IV. Présentation de 3 études cliniques avec

LAURENT Emeline
Master « Méthodologie des Essais Cliniques »
Faculté de Médecine Montpellier - Nîmes
RAPPORT
DE
STAGE
Maître de stage : Melle Thao TRAN
Association ARCAGY
Hôpital Hôtel-Dieu
1, Place du Parvis Notre-Dame
75 181 Paris CEDEX 04
Directrice : Mme Bénédicte VOTAN
I. Introduction ............................................................................................................ 3
II.
La pharmacovigilance en recherche clinique ..................................................... 3
1.
2.
3.
Evènements indésirables et évènements indésirables graves ............................. 3
Evènements indésirables graves attendus et inattendus ..................................... 3
Critère d’intensité............................................................................................... 4
III. Les cancers gynécologiques et leurs principaux traitements ............................. 4
1. Le cancer du sein ............................................................................................... 4
2. Le cancer de l’ovaire .......................................................................................... 5
3. Les différents traitements de chimiothérapie ..................................................... 5
IV. Présentation de 3 études cliniques avec ARCAGY comme promoteur ............. 6
1. Objectifs et schémas de ces études .................................................................... 6
a. Cancer du sein ................................................................................................ 6
(1)
Protocole TAXEL .............................................................................. 6
b. Cancer de l’ovaire .......................................................................................... 7
(1)
Protocole CAR\TAXHY .................................................................... 7
(2)
Protocole CALYPSO ......................................................................... 7
2. Médicaments utilisés .......................................................................................... 8
a. Carboplatine (Paraplatine) ........................................................................... 8
b. Chlorhydrate de Doxorubicine (Caelyx)...................................................... 8
c. Paclitaxel (Taxol)......................................................................................... 8
d. Capécitabine (Xeloda) ................................................................................. 9
e. Topotécan (Hycamtin) ................................................................................. 9
3. Effets indésirables attendus liés à ces médicaments .......................................... 9
a. Cancer du sein ................................................................................................ 9
(1)
Protocole TAXEL .............................................................................. 9
b. Cancer de l’ovaire ........................................................................................ 11
(1)
Protocole CAR\TAXHY .................................................................. 11
(2)
Protocole CALYPSO ....................................................................... 13
V.
Regulation context ........................................................................................... 15
1. Texts ................................................................................................................. 15
2. Information concerning the study medication ................................................. 16
3. Notification of adverse events ......................................................................... 16
4. Notification of Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions ................ 17
5. Annual Safety Report ....................................................................................... 18
VI. Pharmacovigilance at ARCAGY ..................................................................... 20
1. Management of the new serious adverse events .............................................. 20
a. Expected and / or unrelated serious adverse events ..................................... 20
b. Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (SUSAR)..................... 21
2. Annual safety report ......................................................................................... 22
3. Safety updates .................................................................................................. 22
VII. Conclusion ....................................................................................................... 22
VIII. Remerciements ............................................................................................. 22
IX. Appendix 1: example of a SAE form ............................................................... 23
X.
Appendix 2: example of a narrative ................................................................. 25
XI. Appendix 3: Example of a CIOMS form ......................................................... 26
XII. Appendix 4: Example of Safety Updates Declaration ..................................... 28
1. Letter to the Ethic Committee .......................................................................... 28
2. Listing .............................................................................................................. 29
3. CIOMS form .................................................................................................... 30
2
I.
Introduction
J’ai effectué mon stage de Master Professionnel « Méthodologie des Essais
Cliniques » au sein de l’association ARCAGY qui a son siège à l’hôpital de l’HôtelDieu à Paris. ARCAGY est une association à but non lucratif, fondée en 1993, qui a
pour but la recherche clinique, biologique et thérapeutique pour faciliter la lutte contre
tous les types de cancers, dont les cancers gynécologiques. Mon travail au sein de
l’association comprenait le suivi en pharmacovigilance de trois essais cliniques,
concernant le cancer du sein et de l’ovaire, dont le promoteur est ARCAGY ; et plus
particulièrement le traitement des évènements indésirables graves. Ces essais étant
conduits selon la nouvelle réglementation sur les essais cliniques mise en place
récemment en France, mon travail comprenait également l’étude des différents textes
de cette nouvelle réglementation, au niveau national et international, en vue de leur
mise en application pratique.
II.
La pharmacovigilance en recherche clinique
La pharmacovigilance tient une place primordiale au sein de la recherche
clinique. Pour un médicament, elle consiste à relever, analyser et diffuser l’ensemble
des évènements indésirables survenus chez les patients traités par ce médicament,
qu’il soit utilisé en routine, s’il dispose d’une autorisation de mise sur le marché, ou
qu’il soit évalué au cours d’un essai clinique. Ces essais cliniques peuvent avoir lieu
aussi bien au cours du développement du médicament (phases I à III) qu’après qu’il
ait obtenu une autorisation de mise sur le marché (phase IV).
1. Evènements indésirables et évènements indésirables graves
Dans le cadre d’un essai clinique, on entend par « évènement
indésirable » toute modification défavorable et non souhaitée de la structure, de la
fonction ou de la chimie du corps survenant au cours de l’utilisation du produit à
l’essai, mais indépendamment d’un lien de causalité éventuel avec l’utilisation de ce
produit. On considère également comme « évènement indésirable » toute aggravation
d'une anomalie préexistante survenant au cours de l'utilisation d'un produit à l'essai.
On considère comme « évènement indésirable grave » (EIG) tout évènement
entraînant le décès, mettant en jeu le pronostic vital, entraînant une hospitalisation ou
une prolongation d’hospitalisation, provoquant une invalidité permanente ou une
incapacité temporaire grave, provoquant une anomalie congénitale, une malformation
fœtale ou un avortement, ou médicalement significatif. On considère comme
médicalement significatif tout événement clinique ou résultat de laboratoire considéré
comme grave et ne correspondant pas aux critères de gravités définis ci-dessus. Ils
peuvent faire courir un risque au patient et nécessitent une intervention médicale pour
prévenir une issue correspondant à l’un des critères de gravité mentionnés
précédemment.
2. Evènements indésirables graves attendus et inattendus
On considère comme « événement indésirable grave attendu » (EIG-A) un
événement qui est mentionné dans la version la plus récente de la brochure
investigateur de l’essai ou dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) pour
les médicaments ayant déjà une autorisation de mise sur le marché (AMM). Cette
3
définition s’applique également au médicament de l’essai lorsqu’il est administré pour
une même population hors indication de l’AMM.
On considère comme « événement indésirable grave inattendu » (EIG-I) un
événement non mentionné, ou différent par sa nature, son intensité, son évolution par
rapport à la brochure investigateur de l’essai ou au résumé des caractéristiques du
produit ( RCP) pour les médicaments ayant déjà une autorisation de mise sur le
marché (AMM).
3. Critère d’intensité
Le critère d’intensité d’un événement indésirable ne doit pas être confondu
avec le critère de gravité (événements indésirables graves et non graves). En
cancérologie, l’intensité des évènements est estimée selon la classification NCI-CTAE
(National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Les évènements sont classés en différentes catégories basées sur des critères
d’anatomie et de physiopathologie, puis sous-catégories mettant en jeu le processus de
la maladie, ses symptômes, son diagnostique… Chaque événement est ensuite
découpé en cinq niveaux d’intensité :
 Grade 1 (légère) : n’affecte pas l’activité quotidienne habituelle du
patient.
 Grade 2 (modérée) : perturbe l’activité quotidienne habituelle du
patient.
 Grade 3 (sévère) : empêche l’activité quotidienne habituelle du patient.
 Grade 4 (très sévère) : impose des mesures de réanimation et / ou
menace le pronostic vital.
 Grade 5 : décès (n’existe pas pour tous les types d’événement).
Les cancers
traitements
III.
gynécologiques
et leurs
principaux
Il existe de nombreux cancers gynécologiques dont le cancer du sein, le cancer
de l’ovaire, le cancer du col de l’utérus, le cancer de l’endomètre… Les deux cancers
gynécologiques les plus fréquents sont les cancers du sein (une femme sur onze en
France) et de l’ovaire (une femme sur soixante dix en France).
1. Le cancer du sein
Avec près de 42 000 nouveaux cas en France chaque année, il s’agit du cancer
féminin le plus répandu. Le pronostic est établi sur le bilan carcinologique cardiopulmonaire, hépatique et osseux. Il est fonction de l'existence d'adénopathies
(ganglions augmentés de taille) et de métastases et dépend de la précocité du
traitement. Le taux de survie dépend de la taille de la tumeur et de l'atteinte
ganglionnaire.
Il existe différentes possibilités de traitement du cancer du sein :
 La chirurgie :
o La mastectomie (ablation du sein) est pratiquée dans les tumeurs
volumineuses.
o La tumorectomie (ablation de la tumeur) est pratiquée le plus souvent
actuellement.
4


La radiothérapie loco-régionale ou la curiethérapie complètent le geste
chirurgical, soit avant, soit après.
La chimiothérapie est utilisée soit avant ou après la chirurgie, soit seule
dans certains cas.
2. Le cancer de l’ovaire
Avec plus de 3 500 victimes chaque année en France, le cancer de l'ovaire est
la première cause de décès par cancer gynécologique après le cancer du sein. A
l'origine de ce bilan préoccupant : une détection souvent trop tardive. Pourtant la
chirurgie seule suffit à guérir la plupart des cancers dépistés précocement, c'est-à-dire
ceux qui restent localisés à l'ovaire.
Malheureusement, la grande majorité de ces tumeurs sont diagnostiquées à un
stade tardif, alors qu’elles ont déjà envahi le bassin ou essaimé des métastases à
distance. A ces stades avancés, le taux de survie à cinq ans chute rapidement, passant
de 75 %, pour les stades 1, à 10 % pour les cancers avec métastases à distance.
Cependant, quelques évolutions thérapeutiques favorables se dessinent. Ainsi,
la réalisation de deux interventions chirurgicales, entrecoupées de trois cycles de
chimiothérapie, permet de mieux contrôler la tumeur. La deuxième intervention a
pour but de rechercher et d’enlever le tissu tumoral résiduel. Des essais de
chimiothérapie initiale, pour réduire la taille de la tumeur avant chirurgie, sont
également en cours.
3. Les différents traitements de chimiothérapie
Le but de la chimiothérapie est d'enrayer ou de ralentir l'évolution de la
prolifération des cellules tumorales. Les médicaments employés tuent les cellules en
agissant sur l'ADN, sur l'ARN ou sur les protéines des cellules, pour bloquer certaines
étapes de la division cellulaire. Ceux qui agissent sur l'ADN peuvent se coupler à ses
bases, s'intercaler entre elles et ainsi ouvrir la double hélice ou provoquer la formation
d'oxygène, qui casse le filament d'ADN. Certains médicaments interviennent dans la
synthèse des macromolécules protéiques, d'autres bloquent l'action d'enzymes chargés
de réparer les cassures de l'ADN.
Les médicaments antimitotiques sont regroupés en familles différant par leur
mode d'action biochimique :

Les antagonistes des folates : Le Méthotraxe (MTX) est un puissant inhibiteur
de la dihydrofolate réductase, un des enzymes clés du cycle de la thymidine.
La présence de folates sous forme réduite, ou tétrafolates (FH4), est
indispensable à l’action de transfert d’un radical méthyle par la thymidilate
synthétase, et aboutit à la formation de difolates (FH2). Pour régénérer les
tétrafolates (FH4) à partir des difolates (FH2), la dihydrofolate réductase est
indispensable. Le MTX est un inhibiteur compétitif, et prévient la réduction
des difolates. La cellule est privée d’un métabolite indispensable à la synthèse
de l’ADN, s’accroît en taille (formant des mégaloblastes) et meurt.

Les anti-métabolites comme le 5-fluorouracile, la cytosine-arabinoside, la 6Mercaptopurine la 6-thioguanine et la capécitabine. Ces médicaments
anticancéreux cytotoxiques inhibent la synthèse des acides nucléiques (ADN,
ARN), indispensables pour la multiplication et la différenciation des cellules.
5

Les agents alkylants comme les moutardes azotées, les aziridines, les
sulfonates alkylés et les nitrosourées : ce sont des molécules qui forment des
liaisons chimiques fortes avec des atomes riches en électrons (dits
nucléophiles), comme le soufre ou l’azote de l’ADN, entraînant une
impossibilité de se diviser lors de la mitose suivante.

Les sels de platine comme le cisplatine ou le carboplatine : Ces adduits
inhibent la réplication de l’ADN en se liant à lui via l’atome de platine.

Les anthracyclines et agents intercalant comme la daunorubicine, la
doxorubicine, l’épirubicine, la dactinomycine, la mitoxantrone et
l’amsacrine : lors de la division cellulaire, les agents intercalants empêchent le
désenroulement par les topo-isomérases de l’ADN et donc la transcription.

Les anti-topoisomérases I et II comme le ténoposide (ou VM-26) et
l’étoposide (topoisomérase II), l’irinotécan et le topotécan (topoisomérase I).

Les taxanes comme le taxol et le taxotère : ils modifient le rapport tubuline
soluble / tubuline polymérisée en favorisant la polymérisation excessive, et la
création de microtubules anormalement stables. La cellule perd toutes les
possibilités du dynamisme des microtubules, pour des processus aussi
importants que la mitose, le maintien de la morphologie cellulaire, et les
transports intracellulaires.
Présentation de 3 études cliniques avec ARCAGY
comme promoteur
IV.
L’association ARCAGY est le promoteur de différents essais cliniques
multicentriques, tant sur le plan national, via le groupe GINECO (Groupe
d’Investigateurs Nationaux pour l’Etude des Cancers de l’Ovaire et du sein), que sur
le plan international, grâce à un partenariat avec le groupe international du GCIG
(Gynecology Cancer InterGroup) comprenant des groupes coopérateurs du monde
entier : Allemagne, Autriche, Scandinavie, Italie, Royaume-Uni, Belgique, Etats-Unis,
Canada, Australie, Nouvelle-Zélande…
Ces différentes études cliniques portent essentiellement sur les cancers
gynécologiques, et notamment les cancers du sein et de l’ovaire. Elles visent à évaluer
l’efficacité et la tolérance de nouvelles associations de médicaments déjà existant par
rapport à des traitements prescrits de façon standard.
1. Objectifs et schémas de ces études
a. Cancer du sein
(1)
Protocole TAXEL
L’Etude TAXEL est une étude nationale multicentrique de phase II,
prospective, randomisée et ouverte. Elle concerne des patientes atteintes de cancer du
sein métastatique et ayant déjà reçu un traitement par des anthracyclines, qui sont des
cytotoxiques de référence dans le traitement de la maladie métastatique du cancer du
sein.
6
Le but de cet essai est de comparer l’efficacité et la tolérance de la
combinaison de traitements capécitabine (XELODA) – paclitaxel (TAXOL) selon
deux modes d’administration :
 Bras A : le schéma standard avec la capécitabine à 2000 mg/m²/jour en
deux prises de J1 à J14 et le paclitaxel hebdomadaire à 60 mg/m², i.e. à
J1, J8 et J15, par cycles de 21 jours.
 Bras B : un nouveau schéma expérimental avec la capécitabine à 2000
mg/m²/jour cinq jours par semaine, i.e. de J1 à J5, de J8 à J12 et de J15
à J19, et le paclitaxel hebdomadaire à 80 mg/m², i.e. à J1, J8 et J15, par
cycles de 28 jours.
Le traitement est arrêté en cas de progression de la maladie, ou après six à
neuf cycles de traitement. Les patientes sont suivies pendant dix-huit mois après la fin
du traitement.
b. Cancer de l’ovaire
(1)
Protocole CAR\TAXHY
L’Etude CAR\TAXHY est une étude nationale multicentrique, prospective,
randomisée et ouverte. Elle concerne des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire
avancé ayant reçu au minimum une ligne de chimiothérapie, ayant intégré au moins
une fois un sel de platine et un taxane (la dernière ligne de chimiothérapie doit avoir
comporté un sel de platine), et dont la maladie progresse sous traitement ou rechute
dans les six mois qui suivent le dernier cycle de chimiothérapie.
Le but de cet essai est de comparer l’efficacité de trois traitements à base de
paclitaxel :
 Bras A : paclitaxel en monothérapie à 80 mg/m²/semaine, par cycles de
28 jours.
 Bras B : paclitaxel à 80 mg/m²/semaine et topotécan à 3
mg/m²/semaine, par cycles de 28 jours.
 Bras C : paclitaxel à 80 mg/m²/semaine et carboplatine avec une AUC
(Area Under Curve) de 5 mg/mL/mn au jour 1 de chaque cycle, par
cycles de 28 jours.
Le traitement est arrêté en cas de progression de la maladie ou de toxicité
inacceptable, ou après six à neuf cycles de traitement. Les patientes sont suivies
pendant dix-huit mois après la fin du traitement.
(2)
Protocole CALYPSO
L’Etude CALYPSO est une étude internationale multicentrique de phase III,
prospective, randomisée et ouverte. Les pays participant actuellement à l’étude sont :
la France, le Canada, la Norvège, le Danemark, la Suède, l’Allemagne, l’Autriche,
l’Australie, la Nouvelle Zélande, la Suisse, l’Italie, et l’Arabie Saoudite, via les
différents groupes coopérateurs du GCIG (Gynecology Cancer InterGroup). Elle
concerne des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé ayant reçu au
minimum une ligne de chimiothérapie, ayant intégré au moins une fois un sel de
platine et un taxane (la dernière ligne de chimiothérapie doit avoir comporté un sel de
platine), et dont la maladie rechute plus de six mois après le dernier cycle de
chimiothérapie.
7
Le but de cet essai est de comparer l’efficacité d’une nouvelle association de
traitement, chlorhydrate de doxorubicine (CAELYX) et carboplatine, avec
l’association standard, paclitaxel et carboplatine :
 Bras A : chlorhydrate de doxorubicine à 30 mg/m² et carboplatine avec
une AUC (Area Under Curve) de 5 mg/mL/mn au jour 1 de chaque
cycle, par cycles de 28 jours.
 Bras B : paclitaxel à 175 mg/m² et carboplatine avec une AUC (Area
Under Curve) de 5 mg/mL/mn au jour 1 de chaque cycle, par cycles de
21 jours.
Le traitement est arrêté en cas de progression de la maladie, de toxicité
inacceptable. Les patientes sont suivies pendant cinq ans au total.
2. Médicaments utilisés
a. Carboplatine (Paraplatine)
Il s’agit d’un sel de platine, dérivé du cisplatine. Il en diffère par une meilleure
solubilité qui diminue la toxicité sur le rein, mais une plus grande toxicité pour les
cellule du sang. Son mode d’action est le même : agent alkylant, il se lie durablement
à l’ADN et inhibe la synthèse de l’ARN et des protéines. Il s’administre par voie
veineuse exclusive, en perfusion brève de moins d’une heure, à la dose de 300 à 400
mg/m² toutes le 3 à 4 semaines. Le carboplatine est utilisé (le plus souvent en
association) dans le traitement des cancers de l’ovaire et de l’utérus, du testicule
(dysembryomes), dans le cancer bronchique à petites cellules et les carcinomes des
voies aéro-digestives supérieures. La première AMM en France d’un médicament à
base de Carboplatine date de 1987.
b. Chlorhydrate de Doxorubicine (Caelyx)
Le chlorhydrate de doxorubicine est une anthracycline. Il est indiqué dans les
cas suivants :
 en monothérapie chez les patients ayant un cancer du sein métastatique,
avec un risque cardiaque augmenté.
 dans le traitement d'un cancer ovarien à un stade avancé chez les femmes
après l'échec d'une chimiothérapie de première intention à base de platine.
 dans le traitement du Sarcome de Kaposi (SK) associé au SIDA chez des
patients ayant un faible taux de CD4 (< 200 lymphocytes CD4/mm3) et
présentant des lésions cutanéo-muqueuses ou viscérales étendues.
L’AMM en France du Caelyx date de 1996.
c. Paclitaxel (Taxol)
Il s’agit d’un taxane. Tout d’abord dénommé taxol, il est développé aux ÉtatsUnis et en Europe depuis les années 1980, et s’est montré efficace dans le traitement
des cancers de l’ovaire, du sein et des bronches (liés au tabagisme). La première
AMM en France d’un médicament à base de Paclitaxel date de 1993.
8
d. Capécitabine (Xeloda)
La capécitabine est un médicament anticancéreux qui appartient à la famille
des fluoropyrimidines (anti-métabolites). Son originalité tient dans le fait qu’il s’agit
d’un médicament qui peut être pris par voie orale sur plusieurs jours en continu, à la
différence des formes intraveineuses qui sont d’administration intermittente. La
capécitabine est inactive, cependant une fois absorbée elle est transformée au niveau
de la tumeur. Active dans de nombreux cancers, la capécitabine est surtout indiquée
dans les cancers du sein qui n’ont pas répondu aux traitements classiques. L’AMM en
France du Xeloda date de 2001.
e. Topotécan (Hycamtin)
Le topotécan est un dérivé hémisynthétique de la camptothécine. Son activité
antitumorale est due à l'inhibition de la topo-isomérase I, par stabilisation du
complexe covalent enzyme/ADN. La seule indication actuelle est constitué par le
carcinome métastatique de l'ovaire, après échec d'une ou deux lignes de traitement
ayant obligatoirement comporté un sel de platine. La première AMM en France de
l’Hycamtin date de 1996.
3. Effets indésirables attendus liés à ces médicaments
a. Cancer du sein
(1)
Protocole TAXEL
CARBOPLATINE
XELODA (Capécitabine)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropénie
Anémie
Thrombopénie
Leucopénie
Troubles cardiaques
Embolie
Insuffisance cardiaque
Accident vasculaire cérébral
Affections du système immunitaire
Réactions allergiques
Urticaire
9
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Nausées
Vomissements
Douleurs abdominales
Constipation
Flatulences
Dyspepsie
Stomatites
Sécheresse de la bouche
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie
Mucosites
Déshydratation
Affections hépato-biliaires
Hyperbilirubinémie
Augmentation des taux de SGOT/ASAT
Elévation du taux d’alcaline phosphatase
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fatigue
Asthénie
Episode fébrile
Léthargie
Œdème périphérique
Malaise
Réaction secondaire à l’extravasation
Gonflement
Rougeur
Douleur
Affections du système nerveux
Paresthésie
Dysgueusie
Neuropathie
Ototoxicité
Neurotoxicité centrale
Somnolence
Léthargie
Céphalée
Affections rénales et urinaires
Augmentation de l'uricémie et de la créatininémie
Diminution de la clairance
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dyspnée
Toux
Epistaxis
Rhinorrhée
Bronchospasme
10
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Alopécie
Prurit
Erythème
Syndrome d’érythrodysesthésie
palmoplantaire
Eruption
Sécheresse cutanée
Troubles de la pigmentation
Desquamation
Eruptions maculaires
Affections oculaires
Larmoiement
Conjonctivite
Irritation oculaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Arthralgie
Douleur dorsale
Douleur des extrémités
Affections psychiatriques
Insomnie
Dépression nerveuse
Infections et infestations
Herpes simplex
Rhinopharyngite
b. Cancer de l’ovaire
(1)
HYCAMPTIN
(Topotecan)
Protocole CAR\TAXHY
CARBOPLATINE
PACLITAXEL
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropénie
Anémie
Neutropénie fébrile
Neutropénie fébrile
Leucopénie
Thrombocytopénie
Troubles cardiaques
Embolie
Insuffisance cardiaque
Accident vasculaire cérébral
Tachycardie
Bradycardie
Syncope
Troubles du rythme
Infarctus du myocarde
Troubles sévères de la conduction
Fibrillation
Bloc atrio-ventriculaire
11
Affections du système immunitaire
Réaction d'hypersensibilité
Réaction anaphylactique
Angioedème
Urticaire
Affections gastro-intestinales
Nausée
Vomissement
Diarrhée
Constipation
Douleur abdominale
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Mucosites
Anorexie
Affections hépato-biliaires
Hyperbilirubinémie
Augmentation des taux de SGOT/ASAT
Augmentation du taux d'alcalinephosphatase
Myélotoxicité
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Réaction secondaire à l'extravasation
Frissons, fièvre
Asthénie
Fatigue
Malaise
Rougeur
Douleur
Erythème
Décoloration cutanée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Arthralgie
Myalgie
Affections du système nerveux
Neuropathie périphérique
Ototoxicité
Paresthésie
Neurotoxicité centrale
Disgueusie
Neuropathie motrice
Vertige
Nervosité
Insomnie
Dépression
Neuropathie autonome
Affections rénales et urinaires
Augmentation de l'uricémie et de la créatininémie
Diminution de la clairance
12
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dyspnée
Bronchospasme
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Alopécie
Prurit
Erythème
Réaction cutanée
Rougeur
Modification transitoire de la peau
Dermatite exfoliante
Modification transitoire des ongles
(2)
CAELYX (Chlorhydrate de
Doxorubicine)
Protocole CALYPSO
CARBOPLATINE
PACLITAXEL
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropénie
Anémie
Leucopénie
Thrombocytopénie
Neutropénie fébrile
Troubles cardiaques
Insuffisance cardiaque
Embolie
Tachycardie
Arythmie bénigne
Tachycardie
Troubles du rythme cardiaque
Accident vasculaire cérébral
Bradycardie
Syncope
Infarctus de myocarde
Troubles sévères de la conduction
Fibrillation
Bloc atrio ventriculaire
Affections gastro-intestinales
Nausée
Vomissement
Diarrhée
Constipation
Douleur abdominale
Dyspepsie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Réaction secondaire à l'extravasation
Frissons, fièvres
Allergie, réaction anaphylactique, hypersensibilité
Asthénie
Malaise
Erythème
Erythème
13
Œdème
Douleur dorsale
Douleur à la poitrine
Sudation
Syndrome d’érythrodysesthésie
palmoplantaire
Somnolence
Œdème
Rougeur
Douleur
Décoloration cutanée
Vertige
Dyspnée
Pharyngite
Souffle court
Asthme
Affections hépato-biliaires
Augmentation des taux de SGOT/ASAT
Augmentation du taux d'alcalinephosphatase
Hyperbilirubinémie
Myélotoxicité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Mucosites
Anorexie
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Arthralgie
Myalgie
Affections du système nerveux
Neuropathie périphérique
Ototoxicité
Paresthésie
Vertige
Neurotoxicité centrale
Disgueusie
Neuropathie motrice
Nervosité
Insomnie
Dépression
Neuropathie autonome
Affections rénales et urinaires
Augmentation de l'uricémie et de la créatininémie
Diminution de la clairance
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dyspnée
Bronchospasme
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Alopécie
Prurit
Urticaire
Erythème
Rougeur
Eruptions maculaires
Desquamation
Rougeur
14
Formation d'ampoules
Ulcération
Peau sèche
Décoloration de la peau
Réaction cutanée
Rougeur
Modification transitoire de la peau
Dermatite exfoliante
Modification transitoire des ongles
Troubles vasculaires
Thrombose
Vasodilatation
Thrombose veineuse
Infections et infestations
Complication infectieuse
Regulation context
V.
1. Texts
The conduct of every clinical trials is regulated by several texts on both
European and national levels. Concerning more particularly pharmacovigilance,
currently effective laws are following:
a. International level

NOTE FOR GUIDANCE ON GOOD CLINICAL PRACTICE (ICH
Harmonized Tripartite Guideline). This text concerns three regions: USA,
Japan and Europe.
b. European level

DIRECTIVE 2001/20/CE OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND
OF THE COUNCIL OF 4th April 2001, relating to the approach to the legal
and administrative provisions and regulations of the member states about the
application of good clinical practices in the conduct of clinical trials in
humans.

Detailed guidance on the collection, verification and presentation of
adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products
for human use (April 2006).
c. National level

Decree n°2006-477 of 26th April 2006 modifying Chapter I Title II Book I of
public health code’s first part, concerning biomedical researches (regulation
measures).

Decree of 24th May 2006 setting content and modalities of an adverse effect
or new events declaration, within the framework of biomedical researches
concerning biomedical researches on medicinal products for human use.
15

Decree of 19th May 2006 setting declaration’s modalities, form and content of
the Annual Safety Report on a biomedical research on medicinal products for
human use.
2. Information concerning the study medication
According to the decree of 24th May 2006:
Information concerning the study medication of a clinical trial must appear in
a reference document. This document can be constituted by:

The summary of product characteristics if the investigational medicinal
product has a marketing authorization in a Member State of the
European Community and is used in accordance to the conditions
defined in this authorization. If the investigational product has a
marketing authorization in several Member States of the European
Community, the sponsor can choose the most appropriate summary of
product characteristics for the safety of the participants to the study.

The investigator’s brochure, if the investigational medicinal product
has no marketing authorization in any Member State of the European
Community.
The reference document is attached to research authorization’s application to
the Competent Authority (Afssaps in France) and the application for the Ethic
Committee’s opinion (CPP in France).
3. Notification of adverse events
According to the European Directive:
The investigator shall report all serious adverse events immediately to the
sponsor except for those that the protocol or investigator's brochure identifies as not
requiring immediate reporting. The immediate report shall be followed by detailed,
written reports.
Adverse events and/or laboratory abnormalities identified in the protocol as
critical to safety evaluations shall be reported to the sponsor according to the reporting
requirements and within the time periods specified in the protocol.
For reported deaths of a subject, the investigator shall supply the sponsor and
the Ethics Committee with any additional information requested.
The sponsor shall keep detailed records of all adverse events which are
reported to him by the investigator or investigators. These records shall be submitted
to the Member States in whose territory the clinical trial is being conducted, if they so
request.
16
According to the decree of 24th May 2006:
The investigator assess each adverse event regarding its seriousness. He also
assess the relationship of each serious adverse event with each investigational
medicinal product and with the other possible treatments and forwards the
evaluation’s results to the sponsor.
The sponsor evaluates then himself the seriousness of all adverse events
reported by the investigators, their relationship with each investigational medicinal
product and with the other possible treatments, but also the expectedness of all
adverse events.
All adverse events that the investigator and the sponsor consider as probably
related to the investigational medicinal product are mentioned as suspected adverse
effects. When the evaluations of the relationship made by the investigator and the
sponsor are different, they are both mentioned on adverse event report form.
Notification of Suspected Unexpected Serious Adverse
Reactions
4.
According to the European Directive:
The sponsor shall ensure that all relevant information about Suspected
Unexpected Serious Adverse Reactions that are fatal or life-threatening is recorded
and reported as soon as possible to the competent authorities in all the Member States
concerned, and to the Ethics Committee, and in any case no later than seven days after
knowledge by the sponsor of such a case, and that relevant follow-up information is
subsequently communicated within an additional eight days.
All other Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions shall be reported
to the competent authorities concerned and to the Ethics Committee concerned as
soon as possible but within a maximum of fifteen days of first knowledge by the
sponsor of such a case, and that relevant follow-up information is subsequently
communicated within an additional eight days.
The sponsor shall also inform all investigators.
According to the decree of 24th May 2006:
The sponsor reports to the French Health Products Safety Agency:
1. All Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions possibly related to an
investigational medicinal product and occurring during the concerned
biomedical research.
2. All Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions possibly related to an
investigational medicinal product and occurring off the concerned biomedical
research, i.e.:
17

When the sponsor is the holder of a market authorization in a Member
State of the European Community, he must report all Suspected
Unexpected Serious Adverse Reactions possibly related to the
investigational medicinal product occurring during all other biomedical
researches, and all Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions
occurring off any biomedical research.

When the investigational medicinal product has a market authorization
in a Member State of the European Union but the sponsor is not the
holder, he must declare all Suspected Unexpected Serious Adverse
Reactions possibly related to the investigational medicinal product
occurring in all other biomedical researches from which he is the
sponsor and conducted outside the European Community with the
same investigational medicinal product.

When the investigational medicinal product has no market
authorization in any Member State of the European Community, the
sponsor must declare Suspected Unexpected Serious Adverse
Reactions possibly related to the investigational medicinal product,
including: all Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions
occurring during an other biomedical research conducted inside or
outside the European Community with the same investigational
medicinal product and from which he is the sponsor; and all Suspected
Unexpected Serious Adverse Reactions coming from a spontaneous
notification, a publication, or forwarded to the sponsor by an other
health authority.
All Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions occurring during the
considered biomedical research must be electronically declared to the European
database Eudravigilance concerning drugs adverse effects introduced by the European
Medicines Agency, and to the French Health Products Safety Agency.
All new events, including all new safety data which could drive to a new
evaluation of the benefit / risk ratio of the biomedical research or of the
investigational medicinal product, or which could be sufficient to consider the
possibility of modifying the administration’s conditions of the investigational
medicinal product, the conduct of the research, or the documents concerning the
biomedical research, must be declared by the sponsor to the French Health Products
Safety Agency and to the concerned Ethics Committee.
5. Annual Safety Report
According to the European Directive:
Once a year throughout the clinical trial, the sponsor shall provide the Member
States in whose territory the clinical trial is being conducted and the Ethics Committee
with a listing of all suspected serious adverse reactions which have occurred over this
period and a report of the subjects' safety.
18
According to the decree of 19th May 2006:
For the biomedical researches involving medicinal products for human use, the
Annual Safety Report must be communicated to the French Health Products Safety
Agency and to the concerned Ethics Committee. The Annual Safety Report must be
forwarded within sixty days after the end of the period covered by this report. This is
thereafter meant as data lock point.
When the sponsor conducts only one research involving a investigational
medicinal product within the European Community, the data lock point of the Annual
Safety Report matches with the birthday of:
1. The delivery of this biomedical research’s first authorization within the European
Community when :
 The investigational medicinal product possesses a market
authorization in a Member State of the European Community but
the sponsor is not the holder of this authorization.
 The investigational medicinal product has no market authorization.
2. The delivery of the investigational medicinal product’s first market authorization
in the world when the sponsor is the holder of a market authorization for this
investigational medicinal product in a Member State of the European Community.
When the sponsor conducts several research involving the same
investigational medicinal product within the European Community, he provides with
only one Annual Safety Report. The closing date of this unique Annual Safety Report
matches with the birthday of:
1. The delivery of one of those biomedical researches first authorization within the
European Community when :
 The investigational medicinal product possesses a market
authorization in a Member State of the European Community but
the sponsor is not the holder of this authorization.
 The investigational medicinal product has no market authorization.
2. The delivery of the investigational medicinal product’s first market authorization
in the world when the sponsor is the holder of a market authorization for this
investigational medicinal product in a Member State of the European Community.
The Annual Safety Report includes three parts:
I. – An analysis of the safety of the people involved in the research.
II. – The list of all suspected serious adverse events which have occurred
during the research within the period covered by the report.
III. – Synthesis tables including all signs and symptoms or diagnostics of the
serious adverse events which have occurred since the beginning of the
study and allowing a global vision of the clinical trial.
19
VI.
Pharmacovigilance at ARCAGY
1. Management of the new serious adverse events
All serious adverse events (SAE) occurring during the clinical trials sponsored
by ARCAGY must be notified to the association by the investigator as soon as
possible, in sending a Serious Adverse Event Form by fax (see appendix 1).
When we receive a Serious Adverse Event Form at ARCAGY, the first work
consists in confirming the assessment of the event’s causality and relationship with
the study drugs, made by the investigator.
a. Expected and / or unrelated serious adverse events
If the event is either unrelated to the study medication or expected, i.e. its
nature and severity are consistent with the applicable product information, the
following treatment is made:

We have to insure ourselves that following elements are present on the form:
o Patient’s identification and date of birth.
o Principal investigator’s name and address and reporter’s name.
o Description and grade of the event.
o Date of onset and date when event became serious.
o Reason why the event is considered as serious and possible causes of
the event.
o Adverse event outcome and date of resolution, if applicable.
o Dates of hospitalization, if applicable.
o Date and cause of death, if applicable.
o Start date of study medication and date and dose of last study
medication administration
o Action taken regarding study medication (continued, reduced,
discontinued, delayed…)
o Drugs given to treat the event, if applicable
o Tests performed in relation with the event, if applicable

We ask the investigator to provide with complementary details if one of the
elements above is missing.

We write a narrative regrouping all pieces of information described above,
besides patient’s medical history and concomitant medication, i.e. all
treatments taken as event occurred except study medication and event’s
corrective treatment (see example on appendix 2).

We enter the case in the Database ES1. The elements we enter in the database
include the same one as in the narrative, but also all administration’s dates and
doses of the study drugs. The adverse event, drugs, and tests are encoded using
the MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) which is a new
international medical terminology designed to support the classification,
retrieval, presentation, and communication of medical information throughout
the medical product regulatory cycle. MedDRA was developed under the
20
auspices of the International Conference on Harmonisation of Technical
Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH).

A CIOMS form is edited from the database ES1. This form is a standard form
elaborated by a workgroup of the Council for International Organizations of
Medical Sciences (see appendix 3). This form is essentially used to notify a
serious adverse event to the authorities.
When the event is still ongoing at the time when the investigator first declares
the event to the sponsor or obtains a supplement of information after sending the
initial report, he must send a follow-up when the outcome of event is known.
Information contained in this follow-up is included in the original narrative and
entered in the database. But we distinguish in both narrative and database information
obtained through the initial report and the follow-up.
All documents concerning the SAE, including the SAE form, the narratives,
the CIOMS form and the follow-ups if applicable, are filed electronically and on
paper.
b. Suspected
(SUSAR)
Unexpected
Serious
Adverse
Reactions
If the event is related to study medications and unexpected, i.e. its nature and /
or severity are inconsistent with the applicable product information, we first make the
same treatment as above.
Then, there are several possibilities depending on the trial and the countries
participating:

National trials: the event is entered on the EudraVigilance database.
EudraVigilance is a data processing network and management system for
reporting and evaluating suspected adverse reactions during the development
and following the marketing authorisation of medicinal products in the
European Economic Area. The Competent Authority (Afssaps) would be
informed via this database. The event is also notified to the other investigators
of the trial and to the Ethics Committee via a CIOMS report.

International trials:
o For the European countries: the event is entered on the EudraVigilance
database. European Competent Authorities would be informed via this
database. The event is also notified to the other groups participating to
the study. Those groups must then inform their Ethics Committees and
investigators. ARCAGY informs the French Ethics Committee and
investigators.
o For groups based in other countries: the event is notified to the GCIG
(Gynecology Cancer InterGroup) groups participating to the study.
Those groups must then inform their Ethics Committees, Competent
Authorities and investigators.
21
2. Annual safety report
For each protocol, according to the current French regulation, ARCAGY must
write every year a safety report. This report includes a summary and an analysis of all
serious adverse event which occurred during the study, including the expected and
unexpected events. This report is notified to all Ethics Committees and investigators
concerned by the GCIG groups participating to the trial and to the Competent
Authorities by ARCAGY, in case of an international study (usually ARCAGY reports
to the Competent Authorities, but some groups prefer doing this themselves). It is
notified by ARCAGY to the French Ethics Committee, Competent Authority and
investigators, in case of a national study.
3. Safety updates
According to the Good Clinical Practice Guidelines, for each trial, it is
recommended to inform the investigators and the Ethics Committees concerned of all
SUSARs (Suspected Unexpected Serious Adverse Events) not occurring on the
concerned study but observed with the Investigational Medicinal Products.
Those SUSAR reports, which include a listing of the SUSARs (see appendix
4), are send every two weeks to all groups participating to the trial, so that they inform
their investigators and Ethics Committees. ARCAGY informs the French Ethics
Committee and investigators.
VII. Conclusion
La pharmacovigilance tient une place extrêmement importante en recherche
clinique, tant dans les phases de mise au point de nouveaux médicaments que dans les
phases de post-AMM.
Il est primordial que les autorités locales des différents pays disposent de
l’ensemble des informations concernant la sécurité d’un médicament, et donc
notamment les évènements indésirables ayant eu lieu au cours de la vie du
médicament, afin de pouvoir prendre une décision rapide en cas d’apparition de
problèmes concernant la sécurité des patients utilisant le médicament.
Ces décisions peuvent consister en un refus d’autorisation de mise sur le
marché pour les médicaments qui n’en possèdent pas encore. Pour les médicaments
disposant d’une autorisation de mise sur le marché, les autorités peuvent, en cas des
problème et au vu des données dont elles disposent, décider de réduire le champ
d’application d’un médicament ou même aller jusqu’à le retirer du marché. Il est donc
primordial qu’elles soient informées dans les plus brefs délais de tous les évènements
indésirables ayant lieu au cours des essais cliniques du monde entier, mais également
ceux apparaissant lors d’un usage standard de ce médicament.
La nouvelle réglementation mise en place en France permet une meilleure
circulation des données, ce qui permettra aux autorités de réagir plus rapidement et de
prendre les décisions qui s’imposent le plus rapidement possible.
VIII. Remerciements
Je tiens à remercier Thao TRAN et Bénédicte VOTAN pour l’aide qu’elles
m’ont apporté tout au long de mon stage, ainsi que toute l’équipe de l’association
ARCAGY pour l’accueil chaleureux qu’ils m’ont réservé.
22
IX.
Appendix 1: example of a SAE form
23
24
X.
Appendix 2: example of a narrative
SAE n°1, initial report on 29/05/2006
This case concerns a 53-year-old female patient (021001) included in the
CALYPSO study, “A multi-national, randomized, phase III, GCIG intergroup study
comparing pegylated liposomal Doxorubicin (Caelyx) and Carboplatin vs. Paclitaxel
and Carboplatin in patients with epithelial ovarian cancer in late relapse (>6 months)”,
EudraCT number 2004-004456-39. Patient has been randomized in the arm Paclitaxel
IV + Carboplatin IV Q3W.
Her medical history included allergy to sulfa, anxiety and insomnia.
Concomitant medication included Lorazepam, Dexamethasone (Decadron) and
Granisetron (Kytril).
On 02 February 2006, patient started intravenous study medications. On 18
May 2006, patient received last study medications administration, Paclitaxel 236 mg
over 24 hours, followed by Carboplatin 655 mg beginning on the 19th of May over 9
hours. Patient had an allergic reaction on cycle 2, and has been receiving prolonged
infusions since then.
On 22 May 2006, ie. on Day 5 of Cycle 6, patient was hospitalized for a grade
2 vasovagal episode. Patient experienced an episode of decreased level of
consciousness and slurred speech while having a bowel movement. The episode lasted
ten minutes. She had diarrhea with abdominal cramps, but did not experience any
vomiting, fever, chills, numbness tingling or blurred vision. She has had a similar
episode in the past with constipation and straining.
On 22 May 2006, physical examination including head and neck, cardiac and
pulmonary, abdomen, neurological, cranial nerve, strength and sensation in
extremities and tendon reflexes revealed unremarkable results.
Laboratory investigations retrieved the following findings: WBC = 8,2 G/L
(Normal values = 4,0-11,0 G/L), neutrophils = 7,5 G/L (Normal values: 2-7,5 G/L),
platelets = 194 G/L (Normal values = 150-400 G/L), hemoglobin = 12,1 g/dL
(Normal values: 11,5-16,5 g/dL), calcium = 2,22 mmol/L (Normal values = 2,15-2,55
mmol/L) and albumin = 42 g/L (Normal values = 35-50 g/L).
ECG was performed and showed sinus rhythm and inverted T waves in the
anterior leads. It was unclear whether this was a new finding or was present on
previous electrocardiograms. Patient experienced some vague chest discomfort.
On 22 and 23 May 2006, Cardiac enzymes [CK = 30 and 19 U/L respectively
(N<150 U/L), Troponin T < 0,04 µg/L (N<0,04µg/L)] values allowed to rule out a
more sinister cardiac event, no myocardial necrosis and CT of head to rule out
cerebral metastases from her ovarian cancer. Investigator assessed the decreased level
of consciousness was likely vasovagal in nature.
On 23 May 2006, after 2 days hospitalization, event was resolved and patient
was discharged. Study medications have been continued.
As of 29 May 2006, event was resolved without sequelae.
Investigator’s causality assessment has been mentioned as “not related to
study medications”. The possible cause is “straining with (constipation) bowel
movement”.
25
XI.
Appendix 3: Example of a CIOMS form
26
27
XII. Appendix 4: Example of Safety Updates Declaration
1. Letter to the Ethic Committee
ARCAGY
(Association de Recherche sur les Cancers dont Gynécologiques)
Hôtel - Dieu de Paris, 1 place du Parvis Notre-Dame - 75181 - Paris Cedex 04 - Tél. 01 42 34 83 2
Docteur XXX
Présidente du CCPPRB
Hôtel-Dieu
1 place du Parvis Notre-Dame
75004 PARIS
Paris, le 11 août 2005.
V/Réf. Projet de recherche XXX
N° EUDRACT XXXX-XXXXXX-XX
Objet : Essai CALYPSO « Essai Multi-National, Randomisé, Phase III, de l’Intergroupe GCIG, comparant un traitement par Doxorubicine Liposomale Pégylée
(CAELYX®) et Carboplatine versus Paclitaxel et Carboplatine chez des Patientes
atteintes d’un Cancer Ovarien Epithélial en rechute tardive (> 6 mois) »
Madame La Présidente,
Nous vous prions de bien vouloir trouver ci-joint six nouveaux Safety Updates
d'événements indésirables graves et inattendus reliés aux médicaments testés avec le
Caelyx et survenus dans d’autres essais que CALYPSO. Ces six cas sont résumés
dans un tableau ci-joint.
Vous en souhaitant bonne réception, nous vous prions de croire, Madame La
Présidente, en l'expression de nos sentiments les meilleurs.
Mademoiselle Thao TRAN
Pharmacien Affaires Réglementaires et Pharmacovigilance
28
2. Listing
Date
CIOMS number
Drug
Indication for use Event
Country
Date received
at GINECO
09/08/2005
2005-07-1954
Caelyx
Mycosis fungoids
Tumor lysis
syndrome
SWITZERLAND
05/08/2005
09/08/2005
2005-06-2532
Caelyx
Ovarian cancer
Respiratory
failure
UNITED
STATES
05/08/2005
09/08/2005
2005-07-1154
Caelyx
Mycosis fungoids
General
physical health
deterioration
SWITZERLAND
05/08/2005
09/08/2005
2003-02-3620
Caelyx
Ovarian cancer
Hemolytic
uremic
syndrome
UNITED
STATES
05/08/2005
09/08/2005
2005-07-0453
Caelyx
Multiple
myeloma
Tumor lysis
syndrome
NETHERLANDS
05/08/2005
09/08/2005
2005-07-0446
Caelyx
Multiple
myeloma
Pulmonary
vasculitis
AUSTRALIA
01/08/2005
29
3. CIOMS form
30