P2-UE8-Roquebert-Les_Virus_des_hépatites (word)
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UE8 – De l’agent infectieux à l’hôte Dr Roquebert Date : 20/04/16 Promo : DFGSM 2 – 2015/2016 Plage horaire : 8h30-10h30 Enseignant : Dr. Roquebert Ronéistes : FENG Laurent GOKALSING Virgile Les virus des hépatites I/ Introduction II/ Virus de l’hépatite B (VHB) 1- Introduction et taxonomie 2- Structure et génome du virus A. Gènes du virus B. Enveloppe C. Capside 3- Modes de transmissions 4- Epidémiologie 5- Diagnostic de l’infection VHB A. Diagnostic direct B. Diagnostic indirect C. Algorithme diagnostic 6- Evaluation de l’atteinte hépatique et traitement A. Clinique B. Suivi des patients et traitement III/ Virus de l’hépatite D (VHD) IV/ Virus de l’hépatite C (VHC) 1- Introduction et taxonomie 2- Structure et génome virus 3- Epidémiologie A. Santé Publique 4- Modes de contaminations 5- Evolution VHC 6- Diagnostics A. Marqueurs B. Algorithme diagnostic 7- Suivi d’hépatite A. Aigue B. Chronique C. Fibroscan et Fibrotest 8- Traitement A. Antiviraux B. Cibles C. Indications I/ Introduction Les hépatites virales représentent un véritable problème de santé publique aussi bien en France que dans le reste du monde. Ce sont des inflammations du foie liées à la réponse immunitaire avec un aspect de nécrose hépatocytaire. Le tableau clinique est variable. L’inflammation est d’abord aiguë et peut devenir chronique et se compliquer en cirrhose ou en carcinome hépatocellulaire (CHC) Une équipe de Toulouse a montré qu’il pouvait y avoir passage à la chronicité pour l’hépatite E chez les immunodéprimés. Du coup le moins sur cette diapo est plutôt à tempérer. II/ Virus de l’hépatite B (VHB) 1- Introduction et taxonomie : Famille : Hepadnaviræ (hepa = foie ; dna = ADN), seul représentant humain de cette famille C’est un virus plutôt résistant malgré son enveloppe (les virus enveloppés sont en général plus fragiles que les virus nus) : • 7 jours dans l’environnement • 5 min à 100°C, 10 heures à 60°C • Résiste à la congélation Il y aurait 360 millions de sujets porteurs chroniques dans le monde, ce qui représente un vrai problème de santé publique. Le virus est capable d’infections persistantes, et peut se réactiver en cas d’immunodépression sévère. 2- Structure et génome du virus : On a ici, le virion infectieux, aussi appelé particule de Dane, avec sa membrane couverte d’antigènes HBs. A l’intérieur, on retrouve la capside qui protège un génome partiellement double brin. Dans le sang d’un patient infecté par le VHB, on retrouve d’autres particules qui sont des tubules ou des sphérules qui ne sont pas infectieux, puisqu’ils ne contiennent pas d’ADN. Ils sont dus à un excès de production d’antigène HBs par la polymérase qui est 1000 à 10 000 fois plus abondante que ce qui est nécessaire à la formation du virion infectieux. A- Gènes du virus : VHB est un virus à ADN circulaire partiellement double brin (un des brins est plus long) de 3.2 kb On a quatre origines de lecture chevauchantes pour les gènes de la protéine S (enveloppe), de la protéine C (capside), de la polymérase et de la protéine HBX (gène transactivateur permettant d’augmenter la réplication). Il y a également 4 promoteurs et 2 enhancers (pas à apprendre) B- Enveloppe : L’enveloppe possède de nombreuses protéines de surface, avec principalement l’antigène HBs. On retrouve plusieurs « aspects » de cet antigène HBs : -sAgHBs : c’est-à-dire l’Ag seul -MAgHBs : Pour Minor Antigen HBs qui correspond à l’antigène avec sa région préS2 -LAgHBs : pour Large Antigen HBs qui correspond à l’antigène avec ses régions préS1 et préS2. Les antigènes HBs étant les plus à l’extérieur de la particule virale, ce seront eux qui seront détectés en premier par le système immunitaire. Les premiers anticorps synthétisés seront donc des anti-HBs. Ces anticorps seuls sont marqueurs de la vaccination. Le déterminant « a » induit la synthèse d’anticorps anti-HBs neutralisants (protecteurs) C- Capside : La capside a pour fonction de protéger le génome du virus. Cette capside est en fait l’antigène HBc qui n’est pas retrouvé dans le sérum du patient (≠ AgHBs). Cependant le système immunitaire arrive à le détecter ce qui entraînera la synthèse d’anticorps anti-HBc. Lors de la transcription de la protéine C (AgHBc), il y a création d’une protéine « intermédiaire », la protéine préC, avec une région core et une région précore. Le clivage de cette région précore aboutit à la création de la protéine C. Un clivage différentiel gardant une partie de la région précore formera un autre antigène : HBe. Cet antigène est retrouvé en grande quantité dans le sérum de patient atteint d’hépatite B chronique et est donc un bon marqueur de cette pathologie. L’AgHBe est un marqueur de la réplication du virus sauvage. Une séroconversion Ac anti-HBe, c’est-à-dire le passage d’un profil AgHBe+/AcHBe- à un profil AgHB/AcHBe+, est au contraire marqueur d’une réponse immunitaire adaptée et d’une limitation voire de l’arrêt de la réplication virale. Des mutations dans la région pré-C du génome viral, entraînent une diminution voire une absence de synthèse de l’antigène HBe. Donc on ne pourra pas savoir si le virus est infectieux avec le couple AgHBe /AcHBe. A la place on peut rechercher l’ADN viral qui est aussi intéressant. -Fréquent dans les populations du pourtour du bassin méditerranéen (80 à 90% des hépatites B chroniques sans Ag Hbe), en Asie (30 à 50 %)…. Ne pas retenir les chiffres. 3- Modes de transmission : -Parentérale (transfusion) -Percutanée (toxicomane) -Sexuelle (multiples partenaires ++) -Materno-fœtale (principalement périnatale) -Intrafamiliales (contact étroit, salive, relativement stable dans l’environnement) Principalement dans les pays en développement 4- Épidémiologie : Le virus se retrouve en grande quantité dans le sang (107 à 1010 particules virales/mL) ce qui en fait un pathogène extrêmement contagieux. En termes de risque en cas d’AES sans traitement ou vaccination, on a VHB>VHC>VIH. On en retrouve également dans les sécrétions génitales et les autres liquides biologiques (salive, urine, sueur, larmes) mais en quantité bien moins importantes. Au niveau épidémiologique, on distingue 3 zones d’endémies différentes en fonction de la prévalence de personnes infectées par ce virus : -Zone de forte endémie avec une transmission principalement périnatale et intrafamiliale. La transmission se fait donc très jeune. Or le risque de chronicité est bien plus important si l’infection à lieu tôt dans la vie Risque majeur de chronicité !! -Zone de moyenne endémie avec une transmission souvent périnatale ou horizontale (sanguine ou sexuelle) -Zone de faible endémie (France : prévalence de 0.68%) avec une transmission horizontale ou verticale des NN de mère AgHBs+ non vaccinée (note ronéiste : Ce sont les mots de la prof, je ne vois pas vraiment la différence avec périnatale mais bon…) Question étudiant 2016 : Pourquoi le Canada et l’Alaska sont aussi touchés ? Alors au départ il y eu des cas d’origine iatrogène qui ont fait qu’il y a eu une grosse transmission d’hépatite B dans la population. Ensuite, transmission verticale due au fait qu’à l’époque, avec un système de santé médiocre, on ne se doutait pas que la transmission périnatale était aussi importante et les mesures de prévention n’étaient pas encore en place. Mais depuis c’est en train de fortement diminuer, surtout au Canada. C’est aussi la cause de cette épidémie en Chine. Comme dit plus tôt, l’évolution est différente selon l’âge de contamination. Dans les pays à faible endémie, on a un contamination horizontale majoritaire à l’âge adulte. Dans ces pays, on constate une évolution vers la chronicité dans 5 à 10% des cas. Dans les pays de forte endémie, où on a une contamination périnatale ou dans l’enfance, on constate un passage à la chronicité dans environ 80% des cas. Ce passage à la chronicité entretient l’infection dans ces zones puisque ces personnes pourront eux même le transmettre à leur descendance plus tard. Une hépatite aigue fulminante est très rare, mais très grave. Elle nécessite une prise en charge immédiate et une greffe pour essayer de sauver le patient. La définition du passage à la chronicité est la présence d’un antigène HBs pendant plus de 6 mois. Le CHC est un des seuls cancers évitables par un vaccin. -Petite parenthèse sur la transmission verticale (pour plus de détails, voir le cours « Virus et Grossesse ») : La transmission verticale du VHB se fait en grande majorité en périnatal, c’est-à-dire au moment de l’accouchement. Cependant il est possible que la transmission se fasse en anténatal ou en postnatal par allaitement. Le taux de transmission varie avec le statut sérologique de la mère (sans prophylaxie) : • AgHbs+, AgHbe+, ADN+ = 95 à 100% • AgHbs+, Anticorps antiHbe+, ADN- = 10 à 20% (portage sain, sans charge virale) Ce mécanisme de transmission est un vrai problème, car rappelons-le en cas d’infection jeune, le risque de passage à la chronicité est plus important avec une moyenne de 80% (NN=90%, 4ans= 30%). La sérovaccination néonatale est à réaliser le plus rapidement possible avec une sérologie de contrôle à 9 mois ou 1 à 4 mois après 2eme injection vaccinale 5- Diagnostic de l’infection VHB : Le diagnostic est confirmé par la biologie, il faudra donc faire attention quand vous rédigerez les bons de commande d’analyses sérologiques. Selon les situations, certains tests sont plus intéressants que d’autres. Par exemple en cas d’AES, il faut connaître l’état de l’immunité de celui qui a été exposé (dosage AcHBs). Pour un patient présentant des signes d’hépatite, on voudra savoir s’il est infecté par le virus (dosage AgHBs) … Cas important, chez une femme enceinte on cherchera si elle possède de l’antigène HBs pour pouvoir protéger le bébé le cas échéant (sérovaccination). A- Diagnostic direct : C’est la mise en évidence du virus ou de ses constituants. -Protéines virales (ELISA +++) : •AgHBs : marqueur de l’infection •AgHBe : marqueur de la réplication du virus sauvage -Génome viral (PCR, TMA, hybridation) : marqueur de réplication du virus sauvage et muté. B- Diagnostic indirect : C’est la détection des agents de la réponse immunitaire de l’organisme : les anticorps -AcHBc IgM : marqueur de l’infection aigue -AcHBc Totaux (IgG) : marqueur le plus fidèle -AcHBe : premier verrou immunologique (réduction de la multiplication des virus sauvages) -AcHBs : marqueur de résolution et de protection. C- Algorithmes diagnostics : Pour bien comprendre la logique diagnostique il faut connaître la fluctuation des concentrations des différents marqueurs au cours de l’infection. On a présence d’AgHBs pendant le cycle de réplication virale, suivi de la synthèse d’AcHBc. Les IgM anti-HBc diminuent alors que les AcHBc Totaux restent stables. Les AcHBc totaux sont des marqueurs à vie d’un contact avec le virus. Les AcHBs sont synthétisés après la disparition de l’antigène HBs. Le système HBe est intéressant pour les infections chroniques. On remarque que des années après le contact avec le virus, les AcHBs peuvent aussi chuter aboutissant à un profil d’« AcHBc isolés » Ce profil particulier se retrouve principalement dans deux cas : dans la fenêtre sérologique et en cas d’immunité ancienne (comme vu juste avant) (Ne retenez pas le 3ème cas, il est extrêmement rare) L’algorithme diagnostic se fera donc en vérifiant les 3 paramètres suivants : AgHBs, AcHBs, AcHBc (rappel : l’AgHBc ne se retrouve jamais dans le sérum) La positivité ou la négativité de ces paramètres permettra de donner le bon diagnostic. Si les trois marqueurs sont négatifs, on a un patient qui n’a jamais eu de contact avec le virus. Il n’a jamais été malade mais n’est pas non plus immunisé Un profil AgHBs-/AcHBs+/AcHBc- est typique d’un patient vacciné. On considèrera qu’il y a immunité vaccinale si la concentration en AcHBs > 10mUI/mL. Et même, l’immunité protectrice, on dit qu’elle est à 20mUI (après on considère que quand on a eu une bonne vaccination et une première réponse des anticorps qui était >100mUI, même si après les AcHBs diminuent, on est protégés par une immunité cellulaire) Un profil AgHBs-/AcHBs+/AcHBc+ est le reflet d’une hépatite B aigue « guérie », on a clairé notre AgHBs Un profil AgHBs-/AcHBc-/AcHBc+ correspond à un contact avec le virus non daté. On est en fait dans le cas de ce fameux profil d’AcHBc isolés. En général, on est plutôt dans le cas d’un patient qui a rencontré le virus il y a très longtemps et qui a perdu ses AcHBs. En tout cas le patient a rencontré le virus puisqu’il est AcHBc+ ! Un profil AgHBs+/AcHBs-/AcHBc+ correspond à un patient atteint d’hépatite B. S’il possède encore des IgM anti-HBc, c’est une hépatite aigue, sinon c’est plutôt une hépatite chronique A ce stade là on aura pu déterminer si le patient était sain, vacciné ou malade. On saura également si l’infection est aigue ou chronique. Mais comme nous l’avons vu plus tôt, on peut avoir un portage sain d’une infection chronique au VHB dans le cas où celui-ci ne réplique pas et donc n’endommage pas le foie. C’est là qu’intervient le couple HBe (AgHBe=marqueur de réplication ; AcHBe= marqueur d’inhibition) Donc dans le cas d’un patient AgHBs+/AcHBc/AgHBe+/AcHBe-, il fait une hépatite chronique active avec réplication virale. Pour un patient AgHBs+/AcHBc/AgHBe-/AcHBe+, il y a deux cas de figure : -soit le patient fait un portage sain, où il n’y a pas ou peu de réplication -soit le patient fait une hépatite chronique active mais avec une souche mutée pré-Core (ne synthétisant donc pas d’AgHBe) C’est pour cela qu’il faut toujours faire la charge virale VHB, pour vérifier la présence ou non de réplication Question étudiant 2016 : comment on passe de AgHBe+/AcHBe- à AgHBe-/AcHBe+ ? Il y a deux cas. Soit naturellement, c’est-à-dire qu’à un moment on a une grosse réplication virale (donc un excès d’AgHBe), suivi d’un équilibre entre le système immunitaire et le virus qui va réduire la réplication virale. Ce qui fait qu’on aura plus cet excès d’AgHBe (qui sont tous complexés avec un AcHBe) et au contraire un excès d’AcHBe. L’autre façon d’avoir cette séroconversion, c’est sous traitement. Les traitements vont réduire la réplication virale aboutissant à l’excès d’AcHBe au détriment d’AgHBe. Question étudiant 2016 : Ça veut dire qu’à un moment on peut avoir la positivité des deux ? Et bien non justement, on aura plutôt la négativité des deux. Il faut bien comprendre que le test détecte les substances qui ne sont pas complexées. C’est-à-dire qu’au début on a un excès d’antigène (AgHBe+/AcHBe-), mais qu’au bout d’un moment, tous les anticorps seront complexés avec tous les antigènes et il ne restera rien de disponible pour être détecté par le test (c’est ce phénomène qui est à l’origine de la fenêtre sérologique vue plus tôt). Enfin, on finira par réduire la réplication et avoir des AcHBe en excès (AgHBe-/AcHBe+). Petit tableau récapitulatif : 8- Evaluation de l’atteinte hépatique et traitement A- Manifestations cliniques : Incubation variable de 6 semaines à 6 mois et en moyenne 2 à 3 mois Il y a 3 phases successives : - Pré-ictèrique (4-7 jours) : troubles digestifs, asthénie (très important), rash et arthralgies (rares) - Ictèrique (8-30 jours) : Ictère, décoloration des selles et oligurie (urine foncée) - Convalescence : fatigabilité durable B- Suivi des patients : Evaluation initiale : o Histoire et examen clinique o Test de laboratoire en cas de suspicion d’hépatite virale Bilan hépatique, NFS-plaquetes, TP (diminué au cours hépatite), bilan des lésions hépatiques (EPP) lorsqu’on est en chronique ! o Bilan HCC Echographie, scanner, IRM Fibroscan : évite les biopsies le foie (évaluation de la dureté du foie) Suivi des Patients o Infections virales associées +++ (VHC, VHD, VIH) : la co-infection est un facteur de comorbidité Suivi des Patients Le Fibroscan Score de Fibrose 75 kPa Le score METAVIR n'est pas continu 13-15 kPa 9 kPa 5-7 kPa 2,5 kPa F2 F3 Valeurs : 2,5 à 75 kPa Schéma : fibroscan F1 = normal F4= proche de la cirrhose L’état fibrose du foie en rapport avec l’infection à l’hépatite est obligatoire avant de faire tout traitement ! Le FibroScan est une variable continue F1 Plus le foie est dur, plus l'onde se propage rapidement F4 Evaluation de la réplication virale : o AgHBS : Infection résolue : AgHBs (-) et Ac anti-HBs (+) o AgHBe / Ac anti-HBe+++ en cas de chronicité o Quantification de l’ADN VHB (connaître à quel niveau le patient se trouve) o PCR en temps réel Tableaux cliniques Hépatite Résolue 1. 2. 3. 4. 5. ATCD hépatite aiguë ou Chronique AgHBs Négatif Présence AcHBc et AcHBs 10U/L HBV DNA indétectable ALAT / ASAT normales Porteur Inactif 1. 2. 3. 4. 5. Hépatite Chronique (Virus sauvage) 1. 2. 3. 4. AgHBs > 6 mois AgHBe (+) et Ac anti HBe (-) HBV DNA > 2.105 UI/ml ALAT / ASAT ou Nale 5. Anapath : > F2 ou <F2 AgHBs > 6 mois AgHBe (-) et Ac anti HBe (+) HBV DNA < 2.102/3 UI/ml ALAT / ASAT normales Anapath : signes modérés < F2 Hépatite Chronique (Mutant pré C-C) 1. AgHBs > 6 mois 2. AgHBe (-) et Ac anti HBe (+) 3. HBV DNA 2.104 copies/ml 4. ALAT / ASAT ou Nale 5. Anapath : > F2 Schéma : Tableau récapitulatif C- Traitements : Les patients qu’on va traiter sont les patients qui présentent une cytolyse, une fibrose qui commence à s’avancer et on peut également traiter les femmes enceintes avec une charges virales élevée et les patients à risque de transmission. Avant, on utilisait des INF-alpha, maintenant, c’est une monothérapie d’agents antiviraux par des inhibiteurs nucléotidiques de la polymérase, actuellement on utilise plus l’Entécavir et le Ténofovir qui sont des inhibiteurs nucléotidiques de cette polymérase et qui malgré cette monothérapie ne présente pas ou peu de sélection de mutant résistant qui donc entrainement l’échappement au traitement. Le but du traitement c’est d’améliorer la survie, on voit qu’avec le traitement, on a une diminution de la réplication virale. Chez les patients qui sont AgHBe (-) on voit que la survie est bien plus importante avec le nombre d’année que chez des personnes qui sont AgHBe (+) et donc qui réplique leurs virus. La Réactivation du VHB c’est qu’on a parlé plus haut, c’est lorsque les patients sont guéris et qu’on a suite à une immuno-suppression une augmentation de la charge virale VHB, là il faut les traiter tout de suite. Les patients immunodéprimés sont souvent : - Porteurs inactifs de l’AgHBs - Anticorps anti-HBc isolé - Infection ancienne et résolue (Ac Anti-HBs positif) Quel algorithme de prise en charge ? Patients à risque : A TCD d’ inf ection VH B +++ Traitement immunosuppresseur Tentative de communication non aboutie Bilan VHB : AgHBs; Ac. Anti-HBc; Ac.anti-HBs ADN VHB +++ (PCR temps réel) - AgHBs (-) - AcHBc (-) - AcHBs (-) Pas de prophylaxie; Envisager Vaccination - AgHBs (-) - AcHBc (+) - AcHBs (-) Monitoring CV VHB +++ ≥ 1log:Prophylaxie NB : CV= charge virale - AgHBs (+) - AcHBc (+) - ADN VHB (Nadir) - Transaminases Prophylaxie Résumé des différents marqueurs sérologiques III/ Virus de l’hépatite D (VHD) : - C’est un virus qui est défectif, incapable de se répliquer de manière autonome. - Nécessite forcément le VHB car il utilise comme enveloppe la protéine Antigène-HBs du virus - Transmission par voie sanguine ou par voie sexuelle Soit on est exposé à VHB et VHD en même temps, soit on est porteur de VHB et on se surinfecte du VHD. VHB et VHD sont 2 virus complétement différents (ADN bi-caténaire pour B et ARN monocaténaire pour D) mais il se trouve que cette hépatite delta a besoin de l’AgHBs. En pratique, chez les porteurs de VHB, on recherche les marqueurs delta une fois par an. Si jamais il y a une hépatite aigüe chez un patient connu porteur AgHBs, qui ne répliquait pas, on recherche également les marqueurs delta pour rechercher une sur-infection. Donc la vaccination contre VHB protège contre le VHD. IV/ Virus de l’hépatite C (VHC) 1- Introduction : Pas de vaccin et passage à la chronicité. Découverte de ce virus assez récent (années 70), on remarqué que les personnes qui avaient VHA et VHB et qui ont reçu des transfusions, 90% d’entre-eux étaient nonA/nonB. En 1989, une équipe américaine a mis en évidence par des techniques de biologie moléculaire de l’ARN de virus dans le sérum de ces patients qui présentaient ces hépatites post-transfusionnelles. C’est un virus de la famille des FLAVIVIRIDAE (fièvre jaune) du genre Hepacivirus, diamètre de 55-65nm, possède un génome monocaténaire linéaire de polarité + (Elle s’en fou de la polarité). Il présente une capside icosaédrique et c’est un virus envelopper avec des GP E1 et E2 à la surface d’une enveloppe lipidique d’origine cellulaire. La cellule cible est l’hépatocyte, avec pour hôte l’Homme qui est spécifique et ubiquitaire. 2- Structure génome : Organisation génomique du VHC L’organisation génomique du VHC de 5’ à 3’ sur son brin d’ARN, on aura : -Les protéines structurales (capside et enveloppe) -Les protéines non structurales qui sont indispensables à la réplication virale NS3 et NS4B sont les protéases NS5A est une enzyme qu’on ne connaît pas exactement le rôle mais indispensable NS5B est la polymérase Maintenant on a des inhibiteurs contre ces protéines pour le traitement de l’hépatite C. On peut guérir plus de 95% des infectés ! Il y a 1 type de virus de l’hépatite C mais 6 génotypes différents de 1 à 6 et plusieurs sous-types. La différenciation se fait au niveau de la séquence nucléotidique, un certain pourcentage de différence entre 2 virus va dire que ce sont des virus qui appartiennent à des virus différents. Pour le virus de l’hépatite C, on aura pour chaque génotype, de nombreux sous-types (a,b…) Il y a l’existence de génotypes différents en fonction des pays et des groupes différents, en fonction du mode de contamination, le génotype sera différent. En France, la grosse épidémie chez les toxicomanes c’est plutôt du génotype 1 et 4 et en Egypte épidémie de génotype 4. Cette variabilité du VHC est dû au cours d’une infection virale aigüe, on peut avoir la production de 10^10 particules virales par jour, et cette production est dû à la polymérase NS5B qui n’a pas d’activité autoréparatrice. Cela induira des erreurs létales pour le virus et aussi des erreurs qui vont permettre au virus qui vont entrainer des génotypes différents viables. Importance du génotype pour la réponse au traitement. 3- Epidémiologie : Problème de santé publique mondial : - 115 millions de personnes infectées dans le monde anti-VHC (+) - 80 millions de personnes virémiques (réplication du virus dans le sang) - 3 millions de nouvelles infections chaque année Une fois qu’on a rencontré le VHC, on aura tout le temps les anticorps anti-VHC, ça ne part pas par magie ! C’est juste qu’il est porteur, mais pas malade 3 Zones de prévalences : Faible prévalence (<0,5%) Prévalence Intermédiaire (1%) Forte prévalence (>2%) Prévalence en France : 1,2 à 1,3% (500 000 à 600 000 personnes infectées ou porteur d’anticorps antiVHC), 80% sont virémiques et 75% ne connaissent pas leur statut sérologique. On a une coïnfection importante chez les VIH. Répartition géographique : 4- Modes de contaminations : -Toxicomanie (nécessité de mise à disposition de matériel à usage unique) -Piercing et tatouage (hygiène non respectée chez tous les instituts) -Par le sang principalement -Transmission nosocomiale (hémodialyse 10-65%, transfusion, endoscopie, soins dentaires) -Verticale (5% chez les mères virémiques, 12% si mères coinfectées VIH/VHC) -Pas vraiment de transmission sexuelle <5%, sauf chez les Hommes homosexuelles où il y a eu des épidémies, dû à leurs pratiques sexuelles qui sont trop traumatiques. -Intra-familiale : difficile à évaluer (rasoirs, brosse à dents…) Précautions à prendre en charge en cas d’hépatite C : -PEC médicale : -Règles universelles d’hygiène, décontamination du matériel d’endoscopie -Mise à disposition de matériel à usage unique chez les toxicomanes. -Dans l’entourage d’une personne infectée : -Risque de transmission sexuelle faible -Eviter le partage des objets de toilette 5- Evolution : Histoire naturelle - Hépatite C 4 à 12 semaines Contage Hépatite aiguë 20% 90% asymptomatique 10% symptomatique Rares hépatites fulminantes Contrairement au VHB, où il y avait 30% de cas asymptomatiques, ici on a 90% de cas asymptomatiques. 80% Guérison Infection chronique Et on a 80% de passage à la chronicité, donc un très gros problème de santé publique. > 95% Hépatite chronique < 5% Les facteurs prédictifs d’une cirrhose sont les âges >40ans, l’alcool, et ID. 10 à 20% CHC Cirrhose 3 à 5% par an Portage sain Facteurs prédictifs : Alcool Age > 40 ans Immunodépression CHC= Carcinome hépato-cellulaire Histoire naturelle et progression La grande majorité des hépatites C que nous diagnostiquons, ce fait par dépistage, sérologie. 69 Schéma présentant les co-facteurs. Les hommes font plus de cirrhose que les femmes. Concernant le VHC et la santé publique : - Dans les pays industrialisés, le VHC est responsable de : 10 à 20% des hépatites aigues 70 à 80% des hépatites chroniques 40% des carcinomes hépatocellulaires 30% des transplantations hépatiques - L’incidence des nouveaux cas symptomatiques est estimée à 1-3/100 000/an Il y’a une diminution du risque résiduel de transfusion sanguine (1/515 000 dons) Il y’a également une diminution de la transmission nosocomiale. La toxicomanie intraveineuse reste le principal mode de transmission. 6- Diagnostic : A- Marqueurs : Marqueurs indirects : diagnostic sérologique : - Recherche des Anticorps anti-HCV par des tests ELISA (des tests qui permettent de mettre en évidence le complexe Ag-Ac) - Recherche des Anticorps circulants dirigés contre les protéines virales, par méthode immunoenzymatique. Il ne faut pas oublier que entre le moment où l’on rencontre le virus et le moment où notre système immunitaire va répondre, il y a un temps de latence qui est un temps où il faut d’une part le virus qui se réplique dans l’organisme et d’autre part le système immunitaire synthétise les anticorps = fenêtre sérologique. Donc les Ac malgré la présence du VHC sont négatifs (dure 12s). Chez l’ID et dialysé, les Ac apparaissent plus tardivement encore voir restent négatifs, dans ce cas, il faudra utiliser des marqueurs directs qui sont plus sensibles et peuvent détecter de plus faible taux d’Ac. Sérotypage : Technique ELISA, mise en évidence des anticorps dirigés contre des peptides représentatifs de chaque type. Génotypage : Analyse de profil après digestion du produit amplifié par enzymes de restriction Séquençage Hybridation avec des sondes spécifiques des types différents = INNOLIPA HCV II Marqueurs directs : - Techniques de Biologie moléculaire RT-PCR qualitative (seuil 50 UI/mL= 100 copies/mL) lRT-PCR quantitative (seuil 25 UI/mL= 1000 copies/mL) RT-PCR Temps réel (seuil 12 UI/mL= 20 copies/mL) - Indentification du génome viral dans le sang - Détection et quantification de l’Ag VHC Indications de la PCR VHC : Chez tout patient ayant une sérologie positive (quelque soit les transaminases) Diagnostic d’infection à VHC au stade aigu pré sérologique Sérologie indéterminée Diagnostic chez le nouveau-né ou l’enfant né de mère séropositive (PCR chez le nouveau et non Ac car il a les IgG de la mère, mais ça ne veut pas dire qu’il est infecté par le VHC). Evaluation de l’infection chez le sujet transplanté ou immunodéprimé Suivi des personnes exposées après un accident d’exposition au sang Suivi de traitement B- Algorithme diagnostic : Algorithme Diagnostic (1) Algorithme Diagnostic (2) Ac anti HCV Ac anti HCV Pos Neg Pas d’élévation des transa Immunocompétent Contrôle sur un deuxième prélèvement par une deuxième tehnique Transa augmentées Immunodéprimé Suspicion d’HCV aiguë Neg PCR Pos PCR Neg Faux positif en sérologie 7- Suivi d’hépatite : A- Aigüe : Le diagnostic dépend de l’élévation des transaminases. La sérologie de dépistage est le plus souvent négative (fenêtre sérologique). Si l’intérêt des Ag VHC est en cours d’évaluation, l’intérêt de la PCR est lui important. En cas de guérison, il y’a négativation de l’ARN viral ainsi qu’une normalisation des transaminases. Les Ac restent eux présents ! On a ensuite une surveillance à long terme des transaminases et de la PCR. B- Chronique : Devant tout patient séropositif pour le virus de l’hépatite C, il faut faire un dosage des transaminases et une PCR. Dans le cas d’une hépatite chronique avec : - Transaminase augmentée et PCR positive Il y’aura une surveillance clinique et biologique, ainsi qu’une évaluation de l’état du foie (par PBH, Fibroscan, ou fibrotest). Si la mise sous traitement une nécessaire, il faut faire une PCR quantitative et un typage de virus. - Transaminase normales et PCR positive Il y’aura surveillance clinique et biologique. FibroScan 81 C- Fibroscan et Fibrotest : La sonde induit une onde élastique dans le foie La vitesse de l’onde est mesurée dans une région située entre 2.5 et 6.5 cm sous la surface de la peau Explored volume FibroTest* 2.5 cm Le Fibroscan : 1 cm 4 cm Le fibrotest* correspond à un index de fibrose qui com le dosage dans le sang de 5 marqueurs indirects de fib biopsie: 1/50,000 du foie avec ajustement selon l’âge et le sexe de la personne : FibroScan: 1/500 du foie 2 macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine A1, bilirubine totale et GGT Le Fibrotest : Il correspond à un index de fibrose qui combine le dosage dans le sang de 5 marqueurs, indirects de fibrose, avec ajustement selon l’âge et le sexe de la personne, que sont l’alpha2macroglobuline, l’haptaglobuline, l’apolipoprotéine A1, la bilirubine totale et le GGT. Au final, Koikonfé ? - On effectue une prise de sang afin de rechercher : Anticorps anti-VHC (+ à 2 reprises) Transaminases (GOT et GPT) - Si les Ac anti-VHC sont positifs : On effectue une PCR VHC qualitative, déterminant la présence ou l’absence de VHC, et donc si le patient est guéri ou pas. On effectue une PCR VHC quantitative, qui permet de quantifier le VHC. On réalise cette PCR avant et après traitement On détermine le génotype : 1, 4, 5, 6 vs 2, 3 8- Traitements : Le but du traitement est d’éviter la progression vers la cirrhose, CHC, d’éradiquer l’infection VHC pour prévenir la cirrhose, sa décompensation, le carcinome hépatocellulaire et le décès. Le traitement vise à obtenir un ARN-VHC indétectable 12 semaines et/ou 24 semaines après la fin du traitement, car ça dépend des patients. Chez les patients F3-F4, l’éradication virale diminue le taux de décompensation et réduit, sans éliminer, le risque de CHC. En cas de cirrhose décompensée, l’éradication virale diminue les besoins de transplantation hépatique. L’impact de l’éradication virale sur la survie à moyen-long terme des cirrhoses décompensées n’est pas connu. Taux SVR chez patients HCV avec fibrose étendue ou cirrhose Taux de SVR chez patients VHC 1986 1998 2001 2002 2011 1998 2001 2002 1986 2013* 2011 2013* 89-90†, ‡ 80 54-56 42 39 34 40-71 SVR Rate (%) SVR Rate (%) 68-75 58-65 40-56 4-47 7-41 41-42 17-29 21 16 10-13 5 6 IFN 6 mo IFN 12 mo IFN/RBV 6 mo IFN/RBV 12 mo PEG-IFN 12 mo PEGIFN/RBV 12 mo PI/PEGIFN/RBV 6-12 mo IFN 6 mo SOF/PEGIFN/RBV 3 mo IFN 12 mo IFN/RBV 6 mo IFN/RBV 12 mo BOC/PEGPEG-IFN 12 mo PEG-IFN/RBV IFN/RBV 6-12 mo 12 mo SMV/PEGTVR/PEG- IFN/RBV IFN/RBV 6-12 mo 6-12 mo SOF/PEG-IFN/RBV 3 mo FDV/PEGIFN/RBV 6-12 mo *Year of presentation/publication of SMV-, FDV-, and SOF-based regimens in HCV GT 1-3 patients with bridging fibrosis-cirrhosis *Year of publication of Phase 2 ATOMIC and Phase 3 NEUTRINO: Kowdley KV, et al. Lancet. 2013 Mar 14 [Epub ahead print]. Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013 Apr 23 [Epub ahead of print]. †SVR12 rate of 90% among patients in Group A (GT 1) in the Phase 2 ATOMIC trial (12 weeks of SOF+PEG-IFN+RBV) ‡SVR12 rate of 89% among GT 1 patients in the Phase 3 NEUTRINO trial (12 weeks of SOF+PEG-IFN+RBV) SVR = Réponse virologique soutenue = guérir de VHC Adapted from Strader DB, et al. Hepatology 2004;39:1147-71. INCIVEK [PI]. Cambridge, MA: Vertex Pharmaceuticals; 2012. VICTRELIS [PI]. Whitehouse Station, 87 NJ: Merck & Co; 2011. Adapted from Strader DB, et al. Hepatology 2004;39:1147-71. INCIVEK [PI]. Cambridge, MA: Vertex Pharmaceuticals; 2012. VICTRELIS [PI]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co; 2011. McHutchison J, et al. NEJM 1998; 339: 1485-92; Poynard T, et al. Lancet 1998: 352: 1426-32; Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958-65; Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975-82; Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346-55; McHutchison J, et al. NEJM 2009; 361: 580-93. PEGASYS [PI]. Hoffmann-La Roche Inc; 2013. PEGINTRON [PI]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co; 2013. Jacobson I, et al. EASL 2013; Manns M, et al. EASL 2013; Ferenci P, et al. EASL 2013; Fontaine H, et al. EASL 2013. Amsterdam, The Netherlands. #60; Lawitz E, et al. EASL 2013. Amsterdam, The Netherlands. Oral #1411; Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013 Apr 23 [Epub ahead of print]. 88 A- Antiviraux : Les différents antiviraux directs 5’ NTR Capsid C Structural proteins E1 E2 NS1 NS2 AMM 2014 NS3 NS4A Daclatasvir Ledipasvir ABT-267 AMM GS-5816 ACH-3102 PPI-668 GSK-2336805 Samatasvir MK-8742 Telaprevir Boceprevir Simeprevir Faldaprevir Asunaprevir ABT-450 MK-5172 Sovaprevir ACH-2684 3’ NTR RNA Polymerase Cofactors NS4B NS5A NS5B Polymerase Inhibitors NS5A Inhibitors Protease Inhibitors AMM 2011 Nonstructural proteins Metalloprotease Serine protease RNA helicase Envelope Glycoproteins Nucs 2014 Non-Nucs Sofosbuvir ABT-333 VX-135 Deleobuvir IDX-20963 BMS-791325 ACH-3422 PPI-383 GS-9669 TMC-647055 89 Asselah T et al. Liver International 2013 Les antiviraux directs ciblent directement les protéines non structurales comme la protéase, NS5A et la NS5B. Cibles des agents antiviraux directs B- Cibles des agents antirétroviraux directs : Inhibition de la maturation des protéines virales Inhibiteurs de protéase NS3A4 Inhibition de la réplication ASVIR Inhibiteurs de NS5A Inhibiteurs de polymérase NS5B PREVIR BUVIR Asselah T et al. Liver International 2009 90 On a les inhibiteurs des protéases qui sont des inhibiteurs de la maturation des protéines virales, on aura plus de virions infectieux. Et on a aussi des inhibiteurs de la Réplication. ---Prévir : inhibiteur protéase ---Asvir : inhibiteur réplication ---Buvir : inhibiteur polymérase Donc le VHC est une maladie qu’on peut guérir ! Hourra ! La Mortalité d’origine hépatique ou transplantation hépatique chez des patients qui ont été traité, s’ils n’ont pas de RVS on a un pourcentage important de décès alors que si ils sont guéris de leurs hépatites C, la courbe est bien différente. C’est la même chose pour le carcinome hépato-cellulaire, si le traitement n’a pas permis de guérison, on aura beaucoup de décès que si on a une RVS. C- Indications : Tous patients, naïfs ou déjà traités, ayant une maladie chronique du foie liée au VHC, compensée ou décompensée, qui désirent être traités, devraient être considérés pour le traitement Mais prix du traitement : 45 000 à 68 000 euros/mois, donc priorité en fonction de l’atteinte hépatique, les patients avec un score de fibrose supérieure ou égale à F2 Quelque soit le degré de fibrose : les manifestations extra-hépatique, en attente de transplantation, les femmes ayant un désir de grossesse, les usagers de drogues et personnes détenues sont en priorité aussi. Mais aussi ceux qui sont infectés par le VIH. Après ce cours très intéressant sur ces fameux virus des hépatites, quoi de mieux que quelques annales pour terminer en beauté ? Annales 2015 : Session 1 : Session 2 :
