I) Electrophysiologie : 1) Introduction, les fonctions générales du système nerveux : Dans une approche globale, on peut réduire la fonction du système nerveux à assurer la vie de relation. C'est-à-dire, permettre l’élaboration de comportements adaptés et assurer l’homéostasie interne. En général, les comportements se traduisent par une activité motrice, de plus ils sont déterminés par des facteurs externes et des paramètres internes. Par exemple s’il fait froid on va s’habiller, ou si on a faim on va manger. Schématiquement ce qui motive les comportements sont la survie, la reproduction et les systèmes de récompense. De nos jours, survie et reproduction sont assurés et donc la principale motivation va être représentée par les récompenses (l’obtention d’un diplôme, faire du money cash,…). L’homéostasie concerne l’équilibre du milieu interne. Le maintien de sa stabilité va dépendre des paramètres internes et parfois des comportements. Comment fonctionne le système nerveux? Grossièrement, voici un schéma qui résume son fonctionnement. La stimulation se propage par le SNP puis emprunte la moelle : soit directement par une voie rapide (avec peu de synapse), soit une voie avec de multiples étapes. Cette dernière rend possible les réflexes (vers une réponse motrice ou une adaptation du milieu interne). En général, la stimulation est de type sensitif et va donc atteindre le cortex sensitif. Celui-ci est relié au cortex moteur et envoie ses influx par la moelle (soit par voie rapide ou multi synaptique) pour engendrer une réponse motrice ou une adaptation du milieu intérieur. Vous trouverez ci-dessous un autre schéma avec plus de détails sur les acteurs et les réponses obtenues, lors du fonctionnement du système nerveux. 2) le neurone (unité fonctionnelle du Système Neveux) : a-Quelques chiffres: Le corps humain contient environ 100 milliards de neurones (autant d’étoiles que dans la voie lactée), cependant les cellules gliales sont 10 fois plus nombreuses. Chaque neurone entre en contact avec 10 000 autres neurones par l’intermédiaire de synapse (contrairement à ce que l’on voit dans les schémas simplifiés, où un neurone est en contact avec un seul autre).Cet ensemble fonctionne en même temps avec des synapses qui sont soit inhibitrice, soit excitatrice et par conséquent on obtient sur un neurone une réponse qui n’est pas binaire. En outre c’est la somme des actions des 10 000 synapses qui détermine s’il y’a ou pas un potentiel d’action. Chaque jour environ 10 000 neurones disparaissent. Le cerveau pèse entre 1.3 à 1.5 kg (soit 2% de la masse corporelle) et consomme 20% de l’oxygène. L’énergie consommée est suffisante pour faire fonctionner une ampoule de 10 watts. b-Caractéristiques du neurone: C’est une cellule polarisée, c'est-à-dire que l’on peut mesurer une différence de potentiel entre l’intérieur et l’extérieur de la membrane de -70mV. Notez que c’est cette différence qui permet au neurone d’envoyer des messages électriques par des ondes de dépolarisation. Ensuite, le neurone ne se multiplie pas sauf certaines régions, notamment, au niveau des zones olfactives. Une de ses autres caractéristiques est qu’il est spécialisé dans la signalisation et qu’il communique au travers de synapses. Enfin les neurones ont des formes variées adaptées à leurs fonctions mais il existe cependant un schéma général (que l’on étudie dans la partie suivante). c-Morphologie fonctionnelle du neurone: Dans chaque neurone on va trouver: -une zone réceptrice. Elle forme une couronne autour du corps cellulaire et comprend les dendrites (ce sont des prolongements qui partent du corps cellulaire et qui vont faire synapses avec les autres neurones). Remarque: il existe aussi des synapses sur le corps cellulaire ou sur l’axone mais en générale elles se font sur les dendrites. -la zone intégratrice: c’est le corps cellulaire. Il va traiter les signaux. -la zone génératrice du potentiel d’action: c’est la zone initiale de l’axone, appelée cône axonique ou segment initiale. C’est une zone spéciale très riche en canaux ioniques. -L’axone: c’est un câble qui va transporter le signal nerveux jusqu’à la partie pré-synaptique de la synapse appelée « bouton terminal ». -le bouton terminal : c’est la zone où sont stockées les vésicules de Neurotransmetteur. d-Propriétés de la membrane. C’est une membrane faite d’une bicouche lipidique avec une zone externe hydrophile et une interne hydrophobe. Normalement cette membrane est imperméable aux ions et donc pour qu’il y ait échanges ioniques, il faut que soient présents orifices à travers celle-ci. Ces orifices sont des canaux aqueux entourées de sous unité protéique : soit les bon vieux canaux que l’on connaît. Ils permettent le passage de solution ionique entre les milieux extra et intra cellulaire. Il faut savoir qu’ils sont spécifiques vis à vis de certains ions, en raison de la taille du diamètre du canal. A présent nous allons voir les différents modes d’ouverture de ces canaux. D’abord le plus simple, il peut être ouvert en permanence et donc provoquer une fuite ionique selon le gradient de concentration (du plus vers le moins). Par exemple le canal K+, la sortie du potassium va provoquer une modification de la polarité de la membrane. Ensuite il existe le canal voltage dépendant, il ne s’ouvre qu’en cas de dépolarisation ce qui permet la propagation de l’influx par ouverture, de proche en proche, de ces canaux le long de l’axone. Moreover, le canal lié à un ligand. C’est le récepteur spécifique de la partie post-synaptique que l’on appelle aussi le « récepteur canal », il possède un site sur lequel vient se fixer le ligand (le neurotransmetteur dans la synapse), cette fixation va ouvrir le canal et permettre les échanges ioniques. Enfin, le canal dont l’ouverture dépend d’un signal intracellulaire. 3) Electrophysiologie du neurone. a-cellule électriquement polarisée : Comme on l’a dit, le neurone est une cellule électriquement polarisée: il y a donc une différence de potentiel de -50 à -70 mV entre l’extérieur et l’intérieur de celle-ci qui est due à une différence de concentration ionique ainsi qu’aux anions organiques (protéines intra cellulaire). Cette différence de concentration ionique, de part et d’autre de la membrane, est liée à un processus actif, grâce à des pompes ioniques qui nécessite de l’énergie (ATP). Par conséquent si la cellule meurt, il y a arrêt des mécanismes de maintien et l’équilibre des ions se fait selon une diffusion à travers la membrane. Voici donc un schéma expliquant la différence de potentiel avec le sodium et le potassium. La tendance naturelle du sodium est une diffusion de l’extérieur vers l’intérieur. Pour maintenir le gradient il y à la pompe Na/K ATPase. Le potassium a un gradient de concentration inverse, il a donc une tendance normale de sortie. D’autre part, on a vu qu’il y avait des canaux de fuite au potassium ouverts en permanence. Donc le K+ diffuse sans arrêt de l’intérieur vers l’extérieur. b) Evénements électriques au niveau du neurone: Au niveau du neurone, tout part d’un potentiel local qui porte plusieurs noms: gradué ou récepteur (selon l’endroit où on le trouve). Lorsque ce potentiel local se somme et atteint un seuil il va y avoir production d’un potentiel d’action qui va parcourir l’axone et arriver au niveau de la synapse. Ensuite il y a libération de Neurotransmetteurs qui vont aller se fixer sur des récepteurs post-synaptique afin de générer, soit un Potentiel Post Synaptique Excitateur (PPSE), ou un Potentiel Post Synaptique Inhibiteur (PPSI). Enfin, il y aura des phénomènes d’intégration au niveau de cette synapse. Voici un schéma pour mettre en situation ces notions. Ici c’est l’exemple d’un récepteur en périphérie, on a donc un petit potentiel local dit de « récepteur ». 1) Lorsque l’on stimule la peau, on va provoquer des potentiels au niveau du récepteur qui vont s’additionner. 2) Lorsqu’ils atteignent un seuil, ils vont déterminer la production d’un potentiel d’action qui se propage le long de l’axone et va arriver au niveau de la synapse 3) cela a pour conséquence la production de PPSE ou PPSI (qui sont des potentiels locaux au niveau d’une synapse). 3) Si ces PPSE sont suffisants ils vont s’additionner et si la somme atteint un seuil il va y avoir émission d’un potentiel d’action à partir du cône axonique. 4) Le potentiel d’action se propage et arrive au niveau du muscle provoquant un potentiel de plaque (qui est lui aussi un potentiel local). 5) si le potentiel de plaque est suffisant, il va produire un potentiel d’action musculaire. Donc à l’origine de tous les potentiels d’action, qu’il soit sensitif ou moteur, etc…, il y a des potentiel locaux appelés potentiel de récepteur (si c’est au niveau d’un récepteur), PPSE ou PPSI (si c’est au niveau d’une synapse) et potentiel de plaque (au niveau d’une plaque neuro musculaire). (Remarque : personnellement je suis gêné d’intégrer les PPSI quand on sait qu’ils empêchent l’activation des neurones. Mais bon je suis pas physiologiste.). c-Caractéristiques du potentiel local (à bien retenir). -Il n’y a pas de seuil déclenchant, dès qu’on le provoque on va pouvoir l’enregistrer. -Il n’y a pas de période réfractaire. -Il a une amplitude proportionnelle à l’intensité de la stimulation. (processus analogique) C'est-à-dire que plus on va le stimuler et plus l’amplitude du potentiel local va être grande jusqu’à ce qu’il atteigne le seuil où il va y avoir production d’un potentiel d’action. -La propagation se fait avec décrément. C'est-à-dire que l’amplitude diminue suivant que l’on s’éloigne de la zone de stimulation (contrairement au potentiel d’action dont l’amplitude reste identique lorsqu’il se propage le long de l’axone). -Il y a des possibilités de sommation spatiale ou temporelle. (Définis après). -Enfin ce potentiel local peut être une hyperpolarisation ou une dépolarisation, c’est ce que l’on appel PPSE (dépolarisation) ou PPSI (hyperpolarisation) au niveau d’une synapse, au niveau d’un récepteur il n’y a évidemment que des dépolarisations. d-Caractéristiques du potentiel d’action : -Il y’a un seuil de déclenchement : c’est la loi du tout ou rien. Si la stimulation n’atteint pas le seuil, il n’y a pas de potentiel d’action. -Il existe une période réfractaire pendant laquelle il est impossible de produire un nouveau potentiel d’action. -La fréquence de décharge du potentiel d’action est proportionnelle à l’intensité du stimulus, alors qu’avec le potentiel local la variation était analogique c'est-à-dire proportionnelle à l’intensité, ici si on augmente l’intensité du stimulus, on va observer une augmentation de la fréquence de décharges c’est un processus digital. -La propagation se fait sans décrément, l’intensité reste constante tout au long de l’axone. -Il s’agit d’une onde de dépolarisation unidirectionnelle : c'est-à-dire du cône axonale vers la synapse. Remarque : Expérimentalement lorsqu’on dépolarise un neurone au niveau de son axone la propagation se fait dans les deux sens mais physiologiquement elle est unidirectionnelle Voici un schéma du potentiel d’action et en parallèle les conductions du sodium et du potassium. Maintenant nous allons voir la propagation du potentiel d’action. Elle se fait de proche en proche lorsqu’il s’agit d’un axone amyélinique, sinon elle est saltatoire pour les axones myélinisés. Les axones myélinisés sont entourés par des gaines de myéline séparées entres elles par des nœuds de Ranvier (amyélinique, ce sont des régions avec une grande concentration en canaux ioniques), et donc les dépolarisations se font uniquement au niveau de ces nœuds. Enfin il faut savoir que la vitesse de conduction est fonction du diamètre de l’axone et du nombre de spires de myéline. Il y a un schéma dans le diaporama qui n’a pas été commenté mais qui présente la classification des axones en fonction des critères cités ci-dessus. L’intérêt est que l’on peut voir que plus sont importants le diamètre de l’axone et la gaine de myéline, plus la vitesse de conduction est importante. e-Electrophysiologie post synaptique : Une fois que le signal a traversé la fente synaptique, on va observer la production de potentiel post synaptique excitateur ou inhibiteur. -Tout d’abord le PPSE. Ici c’est une synapse axodendritique. A l’arrivée du signal au niveau de la synapse, on enregistre ensuite une dépolarisation au niveau du corps cellulaire. Pour l’instant on voit qu’on a un potentiel local qui s’est propagé mais il n’y a pas eu potentiel d’action car le seuil n’a pas été atteint. Lorsque l’on a plusieurs impulsions qui arrivent à la suite, il peut y avoir des phénomènes de sommation. Avant l’extinction du premier influx, l’arrivée d’un deuxième influx va s’additionner et ainsi de suite. On a donc ici une sommation temporelle. Autre possibilité : l’arrivée simultanée de plusieurs influx réalisant une sommation spatiale. -A présent les PPSI : A l’arrivée du potentiel d’action au niveau de la synapse, c’est une onde d’hyperpolarisation qui va se propager en postsynaptique. Enfin, sachez que pour les PPSI il est aussi possible de réaliser des sommations spatiale et temporelle. (je ne mets pas les diapos correspondantes car la ronéo est déjà assez longue et que les courbes sont exactement les mêmes que pour le PPSE sauf qu’elles sont à l’envers). -Après les avoir cités plusieurs fois, on va définir les termes de sommation spatiale et temporelle. La sommation spatiale, c’est lorsque deux influx nerveux arrivent successivement ou simultanément sur deux dendrites différentes, et que si la constante d’espace est suffisamment grande, c'est-à-dire que les signaux ne s’éteignent pas avant d’arriver à la zone de rencontre, les deux signaux peuvent s’additionner. La propagation des influx dépend de la constante d’espace qui est fonction des neurones et de la concentration des canaux ioniques sur la membrane. Ici on stimule à deux endroits, mais les signaux se sont éteints avant de se rencontrer. Avec une constante d’espace longue, ça va se rencontrer et se sommer. Cela permet, si la sommation est suffisante, d’atteindre un seuil et déclencher un potentiel d’action. La sommation temporelle, c’est l’addition de potentiels post synaptique consécutifs provenant d’un même neurone, si le neurone post synaptique possède une constante de temps assez grande. Le potentiel post synaptique dure un certain temps avant extinction que l’on appel la constante de temps. Il s’est suivi une série de trois diapos où le prof a peu fait de commentaires. Selon lui les synapses de ces diapos sont axo axonale alors qu’elles ressemblent plutôt à des axo dendritiques. Tout ça pour dire deux points intéressants : pour information les synapses axo axonales sont en général inhibitrices ; et lors d’une association d’une synapse inhibitrice et excitatrice sur un même neurone, l’influx nerveux est stoppé.( seul schéma que j’ai mis) 4) synapse. a-synapse électrique : Elles sont relativement peu fréquentes, on en voit dans certains endroits, par exemple, au niveau des muscles de l’œil. Le passage de l’information y est extrêmement rapide, étant donné la largeur très faible de la fente synaptique. Cette synapse est constituée par des canaux communicants ou gap jonctions qui sont toujours ouverts. On les voit aussi au niveau des astrocytes b-Synapse chimique : Les plus nombreuses, elles nécessitent un Neurotransmetteur pour que l’information électrique puisse traverser la fente synaptique. Celle-ci est beaucoup plus large et il existe donc un temps de transit du neurotransmetteur d’environ 2ms. C’est une structure asymétrique avec un fonctionnement qui est unidirectionnel. Elle se divise en trois parties : pré-synaptique, fente synaptique et post-synaptique -partie pré synaptique : c’est la terminaison axonale du neurone pré synaptique, en général elle a une forme de bouton que l’on appel le bouton synaptique. Celui-ci s’articule avec une épine dendritique. -fente synaptique : très fine, 200 nm environ. C’est l’espace de diffusion du médiateur chimique libéré. -Partie post synaptique : cela peut être un neurone post synaptique ou bien un muscle (plaque motrice). Vous trouverez ci-dessous un schéma de la synapse chimique. c-Evènements synaptique : -A l’arrivée d’un potentiel d’action au niveau du bouton synaptique, on peut observer l’ouverture de canaux calciques voltage dépendant. Cette entrée de calcium permet la fusion des vésicules à la membrane pré synaptique suivi du phénomène d’exocytose (ouverture des vésicules et libération du NT dans la fente synaptique). Enfin les NT vont aller se fixer sur des récepteurs canaux avec hyperpolarisation ou dépolarisation de la partie post synaptique. -Le devenir du calcium :- il est expulsé hors du neurone contre son gradient de concentration par une pompe échangeuse Na+/Ca2+ (en utilisant l’énergie du gradient du sodium) ou par une pompe Ca2+ ATPase. - ou il est stocké dans le réticulum endoplasmique grâce à une pompe ATPase. -en post synaptique, après la fixation du Neurotransmetteur au récepteur, l’ouverture du canal ionique et l’entrée d’ions on va voir des modifications du potentiel de membrane. Pourquoi il y a des PPSE et des PPSI ? Cela est simplement fonction de l’ion qui va entrer dans la cellule. Si on a un Neurotransmetteur excitateur, il se fixe sur un canal sodique et l’entrée du sodium provoque une dépolarisation. (comme le milieu intérieur est négatif, l’entrée de charges positives diminue la différence de potentiel). En revanche pour un neurotransmetteur inhibiteur, le récepteur canal fixé est perméable au chlore, son entrée va donc provoquer une hyperpolarisation. -En fin de neurotransmission, le neurotransmetteur est soit dégradé par des enzymes, ou bien est recapturé par la région pré synaptique ou par les cellules gliales. Il existe des facteurs qui vont moduler la libération du neurotransmetteur : - la dépolarisation préalable de la membrane pré synaptique provoque une facilitation. - l’activation de récepteurs spécifiques au neurotransmetteur de la membrane pré synaptique, appelés autorécepteurs, provoque une inhibition. - l’activation d’hétero-récepteurs dans les synapses axo-axonale, provoque en général une inhibition (plus rarement une facilitation). -des décharges répétées de potentiel d’action peuvent provoquer soit une dépression des potentiels post synaptique (c’est le phénomène de fatigue), ou une augmentation des potentiels post synaptique (que l’on appel la potentiation post tétanique). Cette potentiation post tétanique est un des mécanismes de l’épilepsie. . 5) Neurotransmission : a-récepteur ionotropique : On l’appel aussi le récepteur canal, il permet une transmission rapide de l’information. Après son activation il va y avoir ouverture du canal dès qu’il y a fixation du neurotransmetteur sur son site, on a de façon de schématique les canaux excitateurs (entrée de sodium) et inhibiteurs (entrée de chlore) b-Récepteur métabotropique : Ce sont des récepteurs séparés du canal ionique. Ils sont à transmission lente que l’on appel aussi transmission avec second messager (protéine G, AMPc,…). Son activation a pour effets de contrôler un canal ionique, de modifier les propriétés du récepteur et réguler l’expression des gênes. c-Neurotransmetteur : Un neurotransmetteur est caractérisé par différents critères. D’abord, il est synthétisé dans la partie pré synaptique. Ensuite, il est libéré dans la fente synaptique après l’arrivée d’un potentiel d’action. Une de ses autres caractéristique est qu’il produit les mêmes effets que la stimulation du neurone pré synaptique, s’il est appliqué sur la partie post synaptique. Enfin, il existe un mécanisme d’inactivation de la molécule dans la synapse. Après avoir énoncé ces quelques caractéristiques, nous allons étudier les principaux neurotransmetteurs. Alors il faut savoir que les petites molécules sont synthétisées dans le bouton pré synaptique pour pouvoir être réutilisé en permanence localement alors que les grosses molécules, comme les protéines ou peptides, sont obligatoirement synthétisées dans le corps cellulaire puis transportées dans la partie distale de l’axone. - Acétylcholine : Synthétisé à partir de l’acétylCoA et de la choline, on le retrouve dans le système nerveux central, dans la jonction neuromusculaire, dans le système sympathique (en pré ganglionnaire) et dans le para sympathique (en pré et post ganglionnaire). Il est le plus souvent excitateur. On peut voir, à partir de ce neurotransmetteur, qu’une même molécule peut avoir des récepteurs de types différents. A savoir ici un récepteur ionotropique (appelé nicotinique) et un récepteur métabotropique (appelé muscarinique). Le récepteur muscarinique est retrouvé dans le système nerveux central, le nicotinique dans la jonction neuromusculaire par exemple. Qui dit récepteur dit agoniste et antagoniste, et donc pour le récepteur nicotinique, la nicotine est agoniste alors que le curare est antagoniste, et pour le récepteur muscarinique la muscarine est agoniste tandis que l’atropine est antagoniste. Enfin, après son action, l’acétylCoA est dégradé par une enzyme : l’acétylCoA estérase, la choline obtenue est recaptée en présynaptique pour la resynthèse du neurotransmetteur. Le système cholinergique central est essentiellement situé dans le tronc cérébral et le troisième ventricule puis se répartit sur tout le cortex. L’atteinte du système cholinergique peut produire des maladies particulières. Du point de vue de la jonction neuromusculaire il existe la myasthénie (synthèse d’auto anticorps contre le récepteur cholinergique), le botulisme, certaines intoxication (par exemple aux insecticides) ou dans les gaz de combat (anti-cholinestérasiques, gaz moutarde sarin). Du point de vue central la maladie la plus connue est celle d’Al Zeihmer où il est fortement réduit. On essaye de combattre cette réduction en donnant des anti-cholinestérasiques, ainsi on prolonge ainsi l’action de l’acétylcholine au niveau de la fente synaptique. -Glutamate : C’est l’autre neuromédiateur essentiel excitateur du système nerveux central. Il a deux types de récepteur ionotropique : AMPA (perméable au sodium et potassium) et NMDA (perméable au sodium et calcium). Il possède aussi un récepteur métabotropique (Kainate-Quisqualate). On va regarder plus en détail les récepteurs ionotropique glutamatergique : Le récepteur AMPA est un récepteur canal classique, son ouverture permet les échanges ioniques Le récepteur NMDA est dans son fonctionnement un peu plus particulier. En condition basale, il est obturé par un ion magnésium et il faut une dépolarisation de la membrane pour que cet ion s’en aille et permettre l’ouverture du canal et permettre les échanges de sodium et notamment de calcium. Donc le récepteur NMDA est partiellement voltage dépendant. Remarque : la fin de la diapo n’a pas été dite en cours. Mais elle évoque les effets post synaptique du calcium : activation enzymatique, expression des gènes, mort cellulaire (c’est l’excitotoxicité, le calcium étant toxique pour le neurone) et la LTP. Les perturbations du système glutamatergique sont impliquées dans l’excitotoxicité, l’épilepsie, et les problèmes de mémoire à long terme. {Mais qu’est que la LTP ? Si vous cherchez sur internet c’est un peu compliqué et voilà une définition réductrice : Augmentation durable (quelques heures à plusieurs jours) de l'efficacité des synapses après une série de stimulations électriques. A partir des observations initales de Bliss et Lømo (1973), la potentialisation à long terme (PLT) est devenue l'un des candidats idéal pour définir une base neuronale de l'apprentissage et de la mémoire, en particulier parce que ce phénomène a été observé (et surtout étudié) dans l'hippocampe bien connu pour son rôle dans les phénomènes mnésiques, impliquant notamment les récepteurs NMDA du glutamate et la plasticité synaptique.} - GABA : acide gamma-amino-butyrique. C’est un neurotransmetteur inhibiteur de type acide aminé, localisé au niveau du cerveau et de la moelle (au niveau de laquelle on retrouve un autre inhibiteur : la glycine). La synthèse se fait à partir du glutamate qui est un neurotransmetteur excitateur. Ici aussi on a deux types de récepteurs : -ionotropique : GABA-A perméable au chlore. Il possède plusieurs sites de fixation pour des substances agonistes, par exemple pour les benzodiazépines (ex : le valium, traitement de l’anxiété), pour l’éthanol (c’est pourquoi après quelques verres on va être un peu assoupis), les barbituriques (cela explique les effets sédatifs et anti épileptiques du gardénal ). - métabotropique : GABA-B, L'activation des récepteurs GABA B module l'ouverture de canaux potassium, ce qui entraîne une sortie de potassium intracellulaire et, par conséquent, une hyper polarisation membranaire.