Partie I : Composés actifs sur la paroi by Sovietik Chap III : Autres Beta lactames Eléments structuraux Cycle azétidin-2-one en commun = pharmacophore Différentes familles : - Thiénamycines : carbapénèmes Δ-2 pyrroline accolée - Monobactames - Inhibiteurs des bêta-lactamases I. Thiénamycines : Carbapénèmes Carbapénème Imipénème Origine : thiénamycine o Issue de Streptomyces cattleya active contre Ps aeruginosa o Instable chimiquement Transformation de l’amine primaire en dérivé N-formimidoyle Imipénème : stabilité chimique et spectre accru RSA de l’imipénème - Sur C6 : hydroxyméthyle → carbone R = différent de pénicillines et céphalosporines C7 : Carbone S inverse des bêta-lactames : résistance aux enzymes microbiennes Chaine en 3 : Activité sur Ps aeruginosa et stabilité chimique Accès a l’imipénème et propriétés physico-chimiques Synthèse totale plus avantageuse que biotechnologie Zwiterrions, pouvoir rotatoire Stabilité accrue dans l’état cristallin (recristallisé) / amorphe (lyophilisat) même en solution Instabilite : aminolyse interne NH2 sur bêta-lactame évitée par formimido Instabilité en milieu H+ → forme IM ou IV Antibio I.III - Autres bêta-lactames 1/5 Instabilité et association imposée Métabolisation rénale et instabilité vis-à-vis d’une enzyme rénale DHP I (dihydropeptidase) Inhibiteur de DHP I : Cilastine (cf poly p8) Cilastine + Imipénème : TIENAM® Elimination rénale avec cilastine : 70% sous forme active → t½ = 1.5 h Spectre d’activité de l’imipénème Staphylocoque : aureus, epidermis Streptocoque : pneumoniae, pyogenes, faecalis Clostridium perfringens Enterobacter E.Coli Klebsiella pneumoniae Neisseria gonorrhoae Salmonela Bacteroides fragilis Fusobacterium Bonne pénétration par les porines (membrane externe Gram -) Effet post antibiotique (latence après fin du traitement) Pouvoir bactéricide ⬆ TIENAM® en thérapeutique - Poudre pour perfusion ; doses égales 1/1 250 ou 500mg d’imipénème et de cilastine 1-2 g/j ; maxi 4g/j en 3-4 perfusions Réservé aux infections sévères de l’adulte : abdominales, respiratoires, génito-urinaires, et cutanées à germes anaérobies . Effets Indésirables : Risque allergique, réaction au pt d’inj, troubles digestifs, hématologiques (thrombopénies éosinophilie) et neurologiques (confusion, convulsions) Autres carbapénèmes Méropénème MERONEM®(inj) o Naturellement résistant à DHP I (méthyl en C1) o Autres propriétés pharmacocinétique ≈ imipénème/cilastine Ertapénème INVANZ® (inj) Forte LPP ; t½ + long ; 80% d’excrétion urinaire (dont 38% sous forme inchangée) II. Monobactames Monobactame Découverte et propriétés 1976 : Lactames monocycliques isolés : Nocardicines antibiotique 1980s : Monobactames pharmacomodulés 1988 : Aztréonam obtenu par synthèse totale Antibio I.III - Autres bêta-lactames 2/5 Aztréonam Propriétés Position 2 substituée : résistance aux bêta-lactamases Activité optique et stéréoisomère Z (absence de E à contrôler) UV : non ; IR : Ok Zwitterion : soluble en solution aqueuse ou solvant polaire : Plusieurs pKa = -0,7 2,75 et 3,9 Mécanisme d’action et spectre d’activité Activité médiocre sur Gram + mais très bonne sur Gram Sensibles : E.Coli Klebsiella pneumoniae, Proteus Serratia marcescens, Providencia Salmonella Haemophilus Neisseria gonorrhoeae Pseudomonas aeruginosa Résistantes : Acinetobacter Legionella Association aux aminosides contre Ps aeruginosa et a l’acide clavulanique contre Bacteroides fragilis Pharmacocinétique - Zwitterion : → voie parentérale IV ou IM : 1g 2x par jour Bonne diffusion dans la plupart des territoires : concentration dans l’os, organes génitaux (+ faible dans LCR et sécrétion bronchiques mais > CMI des germes sensibles) Elimination rénale à 75% sous forme inchangée - adapter la posologie si IR t½ = 1.7h sensiblement plus long chez le nouveau né Ok pour voies urinaires, infection broncho-pulmonaire, intra-abdominale, gynéco Ok en 1ère intention si pronostic vital, en attente des résultats biologiques Effets Indésirables de l’Aztréonam - Allergie : éruptions cutanées, pas croisée avec pénicilline Troubles digestifs : nausées, diarrhées Bonne sécurité d’emploi en général Prudence - Femme enceinte - Femme allaitante Antibio I.III - Autres bêta-lactames - Insuffisant rénal 3/5 III. Inhibiteurs de bêta-lactamases Enzymes inactivantes responsables de modifications chimiques irréversibles sur le pharmacophore bêta-lactame. Gènes acquis (chromosomes) ou transmis (plasmides) Biosynthèse constitutive ou inductible (par le médicament) Mécanismes de l’hydrolyse (cf poly p9) Comment minimiser l’hydrolyse ? - Affinité antibiotique / bêta-lactamases à diminuer Vitesse d’hydrolyse à réduire Conception d’ATB pour contourner les bêta-lactamases Premiers essais : méticilline, oxacilline ; encombrement et substituants appropriés Résistants Conception d’inhibiteurs de bêta-lactamases - Idéal = inhibiteurs suicide irréversibles ou alors réversibles mais avec cinétique favorable - Souvent dépourvu d’activité antibiotique propre (acide clavulanique) - Cas particulier : Thiénamycine : inhibiteur et antibiotique Acide clavulanique Nucléofuge, groupe partant pour constituer l'imine Au moins 1H mobile Stabilisation de l'imine (aminoacryalate) O substituant en 6 Attaque initiale de l’enzyme Encombrement modéré Acide Reconnaissance Oxapéname (isostère du péname) Obtenu par fermentation d’une souche de Streptomyces clavuligerus Sels de K (VO) et de Na (inj) Activité et EI Sensibles : Gram – et Staphylococcus aureus (pénicillinases inefficaces) Restent résistants : Proteus, Enterobacter, Citrobacter Antibio I.III - Autres bêta-lactames 4/5 Spécialités AUGMENTIN® avec amoxicilline - voie orale ou parentérale - pharmacocinétique similaire à celle de l’amoxicilline seule - bonne tolérance - Indications : otites moyennes et aigues, infections des voies respiratoires inférieures, urinaires et autre infection résistante à l’amoxicilline seule CLAVENTIN® avec ticarcilline - voie parentérale uniquement Indications : infections pulmonaires, urinaires, intra-abdominales ou gynécologiques Effets Indésirables - Intolérances digestives Eruptions maculo-papuleuse Sulbactam - Acide sulfopénicillanique (sulfone de l’acide pénicillanique) Péname, pas de substituant en 6 Présent dans UNACIN® avec Ampicilline (inj) o pharmacocinétique identique à celle de l’ampicilline seule o pénétration moins importante dans LCR o Indications : infections abdominales, gynéco, des tissus mous et des os Tazobactam Associé à la Pipéracilline dans TAZOCILLINE® - élimination par voie rénale → clairance rénale du tazobactam ⬇ par co-administration de pipéracilline - passage dans LCR Antibio I.III - Autres bêta-lactames 5/5