DUVAL Ellie MARREC Louise EC Physio-pharmacologie, les antiarythmiques. Dr. P. Guillo 25/01/2011 LES ANTIARYTHMIQUES I. Généralités Un rythme normal est dit sinusal. A l'étude de l'ECG, les ventriculogrammes (QRS) peuvent être fins ou larges, réguliers et sont tous précédés d'une onde P que l'on appelle auriculogramme. Le rythme est ni trop rapide, ni trop lent: 60-100 bpm. ECG normal : Rythme sinusal En théorie, la bradycardie sinusale est définie pour une fréquence < 60 bpm. Cependant en pratique on accepte des fréquences jusqu'à 40-50 bpm. la tachycardie est définie pour une fréquence > 100 bpm. Les anti arythmiques sont indiqués dans le traitement de l’arythmie. Une arythmie est caractérisée par un rythme non sinusal ou irrégulier (il y a un foyer ectopique qui impose son rythme au reste du myocarde). Elle peut naître à tous les étages : supra-ventriculaire, celle-ci est le plus souvent bénigne jonctionnel ventriculaire, celle-ci est le plus souvent maligne pouvant entraîner une mort subite. En clinique, l'arythmie peut être silencieuse ou peut se manifester par: Trois symptômes principaux: paliptations, malaises/lipothymie, syncope. Et parfois: dyspnée et douleur thoracique. II. Les différents types d’arythmies A- Arythmie sinusale Correspond à une variation de la fréquence cardiaque avec le cycle respiratoire. C'est une 1/12 arythmie du sujet jeune. B- Extrasystoles Elles correspondent à un (ou plusieurs) battements surnuméraire(s) sur un fond continu. Elles peuvent être : supra-ventriculaires (QRS normal à l'ECG) ventriculaires (onde P rétrograde (l'influx remonte en sens inverse) et QRS large) Extrasystole supra-ventriculaire Extrasystole ventriculaire Dans ces extrasystoles, on peut observer différents tracés : Bigéminisme : succession de complexes normaux et anormaux (extrasystoles) par exemple : CN/ES/CN/ES/CN.... Trigéminisme:succession CN/CN/ES/CN/CN/ES... (Complexe normal = CN, et extra systole = ES) arythmie dite en salves : succession de complexes anormaux. C- Tachycardies Correspond à une fréquence cardiaque supérieure à 100 bpm. Les tachycardies peuvent-être : sinusales : il y a une onde P devant chaque complexe QRS. Ces tachycardies 2/12 sont d'origine supra-ventriculaire. Ventriculaires : le QRS est large et les ondes P sont dissociées du QRS (il n'y a plus de synchronisation entre les oreillettes et les ventricules). Elles peuvent être dangereuses car elles peuvent entraîner des torsades de pointe (on a l'impression que les QRS tournent autour d'un axe horizontal). Elles entraînent des syncopes et une mort subite. D- Fibrillations Elles correspondent à la désorganisation complète de l'activité électrique cardiaque. Il y a alors une irrégularité du pouls. III. Mécanisme des arythmies Il y a deux grands mécanismes arythmogènes : les troubles de l’automaticité, les phénomènes de ré-entrées. Ces deux mécanismes sont dépendants de conditions externes : l'ischémie les troubles ioniques (HypoK et HypoMg) les cardiopathies (ex: hypertrophie) la iatrogénie (avec en premier lieu la prise d'anti-arythmiques) le tonus sympathique : stimulation adrénergique. NB : la gravité d'une arythmie est liée à la FEVG (=fraction d'éjection du ventricule gauche), c'est-à-dire la qualité de la fonction pompe du myocarde ventriculaire gauche. IV. Développement et suivi des AA Les anti-arythmiques sont des molécules importantes. Cependant agir sur les conditions externes est une logique plus actuelle (troubles ioniques, ischémies, arrêt du traitement provoquant l'arythmie). De plus il existe des appareillages tels que les stimulateurs cardiaques (pace-makers) et des défibrillateurs implantables (qui envoient des chocs électriques pour diminuer les arythmies graves). Il existe aussi des traitements dits « anatomiques » : c'est la destruction du foyer arythmogène par radio-fréquence ou par chirurgie. Ce dernier traitement permet de guérir de l'arythmie. A) Les modèles expérimentaux utilisés Il y a des méthodes expérimentales pour évaluer les antiarythmiques cependant ce sont des méthodes d'explorations grossières pratiquées sur l'animal sain. Il y a 5 méthodes expérimentales : 3/12 Arythmies induites par inhalation de substances chimiques •Screening : les molécules candidates sont choisies. •FV au chloroforme chez la souris (% d’animaux en rythme sinusal après arrêt respiratoire) : c'est le test de Lawson. Arythmies induites par administration IV •Chez le chien ou le cobaye anesthésiés et pré-traités par un anti-arythmique. •On observe le temps d’apparition de l’arythmie sous ouabaïne (substance très arythmogène). Arythmies induites par application locale d’un arythmogène •Chien anesthésié •Dose d’anti-arythmique en IV pour réduire l’arythmie induite par aconitine. Ischémie myocardique •Cœur perfusé de Langendorff •Cœur travaillant : on provoque une ischémie et donc une arythmie sur le cœur en diminuant l'O2 et on teste alors l'anti-arythmique. •In vivo (rat, chien; miniporc) : on provoque un infarctus, donc une arythmie et on observe l'action de la substance que l'on injecte. Mini-porc ? Electrophysiologie intra-cardiaque et cellulaire. B) Evaluation chez l’homme ECG : les substances administrées peuvent modifier le tracé, c'est un marqueur d'efficacité ou de toxicité. Holter, R-test, Holter implantable: appareil que l’on garde sur soi pendant 24 à 48h et qui enregistre la FC... Épreuve d’effort : peut générer des arythmies. Stimulation auriculaire ou ventriculaire droite programmée : on envoie des extra4/12 V. stimuli pour reproduire l'arythmie du patient (intérêt diagnostic). Écho-cardiaque: évaluer le VG pour évaluer la gravité de l'arythmie. Elle est systématique. Survie (phase III et IV) : étude de population. Classification de Vaughan-Williams C'est la classification la plus utilisée. Elle a été établie en 1970 et est basée sur l’électrophysiologie in vitro. On distingue 4 classes suivant leur action sur les différentes phases du Potentiel d'Action : Classe 1 : dépression du courant entrant sodique rapide (effet dépresseur sur la phase 0 du PA). Classe 2 : antagonisme des récepteurs adrénergiques (ce sont les -). Classe 3 : dépression du canal potassique sortant (jouent donc sur la repolarisation). Classe 4 : dépression du courant entrant calcique lent. A) Les AA de classe I Ils inhibent l’entrée de sodium par les canaux voltages dépendants par conséquent, ils baissent la vitesse de conduction du PA. A l’intérieur de cette classe on distingue trois sous-groupes en fonction de leurs effets sur la repolarisation. 1- Les AA Ia : Comme tous les antiarythmiques de classe I, ils ralentissent la conduction. Ils freinent la sortie de K⁺ lors de la phase 3, (donc ralentissent la repolarisation). Par conséquent ils allongent la Période Réfractaire Effective (PRE) et le PA. De plus ils diminuent la pente de phase 4 (dépolarisation diastolique lente) des cellules automatiques (retardent le moment ou le potentiel seuil sera atteint pour le PA suivant) et allongent l’intervalle QT (si ce dernier est excessif le risque majeur est la survenue de torsade de pointe). Deux familles de médicaments: – Les quinidiniques : quinidine (dérivé de la quinine) et hydroquinidine. – Les disopyramides. 5/12 a- Quinidines et hydroquinidines: Mode d'action: Diminuent la conduction, ralentissent la dépolarisation diastolique lente et augmentent le PA et la repolarisation. Inotrope négatif (une dégradation de la fonction ventriculaire gauche peut aggraver une insuffisance cardiaque). Effet adrénolytique α (hypotension). Pharmacocinétique : ½ vie très courte : aujourd'hui, il existe des formes à libération prolongée qui permettent de diminuer le nombre de prises médicamenteuses. Peu soluble (sels). Effets de premier passage hépatique important, variable et imprévisible selon les individus. Il y a formation de métabolites certains actifs, d’autres toxiques. Marge thérapeutique étroite. Effets indésirables : Troubles conductifs, hémodynamiques et rythmiques. Troubles digestifs : diarrhée (en chronique peut entraîner une hypokaliémie et donc aggraver l’arythmie). Troubles sensoriels (phosphènes, acouphènes…) Troubles neuro-psy. Troubles hématologiques, dermatologiques (urticaires, photosensibilisation…) Cinchonisme: réaction d'hypersensibilité grave (céphalées, acouphènes, flou visuel, vertiges, douleurs abdo, vomissements). Idiosyncrasie : fibrillation ventriculaire dépistée par l’ECG initial : lors du 1er comprimé test on mesure le QT et le QRS pour le comparer à l’ECG de référence du patient (ECG avant la prise du médoc) si il y a un allongement du QT de plus de 0.04s et du QRS > 25% → ARRET du TTT. Contre indication : QT long sur ECG (congénital ou iatrogène). Insuffisance cardiaque. Trouble de la conduction (bloc auriculo-ventriculaire = bloc de branche). Intoxication aux digitaliques. Hypersensibilité. Indication (restreinte) : TTT et prévention des troubles du rythme supra ventriculaire (flutter atrial…) avec une bonne fonction ventriculaire gauche et sans ischémie. Médicaments : 6/12 Quinidine : LONGACOR® (++) QUINIDURULE® CARDIOQUINE® Hydroquinidine : SERECOR® (++) b- Disopyramide : Non détaillé en cours. 2- Les AA de classe Ib : Ils accélèrent la repolarisation (facilitent la sortie de K⁺) ralentissent la conduction. ( durée du PA et PRE, pente phase 4 des cellules automatiques). a- Lidocaïne (XYLOCARD*) : Mode d'action : Effet inotrope négatif, pro-arythmique, pas de troubles conductifs en régime sinusal. Pharmacocinétique Médicaments IV car l’effet de premier passage hépatique est important et ½ vie courte (<2H). Par conséquent il se donne en perfusion continue et c’est donc un traitement d’urgence, de crise. Indication: trouble du rythme ventriculaire grave à la phase aigue de l’infarctus du myocarde. Effets indésirables troubles digestifs (nausées, vomissement…) troubles neuropsychiatriques (convulsion, hallucinations, délire...) Contre indication BAV III Epilepsie Choc cardiogénique b- Méxilétine (MEXITIL®) Peu utilisé c- Phénytoïne (PRODILANTIN®): non détaillé en cours. 3- Les AA de classe Ic : Ils ne modifient pas le PA, diminuent la conduction A.V. et intra-ventriculaire. Il en existe 3 en France Flecaïnide (FLECAÏNE®) : ½ vie longue, métabolisme hépatique faible, élimination rénale: attention chez la personne âgée, l’insuffisant rénal. 7/12 Propafénone (RYTHMOL®) : ont aussi un faible effet β- (en cas de surdosage), élimination rénale, métabolisme hépatique marqué. Cibenzoline (CIPROLAN®) : AA de type Ic mais aussi de type Ia, III et IV, élimination rénale et faible passage hépatique. Effets indésirable des AA de type Ic : effets arythmogènes, troubles neuro-sensoriels et digestifs, IC. Indications : Préventions des troubles du rythme supra ventriculaire (sauf flutter) chez les patients non insuffisants cardiaques et sans ischémie myocardique. Contre-indications : IDM, IC, troubles conductifs. Autre AA de type Ic: Ivabradine (PROCORALAN®). Les inhibiteurs du courant if ( courant sodique et potassique intervenant dans la phase 4 du PA). Mode d'action: médicament bradycardisant pur, pas vraiment AA, sans action inotrope ni vasculaire. Indication: angor chronique stable en cas de contre-indication ou d'intolérance aux ß-. Ou alors en association aux ß- si FC > 60bpm. Effet indésirable: phosphènes. B) Les AA de classe II : les β bloquants Mode d'action: Anti-arythmique par effet électrophysiologique. Augmentation du PA et de la PRE des fibres de Purkinje. Diminution de la pente de phase 4 (+++). Diminution de l'automaticité. Ils ont aussi des effets anti-arythmiques indirects : freinage sympathique effets anti-ischémiques effets mécaniques (effets inotrope négatifs, tension du VG et donc étirement des fibres myocardiques) Ce sont les anti-arythmiques les plus prescrits, les plus utilisés. Ils sont indiqués dans tous les troubles du rythme. Contre-indications : bronchospasme sévère (asthme vrai), IC décompensée, AOMI (Artériopathie Oblitérante des Membres Inf) sévère, BAV II et III. 8/12 Effets-indésirables : bradycardie, BAV, IC, bronchospasme, Raynaud, rebond, effets centraux (frilosité, asthénie), troubles digestifs, dysérection, prise de poids. Médicaments : Acébutolol (SECTRAL®), Aténolol (TENORMINE®), Métoprolol (LOPRESSOR®), Nadolol (CORGARD®), Oxprénolol (TRASICOR®), Pindolol (VISKEN®), Propranolol (AVLOCARDYL®). C) Les AA de classe III Il y a trois médicaments: amiodarone (CORDARONE®) sotalol (SOTALEX®) dronédarone (MULTAP®) Ils inhibent le courant potassique sortant. PA et PRE de toutes les cellules. La conduction nodal et intra-ventriculaire, rythme sinusal. Ils ont pour effets de réduire les arythmies supra ventriculaires et ventriculaires, de ralentir la fréquence cardiaque, ont un rôle dans la prévention des récidives des arythmies supraventriculaires et ventriculaires. 1 - Amiodarone (CORDARONE®) : Pharmacocinétique: Très efficace mais peu tolérée, très lipophile avec un stockage tissulaire important, ½ vie très longue mais pas connue précisément → effets thérapeutiques constants mais effets secondaires persistent aussi, contient de l’iode. Il existe deux formes: injectable (sur voie centrale) et orale. Effets indésirables: Dysthyroïdie (hyper ou hypo). 9/12 Effets cutanés (photosensibilité, peau rouge, sensation de brûlure, peut laisser des marques). Dépôts cornéens (dépend de la durée du TTT). Fibrose pulmonaire et neuropathie périphérique: + rares et réversibles. Allonge le QT donc vérifier sur ECG (en faire un avant et un après pour confirmer la responsabilité du traitement). 2 - Dronedarone (MULTAQ*) Pharmacocinétique: Analogue non iodé de l’amiodarone (donc moins de risque de dysthyroïdie), ½ vie courte (permet d'éviter le risque de neuropathie et de fibrose de l'amiodarone). Inhibiteur des canaux Na⁺, K⁺ et Ca²⁺ lents. Effet AA > au placebo mais n'a pas montré de meilleurs résultats que l'amiodarone. Toxicité hépatique: surveillance +++ Contre-indication: IC 3 - Sotalol (SOTALEX*) β bloquant non sélectif, sans ASI. Effets indésirables: ceux des β bloquants, torsades de pointes, allongement du QT. D) AA de classe IV ou inhibiteurs calciques Mode d'action : Ils inhibent le canal calcique lent entrant, surtout au niveau des cellules nodales. Cela entraîne une diminution du rythme sinusal et de la conduction à tous les niveaux. Ils ne modifient pas le PA ni la PRE. Indications : TTT et prévention de la tachycardie par ré-entré intra-nodale. Ralentissement de la fréquence cardiaque dans les tachycardies supra-ventriculaires. Réduction des tachycardies ventriculaires idiopathiques (TTT de choix, touche plus les femmes jeunes). Effets Indésirables : BAV. IC (effets inotrope -). Bloc sino auriculaire. Hypotension artérielle. 10/12 Médicaments: Vérapamil (ISOPTINE®) EI : Constipation féroce, inotrope Diltiazem (TILDIEM®) Bépridil (CORDIUM®) Augmentation du QT donc ralentissement de la conduction E) Les AA non classés 1- L’adénosine tri-phosphate (STRIADYNE®) Indication: Tachycardie par ré-entrée intranodale. Action : Vagomimétique ++. Effets Indésirables: Risque de pause cardiaque longue (plusieurs minutes). Prescritpion en milieu hospitalier. 2- Les digitaliques (DIGOXINE®) Indication : diminution de la FC en cas de troubles supra-ventriculaires. Action : Bloqueurs de la pompe NaK ATPase. Diminution PRE atriale et conduction atriale. Diminution de la conduction nodale et intra-ventriculaire gauche. Une dose toxique entraîne exactement les effets inverses. C’est problématique car l’index thérapeutique est étroit. Pharmacocinétique: Elimination rénale Contre indication : Les troubles conductifs (BAV 2 et 3) Hypercalcémie, Hypokaliémie, ESV (= extrasystole ventriculaire), WPW (=stimulation transoesophagienne à l'effort). Effets indésirables : troubles digestifs, troubles neuro-sensoriels (trouble de la vue de couleurs). 11/12 NB: il existe des effets secondaires communs à tous les anti-arythmiques: effet pro-arythmique : surtout pour les classes I et III. apparition d'une autre arythmie ou aggravation de l'arythmie initiale. Ces effets secondaires apparaissent surtout lorsqu'il y a hypoK, hypoMg ou association de médicaments (diurétiques). Conclusion Médicaments efficaces mais dangereux, à indications restreintes. Prescription par le spécialiste, sauf les ß-. Avant la prescription, il faut faire un ECG, une écho cardiaque, doser la kaliémie et vérifier la fonction rénale. En pratique : -il faut corriger les facteurs associés (troubles ioniques, ischémie) -il faut s’interroger sur l’intérêt du traitement en cours (amiodarone, béta-bloquant, sotalol) -il existe des techniques alternatives au traitement médicamenteux. Les anti-arythmiques sont des médicaments que l'on prend à vie. 12/12