie sévère c. Contre-indications - IC IH Acidocétose diabétique - JJJJJJ - K vessie Hématurie inexpliquées d. Bon usage : 4. Sulfonylurées, glinides - a. Mécanisme d’action Activation d’un canal sensible à l’ATP Augmentation de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose 3 - Effets sur l’équilibre glycémique diminution de l’HbA1C de 1 à 2% - b. Effets thérapeutiques Pas de diminution du risque CV Diminution du risque de micro-angiopathie Pas d’effets sur les évènements macro-vasculaires Diminution des éléments micro-vasculaires Augmentation hypoglycémies sévères - - c. Tolérance et bon usage Tolérance : Hypoglycémies fréquentes, pouvant être sévères et prolongées, particulièrement chez le sujet âgé Risque moindre ‘hypoglycémie avec les glinides Prise de poids IM dangereuses entre certaines Sulfonylurées et d’autres médicaments Bon usage : Pas d’emblée sauf CI ou intolérance à la metformine En association à la metformine en cas de contrôle insuffisant Ne pas utiliser les Sulfonylurées à demi-vie longue, le glibenclamide ou les produits libération prolongée chez les personnes de plus de 65 ans Ne pas associer plusieurs Sulfonylurées / glinides Tableau - 5. Les incrétines GLP-1, GIP …. a. Effets de la GLP-1 Tableau b. Modèle thérapeutique Schéma c. Molécules Exenatide - Bon usage : Indication : en association avec metformine et/ou Sulfonylurées chez patients non contrôlés à dose maximum tolérée Effet sur l’équilibre glycémique : diminution HbA1C 0.8 à 1% Effets thérapeutiques : inconnus, pas prise de poids - Tolérance ; Fréquents nausées, vomissement, diarrhée Hypoglycémie (association) Inhibiteur de DPP-4 : sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine - Mécanisme d’action : inhibition de la DPP-4 Schéma - Indication : en association avec metformine et/ou sulfonylurée chez des patients non contrôlés à dose maximum tolérée Effets sur l’équilibre glycémique : diminution de l’HbA1C 4 - Effets thérapeutiques : inconnus, pas prise de poids Tolérance : Fréquents nausées, troubles digestifs, œdèmes périphériques, tremblements et céphalées, troubles cutanés Hypoglycémies (association) Conclusion : la dégradation, - 6. Inhibiteurs de l’α-glucosidase Mécanisme d’action : Inhibition de la dégradation des di, oligo et polysaccharides en monosaccharides absorbables Effet sur l’équilibre glucidique Diminution de l’HbA1C Diminution surtout de l’hyperglycémie postprandiale Effets thérapeutiques : Données insuffisantes pour conclure Tolérance : Troubles digestifs fréquents, dominés par les flatulences Pas d’hypoglycémie Bon usage : Monothérapie : en cas de CI ou intolérance à la metformine En association à la metformine ou d’autres ADO En l’absence d’identification d’un médicament efficace, on manque de preuves d’un rapport bénéfice / risque favorable du TTT intensif du diabète de type 2 et on ne sait pas quelle cible d’HbA1C III. TTT du diabète de type 2 : stratégies thérapeutiques - Contrôle de la glycémie Le TTT a permis de diminuer considérablement le risque de coma ou d’acidocétose diabétique NPD faible ou absent pour l’efficacité du TTT intensif sur la macro-angiopathie et la microangiopathie Quel niveau de contrôle viser - Contrôle de la PA : Bon NDP (niveau de preuve) pour l’efficacité sur la micro-angiopathie Bon NDP pour la prévention des événements CV - Diminution du risque CV : Statines : haut NDP quel que soit le LDLc Fibrates : NDP moyen pour le gemfibrozil Aspirine : efficacité prouvée seulement en prévention secondaire 5 6
