SAMBA_CPP octobre 2015 (2) - Eclat-Graa

Programme de recherche sur la performance
du système des soins (PREPS) 2014
EQUIPE SCIENTIFIQUE
Investigateur Coordonnateur
Dr Benjamin ROLLAND
Maître de Conférences des Universités – Praticien Hospitalier
Service d’Addictologie, Hôpital Fontan2, CHRU de Lille
Analyse Médico-économique
Benoît DERVAUX
Maître de Conférences des Universités – Praticien Hospitalier
Département Innovations et Evaluation Médico-économique
Maison de la Recherche Clinique, CHRU de Lille
Analyse Statistique
Alain DUHAMEL
Professeur des Universités – Praticien Hospitalier
Département de Biostatistiques
Maison de la Recherche Clinique, CHRU de Lille
Expertise Soins Infirmiers
Francois DUPONCHELLE-DAVID
Infirmier Diplômé d’état, Cadre Infirmier de Santé
CSAPA Le Pari, CHRU de Lille
CE
(services d’addictologie)
ORGANISME PROMOTEUR
CHRU de Lille, Délégation à la Recherche Clinique et à l’Innovation
2 avenue Oscar Lambret, 59037 LILLE Cedex
tél : 03 20 44 69 59
Projet SAMBA
SOMMAIRE
I
II
III
SYNOPSIS ............................................................................................................................... 2
RATIONNEL............................................................................................................................. 6
OBJECTIF DE LA RECHERCHE .......................................................................................... 10
3.1.
Objectif principal ................................................................................................................... 10
3.2.
Objectifs secondaires et les hypothèses générées.............................................................. 10
IV
CONCEPTION DE LA RECHERCHE .................................................................................... 11
4.1.
Plan Expérimental ................................................................................................................ 11
4.2.
Définition de la population étudiée ....................................................................................... 11
4.2.1. Critères d’inclusion ............................................................................................................... 11
4.2.2. Critères de non-inclusion ..................................................................................................... 11
4.3.
Critères d’évaluation ............................................................................................................ 12
4.3.1. critère principal, permettant de répondre à l’objectif principal : A compléter ....................... 12
4.3.2. critère(s) secondaire(s) permettant de répondre à (aux) objectif(s) secondaire(s): A
compléter ........................................................................................................................................... 12
4.4.
Calcul du nombre de sujets .................................................................................................. 13
4.5.
Méthode et stratégie d’analyse ............................................................................................ 13
V
LOGISTIQUE DE L’ETUDE ................................................................................................... 16
5.1.
Equipes participantes et expérience de l’équipe dans le domaine ...................................... 16
5.2.
lieux de réalisation de la recherche...................................................................................... 16
5.3.
Déroulement pratique de la recherche ................................................................................. 19
5.4.
Formation des investigateurs ............................................................................................... 28
5.5.
Durée .................................................................................................................................... 29
5.6.
Critères d’arrêt de participation à l’étude ............................................................................. 29
5.7.
Interdiction de participation simultanée – Période d’exclusion ............................................ 30
5.8.
Bénéfices, risques et contraintes de l’étude ........................................................................ 30
5.9.
Comité de surveillance indépendant .................................................................................... 30
VI
TRAITEMENT ........................................................................................................................ 31
6.2. Dénomination et description du second médicament de soins courant : VITAMINES B1B6 .... 32
VII
EVENEMENTS INDESIRABLES ........................................................................................... 32
8.1.
Définitions ............................................................................................................................. 32
8.2.
Evénements indésirables et risques liés au protocole ......................................................... 33
8.3.
Procédures mises en place en vue de l’enregistrement et de la notification des événements
indésirables ....................................................................................................................................... 33
VIII
Droit d’accès aux données et documents sources .......................................................... 34
IX
Contrôle et assurance de la qualité .................................................................................... 34
X
Considérations éthiques et légales .................................................................................... 35
XI
Traitement des données et conservation des documents et des données relatives à la
recherche.............................................................................................................................................. 37
XII
Financement et assurance .................................................................................................. 37
13.1. Financement......................................................................................................................... 37
13.2. Assurance ............................................................................................................................ 37
XIII
PUBLICATION- VALORISATION ......................................................................................... 38
XIV
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ................................................................................. 39
XV
ANNEXES .............................................................................................................................. 41
1
Projet SAMBA
I
SYNOPSIS
PROMOTEUR
CHRU de Lille
TITRE
SAMBA : Sevrage Ambulatoire d’Alcool, évaluation d’un dispositif de
pratiques infirmières avancées comparé à une prise en charge de
référence en médecine générale
COORDONNATEUR
Dr Benjamin ROLLAND
NOMBRE DE CENTRES
50
TYPE D’ETUDE
Etude interventionnelle comparative prospective randomisée
Objectif principal :
OBJECTIFS
Montrer que la délégation protocolisée à un infirmier avancé (IA) de la
gestion du sevrage ambulatoire planifié (SAP) non-compliqué entraine
un taux d’hospitalisations à 15 jours non-inférieur à la gestion du SAP par
un médecin généraliste (MG).
Objectifs secondaires :
- Comparer les coûts
Montrer que la délégation protocolisée du SAP non-compliqué à un IA
entraine des coûts de santé significativement inférieurs à ceux résultant
de la gestion du SAP par un médecin généraliste.
- Comparer la reprise précoce de consommation d’alcool
Mesurer et comparer entre les deux bras le taux de patients reprenant au
moins une consommation déclarée d’alcool au cours des 15 jours du
SAP.
- Comparer la reprise précoce de fortes consommations d’alcool
Mesurer et comparer entre les deux bras le taux de patients ayant
rapporté au moins un épisode de forte consommations d’alcool (au moins
6 verres-standard) au cours des 15 jours du SAP.
- Comparer la proportion d’effets indésirables (EIs)
Mesurer et comparer entre les deux bras le taux de patients ayant
rapporté au moins un EI au cours des 15 jours du SAP.
PLAN EXPERIMENTAL
- Patients recrutés, inclus, et évalués à V0 dans les centres
addictologiques investigateurs, pour une durée maximale de 20j (15
jours de prise en charge + 0 à 5 jours entre V0 et V1). Un lot de
vitamines B1-B6 (x6/j) est remis au patient pour la durée du sevrage.
- Randomisation en 2 bras au décours de V0:
1) Bras Infirmier Avancé (IA) : le SAP est confié sur une durée de 15
jours à l’IA selon les modalités d’un protocole de gestion autonomisé du
sevrage (PIGAS, en annexe). Le PIGAS comprend au moins 3 visites
planifiées avec mesures standardisées et conduite-à-tenir selon les
2
Projet SAMBA
données recueillies. L’IA adapte la posologie de diazépam à délivrer au
patient en fonction de ce qui est prédéfini dans le PIGAS. L’IA a la
possibilité de réaliser des visites non-planifiées en cas de problème
identifié ou sur décision de l’IA ou demande du patient. La gestion du
SAP est ainsi entièrement assurée par l’IA sur la base du PIGAS, tant
qu’aucune complication significative n’est identifiée. Un avis médical par
l’addictologue est sollicité par l’IA en cas de complication prédéfinie dans
le PIGAS.
2) Bras Médecin Généraliste (MG) : la gestion du SAP, pendant les 15
jours de l’étude, est confiée à un médecin généraliste investigateur
associé, selon des conditions de prise en charge similaires à celles de
soins courants, avec prescriptions de benzodiazépines et délivrance en
officine de ville. Le médecin est libre d’organiser la surveillance comme il
l’entend.
- Visite Finale (VF) à J15 du SAP par le médecin addictologue du centre
addictologique investigateur. Vérification sur l’eCRF que les événements
indésirables et événements indésirables graves et hospitalisation ont été
colligées et renseignés en détails, notamment les éléments relatifs aux
hospitalisations (avec dans ce cas nécessité d’indiquer des éléments
servant de support au calcul médico-économique : type de service, durée
d’hospitalisation, etc…). En cas d’hospitalisation, le médecin investigateur
devra ultérieurement indiquer le nombre de jours totaux d’hospitalisation
ainsi que le lieu d’hospitalisation et les traitements prodigués pendant
l’hospitalisation
Critère Principal : Proportion de patients ayant dû être hospitalisés
pendant la durée du SAP.
CRITERES D’EVALUATION
Critères Secondaires :
• Coûts totaux par évaluation de type « minimisation de coûts »
• Proportion de patients ayant rapporté au moins une reprise de
consommation d’alcool durant le SAP.
• Proportion de patients ayant rapporté au moins une reprise de forte
consommation d’alcool (>5 verres-standard sur une journée) durant le
SAP.
• Proportion de patients ayant rapporté au moins un EI au cours du SAP
CRITERES D’INCLUSION
CRITERES DE NON-INCLUSION
- sujet de 18 à 64 ans inclus
- critères DSM-IV de dépendance à l’alcool
- souhait du sujet de réaliser un SAP
- absence de contre-indication médicale au SAP
- assuré social
- antécédent de crise convulsive (vie entière)
- antécédent de delirium tremens (vie entière)
- insuffisance hépatocellulaire
- contre-indication à l’usage du diazépam
- consommation quotidienne moyenne d’alcool > 30 vs/j
- score de 30 ou plus au SADQ réalisé à V0
- patient recevant un traitement chronique par baclofène ou disulfirame
- présence à V0 de critères cliniques d’épisode dépressif majeur actuel,
d’un trouble psychotique vie-entière, d’un trouble bipolaire vie-entière,
d’un contexte suicidaire actuel, d’une dépendance actuelle à une autre
substance que le tabac ou alcool
- troubles cognitifs ou tout autre trouble somatique ou psychologique
instable et susceptible de compromettre la sécurité du sujet (à
l’appréciation de l’investigateur)
- sans domicile fixe ou précarité sociale (à l’appréciation de
l’investigateur)
3
Projet SAMBA
- patient ayant déjà participé à l’étude
- patient sous tutelle
NOMBRE DE PARTICIPANTS
1262 patients (631 patients par bras)
STRATEGIE D’ANALYSE
STATISTIQUE
Les analyses seront réalisées en intention de traiter et en per protocole.
Pour l’objectif principal, la différence entre les deux bras (IA-MG) du taux
d’hospitalisations à 15 jours (critère de jugement principale) et son
intervalle de confiance unilatéral à 95% seront calculés. La non-infériorité
de la prise en charge en SAP par un IA sera déclarée si la borne
supérieure de l’intervalle de confiance unilatéral à 95% de cette différence
est inférieure à 5% (limite de non-infériorité).
PROCEDURE D’INVESTIGATION
SPECIFIQUE A L’ETUDE ET
DIFFERENCES PAR RAPPORT A
LA PRISE EN CHARGE
HABITUELLE
- Dans le groupe IA, la prise en charge de surveillance médicale et
d’adaptation de la posologie des traitements est confiée à l’IA sur la base
du protocole PIGAS. Il s’agit d’une différence majeure par rapport à la
prise en charge habituelle au cours de laquelle ces éléments de
surveillance et d’adaptation posologique sont habituellement sous la
responsabilité d’un médecin.
- Dans le groupe MG, il s’agit d’une prise en charge conçue pour se
rapprocher au plus près d’une prise en charge de soins courant.
EVALUATION DES BENEFICES
ET DES RISQUES LIES À LA
RECHERCHE
Bénéfices : Les patients bénéficieront d’un SAP leur permettant d’arrêter
leurs consommations d’alcool selon des conditions de surveillance et de
traitements correspondant aux recommandations françaises et
internationales de prise en charge du SAP. L’hypothèse de non-infériorité
de l’efficacité et de la sécurité du SAP dans le bras IA par rapport au bras
MG suppose qu’il n’y aura pas de bénéfice attendu en termes médicaux à
être pris en charge dans un bras plutôt qu’un autre.
Risques:
- Risques inhérents à tout SAP (survenue de symptômes de sevrage
d’alcool, survenue de complications de: hypertension artérielle sévère,
convulsions, confusion avec delirium).
- Risques théoriques qui découleraient d’une prise en charge de moins
bonne qualité dans le bras IA. C’est justement ce que l’étude veut
infirmer. En cas de différence flagrante de sécurité des patients entre les
deux bras, le promoteur ou le Comité de Suivi Indépendant pourront
décider l’arrêt prématuré de l’étude.
PERIODE D’EXCLUSION
OUI
DUREE : 15 jours avant inclusion dans l’étude et 15 jours après fin
d’étude
OUI
JUSTIFICATION DE LA
CONSTITUTION OU NON D’UN
COMITE DE SURVEILLANCE
Comité de Surveillance Indépendant requis en raison du risque théorique
de moins bonne prise en charge dans le groupe IA (gestion médicale
d’une prise en charge par du personnel infirmier). En cas de différence
flagrante de sécurité des patients entre les deux bras, le Comité de Suivi
Indépendant pourront décider l’arrêt prématuré de l’étude.
DUREE DE L’ETUDE
2 ans et 1 mois
FINANCEMENT DE L’ETUDE
Etude financée au PREPS 2014 à hauteur de 598 000€
http://www.sante.gouv.fr/programme-de-recherche-sur-la-performancedu-systeme-des-soins-preps,12632.html
4
Projet SAMBA
ABREVIATIONS :
Abréviations concernant l’étude :
IA:
MG :
PIGAS:
SAP:
Infirmier Avancé
Médecin Généraliste
Protocole Infirmier de Gestion Autonomisée du Sevrage (cf. Annexe 1 du présent document)
Sevrage Ambulatoire Programmé
Abréviations d’institutions, textes, ou documents officiels:
HAS:
NICE:
Haute Autorité de Santé
National Institute for Clinical Excellence
5
Projet SAMBA
II
RATIONNEL
II.1] Alcoolodépendance : importance d’un arrêt encadré des consommations d’alcool
L’alcoolodépendance est définie par l’Organisation Mondiale de la Santé comme le stade le
plus avancé du mésusage d’alcool (OMS, 2014). Au stade d’alcoolodépendance, les patients
éprouvent de grandes difficultés pour arrêter ou réduire par eux-mêmes leur consommation
d’alcool. L’une des raisons à cette difficulté est que l’arrêt de l’alcool chez un sujet alcoolodépendant est susceptible d’entrainer la survenue d’un syndrome de sevrage à l’alcool,
qui se manifeste par l’un ou plusieurs des signes suivants : nausées/vomissements,
tremblements des doigts et/ou des lèvres, sueurs, anxiété, agitation, céphalées, désorientation
(Hall et Zador, 1997). Le syndrome de sevrage à l’alcool peut se compliquer par l’apparition
d’un état de confusion délirante (delirium tremens) ou par des convulsions généralisées (Hall et
Zador, 1997).
L’issue d’un syndrome de sevrage mal pris en charge peut être mortelle (Hall et Zador,
1997). Pour cette raison, tout arrêt encadré de l’alcool chez un sujet alcoolo-dépendant
doit nécessiter une surveillance voire un traitement spécifique. Les recommandations
anglaises du « National Institute for Health and Clinical Excellence » (NICE), qui sont
régulièrement mises à jour et sont généralement considérées comme ayant un très haut niveau
de validité scientifique (Rawlins, 2009), proposent que cette prévention encadrée du syndrome
de sevrage à l’alcool soit mise en place systématiquement à partir d’une consommation d’alcool
quotidienne de 15 verres-standard (vs) ou bien un score à l’outil de l’OMS, l’Alcohol Use
Disorders Identification Test ou AUDIT (Saunders et al., 1993) de plus de 20 sur 40 (NICE,
2013). Le sevrage peut toutefois être réalisé en dessous de ces seuils selon l’appréciation du
clinicien.
En addictologie, le terme de « sevrage » désigne la courte
période qui suit l’arrêt d’un produit ayant entrainé une
dépendance. Le terme est ambigu car il peut désigner à la fois
les symptômes de manque (« syndrome de sevrage ») mais aussi la prise
en charge spécifique visant à prévenir l’apparition de ces symptômes
(« sevrage médicalisé de l’alcool »).
Par ailleurs, le terme de « sevrage » est souvent utilisé à tort pour
désigner l’arrêt prolongé des consommations d’alcool (on dit parfois
qu’un patient est « sevré » depuis longtemps). Cette utilisation est
incorrecte, et l’on doit plutôt utiliser dans ce cas le terme de « maintien
d’abstinence » (HAS, 2001). Pour l’aide au maintien d’abstinence, on peut
utiliser des traitements validés (acamprosate, naltrexone, disulfiram) ou
en cours de validation (baclofène). L’utilisation de ces molécules n’est pas
indiquée pendant le sevrage (HAS, 1999), et ne concerne donc pas l’étude
SAMBA.
Le sevrage médicalisé de l’alcool peut être réalisé en urgence, mais, dans une perspective
addictologique, il est le plus souvent planifié (SFA, 2015). Dans ce cas, il peut être programmé
à l’hôpital ou en ambulatoire (Hall et Zador, 1997 ; SFA, 2015). On parlera donc pour la suite de
sevrage ambulatoire planifié (SAP).
6
Projet SAMBA
II.2] La gestion ambulatoire d’un arrêt programmé de l’alcool
Chez les patients dont la sévérité de la dépendance est faible à modérée, le SAP a été montré
comme ayant des niveaux d’efficacité et de sécurité équivalents à l’hospitalisation (Hayashida
et al., 1989). Par contre, les coûts d’un SAP étaient estimés en 1989 entre 175$ et 388$ par
patient, contre 3 319$ à 3 665$ pour un arrêt programmé de l’alcool réalisé à l’hôpital
(Hayashida et al., 1989). En cas d’arrêt planifié de l’alcool, le SAP doit donc être privilégié
à l’hospitalisation, en l’absence de contre-indications spécifiques qui sont: antécédent de
delirium tremens, de convulsions, patient isolé ou sans domicile fixe, comorbidité psychiatrique
sévère (SFA, 2015). Les recommandations anglaises excluent également du SAP les patients
consommant plus de 30 vs/j, ceux ayant un score supérieur à 30 à l’échelle SADQ (Severity of
Alcohol-dependence Questionnaire ; Stockwell et al., 1994), et ceux ayant des troubles cognitifs
(NICE, 2013). On estime qu’en France, plus de 70% des arrêts planifiés de l’alcool relèveraient
d’une prise en charge seulement ambulatoire (HAS, 1999). Tout médecin devrait être en
mesure de savoir gérer un SAP (Hall et Zador, 1997 ; SFA, 2015). Le SAP est donc une
pratique médicale courante en médecine générale, après l’étape de repérage précoce d’un
mésusage d’alcool puis d’une dépendance (Anderson et al., 2005 ; Rueff et Huas, 2011).
Dans les recommandations françaises, l’utilisation de benzodiazépines et de vitamine B1
est recommandée systématiquement pour prévenir ou traiter les symptômes liés au
sevrage (SFA, 2015). De la même façon, selon le NICE, l’utilisation préventive des
benzodiazépines est systématiquement recommandée (NICE, 2013). Bien que la gestion de la
décroissance des benzodiazépines puisse se fonder sur un calendrier prédéfini, il est
généralement considéré comme optimal que l’adaptation de la posologie se fasse à partir de
l’évaluation répétée des symptômes de sevrage (SFA, 2015; Maldonado et al., 2012). En tous
les cas, Le SAP nécessite de toute façon une « surveillance clinique rapprochée » (SFA,
2015). Le NICE estime que le patient doit être vu entre 2 et 4 fois au cours de la première
semaine (NICE, 2013).
Au cours des consultations de surveillance, l’évaluation des signes de sevrage peut être nonstandardisée, ou bien peut être réalisée avec l’aide d’une échelle spécifique de mesure (SFA,
2015). En pratique clinique quotidienne, l’échelle de Cushman est la plus utilisée (Cushman et
al., 1985 ; voir Annexe 2). En recherche, l’échelle ayant le meilleur niveau de validation
métrologique est la Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol scale ou CIWA-Ar
(Sullivan et al., 1989). La CIWA-Ar présente toutefois des limites dans la surveillance clinique
systématisée, car elle n’intègre pas les constantes cliniques du patient (cf. Annexe 3, p. 46).
II.3] La possibilité de diminuer les coûts de santé du SAP par un système infirmier avancé
Malgré un impact financier nettement plus faible qu’à l’hôpital, la gestion exclusivement
médicale du SAP reste coûteuse car elle implique, pour des raisons de sûreté
préalablement détaillées, qu’une série de consultations rapprochées soit organisée.
Pourtant, lorsque les patients sont correctement surveillés et traités, ils évoluent
rarement vers des complications graves. Une étude américaine de 1989 retrouvait un taux
d’hospitalisations de 15% chez des patients initialement pris en charge en SAP (Wiseman et al.,
7
Projet SAMBA
1989). Il n’existe malheureusement pas de données plus récentes sur ce paramètre. Un tel taux
pourrait toutefois être plus faible aujourd’hui car la gestion du SAP est désormais assez bien
codifiée et les facteurs de risques bien connus.
Le SAP pourrait ainsi, dans les formes non-compliquées, relever d’une prise en charge
exclusivement paramédicale, ce qui permettrait ainsi de limiter l’intervention du personnel
médical à des situations compliquées ou mal contrôlées. Cela nécessiterait toutefois que le
personnel paramédical soit formé et habilité à gérer la surveillance et le traitement du SAP, et
en particulier à savoir adapter les posologies de benzodiazépines en fonction de l’état clinique
du patient.
Les infirmiers dits « avancés » sont des infirmiers bénéficiant d’un transfert ciblé de
compétences médicales. Ils peuvent ainsi réaliser de manière parfaitement réglementaire des
actes normalement dévolus aux seuls médecins (Duffield et al., 2009). Parmi ces actes, la
prescription encadrée ou la gestion médicamenteuse de spécialités utilisées dans un cadre
parfaitement défini peut leur être confiée de manière anticipée et protocolisée (Duffield et al.,
2009). En cas de survenue de complications médicales, et selon un algorithme décisionnel
également défini à l’avance, les médecins reprennent en main la gestion de la situation.
Ce modèle de coopération est conceptuellement similaire à ce qui existe déjà en France dans
les interactions entre sages-femmes et obstétriciens lors des accouchements (David et al.,
2014). Mais, à la différence du statut de sage-femme, et contrairement à ce qui existe dans
d’autres pays, le statut d’infirmier avancé (IA) n’existe pas en France en tant que profession
reconnue (David et al., 2014). Des infirmiers peuvent néanmoins bénéficier nominativement
d’un transfert de compétences pour des tâches ciblées, après validation renouvelable chaque
année du protocole par une Agence Régionale de Santé puis par la Haute Autorité de Santé
(HAS, 2009). En 2013, on recensait ainsi 46 protocoles de coopération officiellement validés par
la HAS (David et al., 2014). Le développement des protocoles de coopération au sein du
système de santé est prévu pour être l’une des priorités inscrites dans la future « Loi de
Santé », annoncée pour cette année par le Ministère de la Santé (Gouvernement Français,
2014).
En 2003, à l’initiative du Dr Thierry DANEL, du service d’addictologie du CHRU de Lille, un
dispositif de coopération permettant la gestion du SAP non-compliqué par des IA s’est mis en
place au CHRU de Lille, puis dans 4 autres centres addictologiques de la région Nord – Pas-deCalais (Tisserand et al., 2013). Au cours des dernières années, ce dispositif de soins appelé
« Protocole Ambulatoire de Sevrage en Boissons Alcoolisées » (PASBA) a permis de proposer
un SAP à 250 patients par an (Tisserand, 2014). La surveillance et la gestion du traitement sont
protocolisées, et se basent sur l’utilisation répétée de l’échelle de Cushman (Tisserand et al.,
2013). En fonction du score de Cushman mesuré par l’IA, la posologie de benzodiazépines est
baissée, laissée à l’identique ou augmentée, le patient peut être revu plus précocement que
prévu par l’IA et, en cas de complication grave ou de signes de sevrage majeurs ou persistants,
il est réévalué par un médecin addictologue qui peut éventuellement décider d’une
hospitalisation en urgence (Tisserand et al., 2013). Environ 9% des prises en charge au sein du
PASBA entre 2003 et 2012 ont abouti à une hospitalisation (données non publiées), pour un
taux déjà mentionné en médecine générale de 15% (Wiseman et al., 1998). Ces deux chiffres
doivent toutefois être comparés avec prudence, ne serait-ce que parce qu’ils reflètent des
évaluations réalisées à 15 ans d’intervalle dans deux pays différents.
8
Projet SAMBA
Sur la base de l’expérience du PASBA en région Nord – Pas-de-Calais, l’étude SAMBA propose
de comparer les aspects à la fois médicaux et économiques du SAP, selon que celui-ci est
réalisé par un IA en addictologie encadré par un addictologue (Bras IA) ou bien fait l’objet d’une
prise en charge de soins courants en médecine générale (Bras MG). Même si l’objectif
addictologique du SAP est l’arrêt de l’alcool, l’objectif principal du SAP est avant tout un objectif
préventif consistant à éviter la survenue de complications de sevrage, en particulier de
complications suffisamment importantes pour qu’une hospitalisation en addictologie ou aux
urgences soit nécessaire (SFA, 2015). Le taux d’hospitalisations en cours de SAP sera donc le
critère principal comparé dans l’étude SAMBA. Parmi les critères secondaires, nous souhaitons
également comparer le taux de reprise d’alcool en cours de SAP (critère d’efficacité), ainsi que
les coûts totaux des deux procédures. Notre hypothèse est que, pour des taux statistiquement
équivalents d’hospitalisations et de reprises précoces d’alcool, le SAP est significativement
moins coûteux lorsqu’il est géré par un IA en l’absence de complication, que lorsqu’il est confié
dès le départ à un médecin.
L’étude SAMBA vise à comparer sur un plan médical et médico-économique
deux procédures de soins : l’une reposant sur la gestion du SAP par un
médecin généraliste (gestion du SAP en soins primaires comme recommandé dans
les bonnes pratiques françaises (SFA, 2015), l’autre ayant été autorisé et financé
pendant 10 ans par l’ARS Nord – Pas-de-Calais
L’ensemble des investigateurs de l’étude sera formé (ou reformé) aux
recommandations françaises et anglaises de la prise en charge du SAP. Mais, dans
une perspective de recherche adaptée aux attentes du PREPS, la prise en charge des
deux groupes ne sera pas homogène. Alors que le bras IA sera extrêmement encadré
afin que l’infirmier applique un protocole issu des consensus médicaux, le bras
contrôle MG ne sera pas encadré dans les pratiques afin de correspondre le plus
possible à une prise en charge de soins courants.
9
Projet SAMBA
III
OBJECTIF DE LA RECHERCHE
3.1. Objectif principal
Montrer que la délégation protocolisée à un IA de la gestion du SAP non-compliqué
entraine, à 15 jours du début de la prise en charge, un taux d’hospitalisations non-inférieur à la
gestion du SAP par un médecin généraliste.
3.2. Objectifs secondaires et les hypothèses générées
- Comparaison médico-économique
Montrer que la délégation protocolisée du SAP non-compliqué à un IA entraine des coûts de
santé significativement inférieurs à ceux résultant de la gestion du SAP par un médecin
généraliste.
- Comparaison de la reprise précoce de consommation d’alcool
Mesurer et comparer entre les deux bras le taux de patients reprenant au moins une
consommation déclarée d’alcool au cours des 15 jours du SAP.
- Comparaison de la reprise précoce de fortes consommations d’alcool
Mesurer et comparer entre les deux bras le taux de patients ayant rapporté au moins un
épisode de forte consommation au cours des 15 jours du SAP.
- Comparaison de la proportion d’effets indésirables
Mesurer et comparer entre les deux bras le taux de patients ayant rapporté au moins un EI au
cours de la durée du SAP.
10
Projet SAMBA
IV
CONCEPTION DE LA RECHERCHE
4.1. Plan Expérimental

Type d’étude
SAMBA est une étude prospective contrôlée et randomisée comparant deux procédures de
prise en charge du SAP : 1) une prise en charge expérimentale réalisée par un IA en l’absence
de complications, avec intervention éventuelle d’un addictologue selon un algorithme
décisionnel prédéfini (Bras IA), et 2) une prise en charge de référence entièrement gérée par
un médecin généraliste, dans des conditions proches de celles des soins courants (Bras MG).
Pour des raisons techniques et éthiques évidentes, l’insu des patients et des thérapeutes n’est
pas possible dans cette étude.
Cf. diagramme de flux en 5.3.
4.2. Définition de la population étudiée
4.2.1. Critères d’inclusion
- sujet de 18 à 64 ans inclus
- critères DSM-IV de dépendance à l’alcool
- souhait du sujet de réaliser un SAP
- absence de contre-indication au SAP (cf. 4.2.2)
- assuré social
4.2.2. Critères de non-inclusion
Les critères de non-inclusion ont été sélectionnés à partir des contreindications au SAP des recommandations françaises (HAS, 1999) et anglaises
(NICE, 2014), avec ajout des critères de non-inclusion classiques pour des
études biomédicales, et non-inclusion des sujets ayant déjà préalablement
participé à l’étude SAMBA.
- antécédent de crise convulsive (vie entière)
- antécédent de delirium tremens (vie entière)
- insuffisance hépatocellulaire
- contre-indication à l’usage du diazépam
- consommation quotidienne moyenne d’alcool > 30 vs/j
- score de 30 ou plus au SADQ réalisé à V0
- patient recevant un traitement chronique par baclofène ou disulfirame
- présence de critères cliniques d’épisode dépressif majeur actuel, d’un
trouble psychotique vie-entière, d’un trouble bipolaire vie-entière, d’un
contexte suicidaire actuel, d’une dépendance à une autre substance que
le tabac ou l’alcool.
11
Projet SAMBA
- troubles cognitifs ou tout autre trouble somatique ou psychologique
instable et susceptible de compromettre la sécurité du sujet (à
l’appréciation de l’investigateur).
- patient ayant déjà participé à l’étude
- sans domicile fixe ou précarité sociale (à l’appréciation de l’investigateur)
- grossesse ou allaitement
- patient sous tutelle
- patient ayant participé à une autre étude biomédicale au cours du mois
précédent
4.3. Critères d’évaluation
4.3.1. critère principal, permettant de répondre à l’objectif principal : A compléter
Proportion de patients considérés en échec du SAP, c’est-à-dire:
- ayant dû être hospitalisés pendant la durée du SAP, quelle qu’en soit la cause.
- perdus de vue
- et ayant voulu ou dû arrêter le SAP pendant l’étude (par exemple reprise d’abus
importants d’alcool).
4.3.2. critère(s) secondaire(s) permettant de répondre à (aux) objectif(s)
secondaire(s): A compléter

Comparaison des coûts totaux spécifiques à chaque bras par évaluation de
type « minimisation de coûts » (cf. Analyse Médico-économique, ch. 5.4).

Proportion de patients ayant rapporté au moins une reprise de
consommation d’alcool durant le SAP (obtenue grâce aux données de l’ATLFB entre V1 et VF)

Proportion de patients ayant rapporté au moins une reprise de forte
consommation d’alcool durant le SAP (définie par la consommation de plus de
5 verres-standard sur une journée).

Proportion de patients ayant rapporté au moins un EI au cours du SAP
(obtenu grâce aux données systématiquement enregistrées entre V1 et VF dans
les consultations planifiées ou non-planifiées).
12
Projet SAMBA
4.4. Calcul du nombre de sujets
D’après une étude américaine menée chez 108 patients ayant bénéficié d’un SAP par un MG,
le taux d’hospitalisations pour complications à 15 jours de la prise en charge était de 15% (IC à
95%, 8-22%) (Wiseman et al., 1989). On souhaite montrer que la prise en charge en SAP par
un IA est non-inférieure en termes d’hospitalisations par rapport à la prise en charge en SAP
par un MG (prise en charge standard) avec une limite de non-infériorité fixée à 5% en terme de
différence absolue ; c’est-à-dire une fréquence maximale d’hospitalisations dans le bras IA de
20% (soit un risque relatif de 1.3 en terme de taille d’effet). Sous cette hypothèse, 631 patients
par bras seront nécessaires pour démontrer cette non-infériorité, avec un test unilatéral à 0.05
et une puissance de 80%.
4.5. Méthode et stratégie d’analyse
Toutes les analyses statistiques seront effectuées de manière indépendante au sein de
la plateforme d’aide méthodologique du CHRU de Lille sous la responsabilité du Pr A. Duhamel.
Le logiciel utilisé sera SAS version 9.3 ou supérieure. Un plan d’analyse statistique détaillé sera
rédigé et validé avant le gel de la base de données et la levée de l’aveugle.
Les caractéristiques des patients à l’inclusion seront décrites pour chacun des bras ; les
variables qualitatives seront décrites par leur effectif, pourcentage et données manquantes par
modalité de réponse et les variables quantitatives par leur effectif, moyenne, écart-type. En cas
de variables à comportement asymétrique, les variables quantitatives seront présentées avec
leur médiane et l'intervalle interquartile (25ème percentile- 75ème percentile). Les analyses
seront réalisées en intention de traiter et en per protocole.

Objectif Principal :
L’objectif principal est de démontrer la non-infériorité de la prise en charge en SAP par
un IA par rapport à la prise en charge en SAP par un MG. Le critère de jugement principal sur
lequel repose le calcul du nombre de sujets nécessaire est le taux d’hospitalisations à 15 jours.
La différence entre les deux bras (IA-MG) sur ce critère et son intervalle de confiance unilatéral
à 95% seront calculés. La non-infériorité sera déclarée si la borne supérieure de l’intervalle de
confiance unilatéral à 95% de cette différence est inférieure à 5% (limite de non-infériorité). La
taille de l’effet mesurée par le risque relatif sera également calculée.
 Objectif Secondaires :
Tous les critères de jugement secondaires (coûts, taux de reprise de consommations
d’alcool, taux de reprise de forte consommations d’alcool et le taux de survenue des effets
indésirables) seront comparés entre les deux bras par des tests bilatéraux avec un risque de
première espèce de 5%.
-
Objectif secondaire médico-économique :
Au regard de l'objectif principal de l'étude (étude de non infériorité sur la fréquence des
hospitalisations), l'évaluation économique est de type minimisation de coût. Le choix de ce
design repose sur deux hypothèses importantes :
•
l'étude ne démontre pas de différence d'efficacité entre le dispositif d'infirmier avancé
(IA) et le sevrage par le médecin généraliste (MG). Si une différence significative devait être
13
Projet SAMBA
mise en évidence, l'évaluation économique devrait alors tenir compte de l'ensemble des coûts
et des bénéfices individuels et collectifs associés au succès du sevrage et à la diminution de
consommation d'alcool à terme dans la population-cible (coûts des soins, des accidents de la
route, des violences associés à la consommation excessive d'alcool...).
•
la mise en place du dispositif d'infirmier avancé ne permet pas d'accroître la file active
de patients susceptibles de bénéficier du sevrage (dès lors que des contraintes d'accès aux
soins existeraient). Dans ce cas, comme dans le précédent, l'évaluation économique devrait
alors tenir compte de l'ensemble des coûts et des bénéfices associés à la diminution de la
consommation d'alcool dans la population-cible.
La valorisation des bénéfices associés à la réduction de la consommation d’alcool pour la
collectivité est au-delà des objectifs de cette évaluation.
Sous ces hypothèses, l'évaluation économique se ramène à une étude de minimisation de coût.
Dans une perspective collective, les éléments de coût suivants doivent être intégrés dans
l'analyse :
•
pour le bras IA, le temps infirmier, le temps de médecin addictologue ;
•
pour le bras MG, le temps de médecin généraliste ;
•
pour les deux bras, la formation (des infirmiers et des médecins généralistes), les
hospitalisations pour événements indésirables au cours du sevrage, les médicaments prescrits,
le temps des patients et les coûts de transport. Les pertes de production liées aux arrêts de
travail seront prises en compte dans une analyse complémentaire conformément aux
recommandations de la HAS (guide méthodologique, octobre 2011).
Les éléments de coût ci-dessus n'intègrent pas les coûts de structure qui sont supposés ne pas
être modifiés par l'intervention tant pour les centres d'addictologie que pour les cabinets
libéraux.
La valorisation des éléments de coûts identifiés ci-dessus sera effectuée comme suit :
•
pour les coûts de formation (supports pédagogiques, prestations extérieures
éventuelles), un recueil de données spécifique sera réalisé;
•
pour le temps infirmier et le temps de médecin addictologue en structures de soin, le
calcul se fera par référence au coût salarial dans les établissements participants à l’étude (par
niveau de qualification). Le coût salarial intègre le salaire net et l’ensemble des charges
sociales salariales et patronales;
•
pour le temps des généralistes et autres professionnels de santé libéraux, deux modes
de calcul pourront être proposés :
1) La première manière d’estimer la valeur du temps pour les professionnels de santé consiste
à rapporter le tarif des actes à leur durée. A titre d’exemple, dans l’étude de L’Haridon et al.,
2012, la durée moyenne de la consultation des médecins généralistes est estimée à 24,9
minutes (± 10,7) pour un tarif de 21€ en secteur 1 et à 34,8 minutes (± 18,2) pour un prix moyen
de 30,2€ (± 9,2) en secteur 2. Ce qui permet d’estimer à 50,60€ (secteur 1) et 52,1€ (secteur 2)
le coût de l’heure de travail du médecin généraliste. Dans le secteur 1, la durée de la
consultation est la seule variable d’ajustement des médecins, alors que le secteur 2 ils peuvent
aussi jouer sur le prix. Ces valeurs sont très proches de celles estimées par Chanel et al.,2010,
à partir d’une analyse conjointe visant à faire révéler aux médecins le montant d’argent qu’ils
exigeraient pour accroître d’une heure leur temps de travail (ou le montant d’argent qu’ils
accepteraient de perdre pour diminuer d’une heure leur temps de travail), soit 51,02€ pour les
omnipraticiens du secteur 1.
14
Projet SAMBA
2) La seconde manière consiste à rapporter le total des honoraires au temps de travail annuel
des professionnels. Cette seconde méthode, plus globale, permet de prendre en compte
l’ensemble des actes réalisés et le temps consacré aux tâches non rémunérées par le paiement
à l’acte. A titre d’exemple, un omnipraticien a perçu 132000€ d’honoraires en moyenne au cours
de l’année 2008 (source : DREES) pour un temps de travail annuel de 2500 heures (sources :
Enquête Emploi INSEE 2007), soit un montant moyen d’honoraires par heure travaillé de 52,5€,
très proche des précédentes estimations. Ces valeurs doivent cependant être ajustées pour
pouvoir être comparées au coût des professionnels salariés. En effet, il faut tenir compte des
charges professionnelles (à déduire) et des cotisations prises en charge par la Sécurité Sociale
(à ajouter). Les taux de charges sont calculées par la DREES à partir des déclarations de
revenu (source : Bellamy et Frechou., 2010 ; BNC 2035, DGFiP/DREES). Les taux de charge
doivent être recalculés pour réintégrer dans le calcul les cotisations sociales personnelles du
professionnel. En 2007, le taux de charge ajusté s’établissait à 30,4% pour les omnipraticiens
libéraux. En 2008, les cotisations sociales prises en charge par l’Assurance Maladie
représentent environ 17,2% des honoraires des généralistes du secteur 1 (hors dépassements)
(Cour des Comptes, 2012). Ce qui donne une valeur horaire de référence d’environ 42,8€/h
pour les médecins généralistes. Les données sur les honoraires perçus, sur la durée annuelle
de travail, sur les charges professionnelles et sur le montant des cotisations sociales prises en
charge par l’assurance maladie sont disponibles pour l’ensemble des professionnels libéraux
médicaux et paramédicaux. Les calculs pourront donc être répliqués (précisés et actualisés)
pour tous les intervenants de la prise en charge du patient.
•
pour les hospitalisations, les séjours seront valorisés par références à l'ENCC en
fonction du GHS et du statut de l'établissement d'hospitalisation (ex-DGF ou ex-OQN) ;
•
pour les spécialités pharmaceutiques remboursables, les tarifs seront utilisés
(http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/index.php ;
http://medicprix.sante.gouv.fr/medicprix/). Pour les spécialités pharmaceutique non
remboursables –la vitamine B1 notamment, les consommations seront valorisées par référence
aux prix de vente moyens ; les consommations seront valorisées par référence aux prix de
vente moyens. L’information sur les OTC sera recueillie dans l’eCRF.
•
pour le temps du patient (transport), les valeurs tutélaires du temps proposées pour les
déplacements urbains et interurbains pour motifs personnels par la Commission Quinet (2013)
seront retenues (6,8€/h pour les transports urbains et pour les transports interurbains de moins
de 20 Kms) (Commission Quinet, 2013). Cette valorisation est très proche de celle proposée
par l’INSEE pour les activités domestiques (SMIC horaire net, environ, soit environ 8€/h);
•
Les coûts de transport seront calculés en fonction du mode de transport choisi par le
patient (transports en commun, véhicule personnel) et de la distance entre le domicile de ce
dernier et la structure de prise en charge (principalement le centre d'addictologie pour le bras
IA, le cabinet du médecin pour le bras MG)
•
les pertes de production seront intégrées au calcul en analyse complémentaire. La
durée d’absence du travail sera valorisée par référence au PIB par tête (32180€ en 2013,
source : INSEE) ramené à l’heure de travail (durée annuelle de travail de 1400,8 heures en
2013, source : INSEE), ajusté du taux d’activité (selon l’âge et le sexe).
Les coûts moyens entre les bras (IA versus MG) seront comparés en utilisant des tests
appropriés (au regard de la distribution constatée) : t-test en cas de distribution normale, tests
non paramétriques et bootstrap non paramétrique en cas de rejet de l’hypothèse de normalité
de la distribution. L’analyse des drivers de coûts sera réalisée en recourant à un modèle linéaire
généralisé.
-
Objectifs secondaires cliniques :
15
Projet SAMBA
Les critères de jugement cliniques (taux de reprise de consommations d’alcool, taux de
reprise de fortes consommations d’alcool et taux d’effets indésirables) seront calculés pour
chacun des bras, avec leurs intervalles de confiance à 95%. La comparaison des critères de
jugements entre les bras sera réalisée par le test du Chi-deux ou le test exact de Fisher si
nécessaire. Les différences absolue et relative de ces critères entre les deux bras (IA-MG) et
leurs intervalles de confiance à 95% seront calculées.
LOGISTIQUE DE L’ETUDE
V
5.1. Equipes participantes et expérience de l’équipe dans le domaine
15 centres addictologiques ont accepté de participer à SAMBA comme centres investigateurs.
Chaque centre aura son propre bras IA et son propre bras MG. Le bras MG de chaque centre
sera constitué de 2-4 généralistes exerçant dans un cabinet géographiquement proche du
centre d’addictologie. Ces médecins seront considérés comme des investigateurs associés de
l’étude, rattachés au centre investigateur de référence. Ils seront choisis centre par centre en
cas de financement de l’étude.
Les différents centres investigateurs sont listés ci-dessous:

Nord – Pas-de-Calais – Picardie
1) CHRU de Lille
2) CH Roubaix
3) CSAPA La Trame ANPAA 59 (Roubaix)
4) CH de Tourcoing
5) EPSM Agglomération Lilloise (Saint André)
6) CSAPA Le Cèdre Bleu (Armentières)
7) CH Avesnes-sur-Helpe
8) CH Maubeuge
9) CH Somain
10) CH Hazebrouck
11) CH Dunkerque
12) CH Cambrai
13) ABEJ Lille
14) CH Boulogne
15) CH Saint Omer
16) CH Lens
17) CH Carvin
18) CH Arras
19) CH Saint-Pol-sur-Ternoise
20) CH de l’Agglomération de Montreuil
21) CHU d’Amiens
22) CH Abbeville
23) CH Ham

Dr Benjamin ROLLAND
Dr Laurent URSO
Dr Anne-Françoise HIRSCH
Dr Anne-Laure SPINOSI
Dr Véronique VOSGIEN
Dr Marie-Christine BLANQUART
Dr Jacques YGUEL
Dr Alain BARDOUX
Dr François FOURNY
Dr Lucie MOLMY
Dr Cécile RICHEZ
Dr Sébastien MOUVEAUX
Dr Christian MATTON
Dr François LEFEBVRE
Dr François SARASY
Dr Christelle DUBOCAGE
Dr Thierry LEDENT
Dr Dominique LEJEUNE
Dr Dominique LEJEUNE
Dr François DUPRIEZ
Dr Wolfgang PERSYN
Dr Maroussia WILQUIN
Dr Michel SOCHALA
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Aquitaine-Limousin-Poitou-Charentes
24) CSAPA La Rochelle
25) CSAPA Niort
26) CSAPA Rochefort
27) CH La Roche-sur-Yon
28) CHU de Limoges
29) CHU de Bordeaux
Dr Patrick BENDIMERAD
Dr XXX
Dr XXX
Dr XXX
Dr Philippe NUBUKPO
Dr Mélina FATSEAS
[email protected]
[email protected]
16
Projet SAMBA

Alsace-Champagne-Ardenne-Lorraine
30) CHU de Strasbourg
31) CSAPA de Strasbourg
32) CSAPA de Haguenau
33) CHU Nancy
34) CH Verdun
35] CHU de Dijon

[email protected]
Dr Bénédicte DELMAS
Dr Sylvain GUICHARD
Pr Nicolas FRANCHITTO
[email protected]
Dr Marie GRALL-BRONNEC
Dr Corine DANO
Dr Florence MARTINEZ
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Pr Romain MOIRAND
Dr Marie GRALL-BRONNEC
Dr Morgane GUILLOU
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Pr Maurice DEMATTEIS
[email protected]
Pr Georges BROUSSE
[email protected]
[email protected]
Bretagne
41) CHU de Rennes
42) CHU de Nantes
43) CHU de Brest

[email protected]
Pays de Loire
38) CHU de Nantes
39) CHU d’Angers
40) CH de Saint-Nazaire

[email protected]
Languedoc-Roussillon – Midi-Pyrénées
35) CH de Perpignan
36) CSAPA Montpellier ANPAA
37] CHU de Toulouse

Dr Laurence LALANNE
Dr
Dr
Dr Michael BISCH
Dr Gérald VALLET
Dr Benoit TROJAK
Auvergne – Rhône-Alpes
43) CHU de Grenoble
44) CH de Chambéry
45) CH de Voiron
46) CHU de Clermont-Ferrand
17
Projet SAMBA
5.2. lieux de réalisation de la recherche
L’inclusion (V0) aura lieu dans l’un des centres addictologiques investigateurs.
Après randomisation (cf. pages suivantes), le patient sera orienté soit vers le bras IA, soit vers
le bras MG (cf. partie 5.3 ; Fig.1, p.19).
Les patients orientés vers le bras IA seront pris en charge par l’IA depuis V1, et, si nécessaire
uniquement, par l’addictologue investigateur du centre (cf. partie 5.3 ; Fig.1, p.19). L’ensemble
des consultations du bras IA auront lieu dans le centre investigateur d’addictologie.
Les patients orientés vers le bras MG seront pris en charge un des MG investigateurs associés
de l’étude. L’ensemble des consultations du bras MG auront lieu au niveau du cabinet
médical du MG désigné comme investigateur délégué du patient pour la durée de l’étude
(VF non incluse).
18
Projet SAMBA
5.3. Déroulement pratique de la recherche
Diagramme de flux de l’étude SAMBA
Figure 1.
inclusion
V0
Add
randomisation
0-5j
MG
Bras MG
V1
V1
J0
J0
IA
Bras IA
SAP
V2
J1
MG
VS
V3
J3
MG
VS
VS
IA
V5
IA
J10
VF
J15
VS
IA
VS
IA
IA
V4
J7
MG
IA
15j
Add
Add
LEGENDE
Add
Consultation effectuée par un
investigateur addictologue
MG
Consultation effectuée un investigateur
Médecin Généraliste délégué du centre
IA
SAP
Consultation effectuée par l’Infirmier Avancé
du centre
VS
Visite supplémentaire
VF
Visite planifiéee
(Ici Visite Finale)
Sevrage Ambulatoire Planifié
19
Projet SAMBA
Dans les 2 groupes, l’étude aura une durée maximale de 20 jours (cf. diagramme de flux): 15
jours de prise en charge pour le SAP (entre V1 et V6) ± 0 à 5 jours de délai entre V0 (inclusion
et évaluation initiale) et V1 (démarrage effectif du SAP)
5.3.1. Recrutement
Les patients seront recrutés dans les centres investigateurs en addictologie. Il s’agira de
patients déjà connus du centre, ou se présentant spontanément, ou encore adressés par leur
médecin traitant pour prise en charge addictologique d’une alcoolodépendance. Il leur sera
proposé de participer à l’étude en cas de projet de SAP, et s’ils remplissent les critères
d’inclusion de l’étude.
Les médecins généralistes participant à l’étude comme investigateurs attachés ne pourront
réaliser eux-mêmes d’inclusions. Ils interviendront uniquement après la randomisation. Les
critères d’inclusion et de non-inclusion sont détaillés en 4.2.1 et 4.2.2. Ils pourront adresser
leurs patients au centre d’addictologie pour éventuelle inclusion, mais ils ne pourront assurer
alors le SAP dans le cadre de l’étude que si la randomisation désigne le patient vers le bras
MG.
20
Projet SAMBA
5.3.2. Inclusion, évaluation initiale, et randomisation (V0)
Le recueil du consentement et l’évaluation initiale se feront à V0. Cette visite aura lieu avant
randomisation, et sera systématiquement réalisée par les investigateurs addictologues de
l’étude. Après recueil du consentement, les investigateurs procéderont à l’évaluation initiale qui
consistera au recueil des éléments suivants :
n°
1
2
3
TYPE DE DONNEES
Données sociodémographiques
Critères DSM-5 de trouble d’usage
d’alcool
Alcohol Use Disorder Identification Test
(AUDIT; Saunders et al., 1993)
4
Consommation d’alcool au cours des
30 derniers jours mesurée avec
l’Alcohol-TimeLine Follow-Back
(A-TLFB) de Sobell et al.1988
5
Severity Alcohol Dependence
Questionnaire community (SADQ-c)
Stockwell et al., 1994
6
7
Données relevées à V0
JUSTIFICATION
Absence d’antécédents de :
- épisode dépressif caractérisé (actuel)
- trouble psychotique (vie entière)
- trouble bipolaire de l’humeur (vie entière)
- idées suicidaires (actuel)
Absence d’antécédents de :
- crises convulsives
- delirium tremens
- troubles cognitifs (selon investigateur)
- autre pathologie compromettant le SAP
Critères d’inclusion ou non-inclusion pour certaines données
(âge, domicile)
Variables explicatives permettant l’ajustement de l’analyse
principale et secondaires
Critères permettant le diagnostic DSM-IV d’alcoolodépendance
(critère d’inclusion, cf. 4.2.1) et l’évaluation de la sévérité de la
dépendance.
Instrument international de l’OMS permettant la quantification
de la sévérité du mésusage d’alcool
Score à prendre en compte comme covariable à contrôler dans
les comparaisons entre les deux groupes
Méthode standardisée et validée de recueil des
consommations d’alcool journalières
Permet de calculer la moyenne journalière de consommation
d’alcool (critère de non-inclusion potentielle, cf. 4.2.2)
Auto-questionnaire validé évaluant la sévérité de la dépendance à
l’alcool en population extrahospitalière
Permet de calculer un score de sévérité (critère de non-inclusion
potentielle, cf. 4.2.2)
Critères de non inclusion (cf. 4.2.2)
Critères de non inclusion (cf. 4.2.2)
8
Absence de dépendance à une
substance autre que l’alcool et le tabac
(y compris benzodiazépines)
Critères de non inclusion (cf. 4.2.2)
9
Traitements concomitants
Paramètres de pharmacovigilance
21
Projet SAMBA
Au décours de V0, l’investigateur et le sujet inclus détermineront la date de l’arrêt de l’alcool et
la visite de démarrage du SAP (V1), qui devra être fixée dans les 5 jours suivant V0. V1
pourra donc être réalisée le même jour que V0, à condition que la randomisation ait pu être
correctement effectuée.
Le processus de randomisation sera centralisé et stratifié par centre. Une liste de randomisation
générée par ordinateur sera fournie par le promoteur de l’étude, sur la base de blocs de taille 4
patients, équilibrés (1 :1) entre les deux bras. La liste de randomisation ne sera pas
communiquée aux centres, investigateurs, statisticiens et économistes.
Dans le bras MG, le médecin généraliste désigné pour rencontrer le patient à V1 sera
l’investigateur chargé de la prise en charge pendant toute la durée de l’étude. Si plusieurs MG
sont investigateurs attachés pour un centre donné, les visites planifiées et non planifiées ne
pourront être réalisées par 2 MG différents pour des raisons de sécurité du patient et de
cohérence de la prise en charge.
Dans une logique de transfert de compétences, le groupe IA est
en réalité constitué d’un binôme IA / médecin addictologue. En
prise en charge classique, le médecin addictologue se chargerait
des aspects médicaux du SAP. Ici, l’IA est « délégué(e) » pour gérer les
aspects médicaux du SAP non-compliqué. Le médecin addictologue
toutefois reste responsable de la prise en charge globale, et doit pouvoir
intervenir selon les événements (cf. protocole de gestion du SAP par l’IA)
5.3.2. Visites de suivi (visites planifiées et non planifiées)
C’est au cours de ces visites que la plupart des paramètres cliniques relatifs à la prise en
charge du SAP seront notifiés. Dans le bras IA, toutes les actions prises par l’IA seront basées
sur le Protocole Infirmier de Gestion Autonomisé du Sevrage (PIGAS, Annexe 1). Dans le bras
MG, bras contrôle de soins courants, le MG sera laissé libre de ses prescriptions et de son suivi
comme il le serait en pratique clinique habituelle.
- Visites planifiées
Ces visites correspondent à des visites devant forcément se dérouler à un jour précis du SAP.
Le premier jour du SAP (J0) correspond à V1. V1 a lieu au maximum 5 jours après V0.
- Dans le bras MG, la seule visite planifiée sera V1 à J0. Les dates fixées pour les autres visites
sont laissées au libre choix du MG, comme c’est le cas en soins courants.
- Dans le bras IA y aura 3 visites planifiées à J0(V1), J1-2(V2), et J5-7(V3), comme prédéfinie
dans le PIGAS (cf. Annexe 1). Ce nombre minimal de visites est conforme aux
recommandations françaises et anglaise (SFA, 2015 ; NICE, 2013). En fonction de l’état
clinique observé, le PIGAS définira si une consultation non-prédéfinie supplémentaire est
nécessaire à 24h, ou bien si l’addictologue doit revoir le patient. Le PIGAS définira également
systématiquement l’adaptation posologique de benzodiazépines à réaliser selon les symptômes
de sevrage observés.
22
Projet SAMBA
- Visites non-planifiées
Ces visites correspondent à des visites pouvant se dérouler n’importe quel jour du SAP.
- Dans le bras MG, qui est basé sur une gestion du SAP de soins courants, le MG fixe les
rendez-vous de surveillance comme il l’entend avec le patient. Le médecin aura été
préalablement formé aux recommandations françaises (SFA, 2015) et anglaises (NICE, 2014)
sur la gestion du SAP. A chaque entretien, il entrera les éléments demandés dans l’étude au
niveau de l’eCRF (cf. tableau ci-dessous).
- Dans le bras IA, les visites non-prédéfinies seront uniquement réalisées si le PIGAS a indiqué
à une visite de la veille que le patient devait être revu à 24h (cf. PIGAS, Annexe 1).
23
Projet SAMBA
Lors des visites de suivi, l’IA ou le MG noteront des éléments différents :
n°
Données relevées lors des visites de suivi (bras IA)
TYPE DE DONNEES
JUSTIFICATION
Identification des problèmes de sécurité
1
Notification de présence du patient à la
consultation
Identification des perdus de vue.
2
Heure de visite et de fin de la
consultation
Paramètre intégré pour l’évaluation médico-économique
(objectifs secondaires)
3
Intensité des signes de sevrage à
l’alcool mesurée par le score de la
CIWA-Ar (Sullivan et al., 1989)
Voir Annexe 3, p.46
Score intégré à l’algorithme décisionnel obligatoire de l’IA
dans le bras IA.
Score indicatif pour le MG (bras MG).
4
5
6
7
8
Intensité des signes de sevrage à
l’alcool mesurée par le score de
Cushman (Cushman et al.,1984);
Voir Annexe 2 p. 45
Consommations d’alcool ayant eu lieu
entre la visite précédente et la visite
actuelle mesurées en verre-standard avec
l’Alcohol-TimeLine Follow-Back (ATLFB) de Sobell et al.1988
Dose quotidienne de diazépam prise
par le patient entre la visite précédente
et la visite actuelle (en équivalentdiazépam, Ashton, 2007).
Le score de Cushman donne des informations
complémentaires indispensables au score CIWA-Ar et pour la
surveillance clinique des patients, en particulier les
constantes (pouls, pression artérielle, fréquence respiratoire)
Score intégré à l’algorithme décisionnel obligatoire de l’IA
dans le bras IA.
Score indicatif pour le MG dans le bras MG.
Méthode standardisée et validée de recueil des
consommations d’alcool journalières
Paramètre analysé dans les objectifs secondaires
Paramètre de gestion personnalisée du SAP
Cette donnée sera notée sur le même calendrier que l’ATLFB
Déclaration d’un événement indésirable
entre la visite précédente et la visite
actuelle et actions prises.
Paramètre de sécurité et pharmacovigilance
Notification systématisée des hospitalisations
ayant eu lieu entre la visite précédent et la
visite actuelle
Paramètre analysé dans les objectifs secondaires
Changement traitements concomitants
Paramètres de pharmacovigilance
Si un sujet arrête sa prise en charge en SAP pour cause d’EI grave,
notamment d’hospitalisation prolongée, cette information ne pourra
être notée lors des visites de suivi par l’IA ou le MG.
Dans ce cas, c’est l’investigateur addictologique qui notera l’EI au niveau de VF
et qui devra fournir des éléments relatifs à cette EI ou à cette hospitalisation
(cf. 5.3.4)
24
Projet SAMBA
Données relevées lors des visites de suivi (bras MG)
n°
1
TYPE DE DONNEES
Notification de présence du patient à la
consultation
JUSTIFICATION
Identification des problèmes de sécurité
Identification des perdus de vue.
2
Heure de visite et de fin de la
consultation
Paramètre intégré pour l’évaluation médico-économique
(objectifs secondaires)
3
Consommations d’alcool ayant eu lieu
entre la visite précédente et la visite
actuelle mesurées en verre-standard avec
l’Alcohol-TimeLine Follow-Back (ATLFB) de Sobell et al.1988
Méthode standardisée et validée de recueil des
consommations d’alcool journalières
4
5
6
Dose quotidienne de diazépam prise
par le patient entre la visite précédente
et la visite actuelle (en équivalentdiazépam, Ashton, 2007).
Paramètre analysé dans les objectifs secondaires
Paramètre de gestion personnalisée du SAP
Cette donnée sera notée sur le même calendrier que l’ATLFB
Déclaration d’un événement indésirable
entre la visite précédente et la visite
actuelle et actions prises.
Paramètre de sécurité et pharmacovigilance
Notification systématisée des hospitalisations
ayant eu lieu entre la visite précédent et la
visite actuelle
Paramètre analysé dans les objectifs secondaires
Changement traitements concomitants
Paramètres de pharmacovigilance
Dans le bras IA, les scores CIWA-Ar et Cushman servent à la
protocolisation de la prise en charge du SAP et seront donc
systématiquement notés. En revanche, dans le bras MG, qui est conçu comme
un bras de soins courant, ces échelles pourront être utilisées mais elles ne
seront pas imposées aux investigateurs MG, et ne seront donc pas demandées
dans l’eCRF.
La survenue d’un EI grave, incluant les hospitalisations pour EI (FDA,
2015), sera également systématiquement déclarée au promoteur dans
les 24h qui suivent l’information de l’investigateur.
25
Projet SAMBA
5.3.4. Intervention de l’investigateur addictologue (bras IA)
Dans le bras IA, l’infirmier est délégué pour gérer le SAP tant que celui-ci n’est pas compliqué.
Le protocole IA de gestion du SAP définit les cas de figure où l’IA devra revoir le patient de
manière non-prédéfinie, mais aussi les cas de figure où il devra réorienter le patient vers
l’addictologue investigateur. L’intervention de l’investigateur addictologique suit toujours une
visite (prédéfinie ou non-prédéfinie) de l’IA.
En cas d’EI ou de problème lié au sevrage hors heures ouvrables, le patient
recevra, à V0 et à V1, la consigne de contacter un service d’urgences ou de
se rendre aux urgences. S’il est hospitalisé en urgences suite à cet appel,
l’hospitalisation sera notifiée au cours de la VP suivante ou bien à V6 en cas d’arrêt
prématuré du SAP.
Celui-ci devra alors noter les raisons pour lesquelles il revoit le patient de manière imprévue
avant la VF de J15, et la conduite à tenir qu’il a retenu pour ce patient.
n°
1
Données relevées lors d’une intervention addictologique
TYPE DE DONNEES
JUSTIFICATION
Motif ayant motivé une intervention de
l’addictologue
- signes de sevrage massifs et/ou noncontrôlés
- ré alcoolisation massive,
- Evénement Indésirable Grave (détails à
donner)
- demande de l’IA (détails à noter)
- Paramètre de sécurité
- Arrêt temporaire ou définitif de la délégation de
tâches analysé en objectif secondaire
- Paramètre de sécurité
2
Décisions prises
- Maintien/Sortie d’étude
- Hospitalisation/Retour à domicile
- Adaptation posologique du traitement par
diazépam
- Arrêt potentiel de l’étude impliquant une
éventuelle hospitalisation (critère principal de
l’étude)
26
Projet SAMBA
5.3.4. Visite de fin d’étude (VF) réalisée par l’investigateur addictologue
n°
TYPE DE DONNEES
JUSTIFICATION
Identification des problèmes de sécurité
1
1
2
Notification de présence du patient à la
consultation
Intensité des signes de sevrage à l’alcool
mesurée par le score de la CIWA-Ar
(Sullivan et al., 1989)
Voir Annexe 3, p.46
Intensité des signes de sevrage à l’alcool
mesurée par le score de Cushman
(Cushman et al.,1984)
Voir Annexe 2, p.45
Identification des perdus de vue.
Score intégré à l’algorithme décisionnel obligatoire
de l’IA dans le bras IA.
Score indicatif pour le MG (bras MG).
Le score de Cushman donne des informations
complémentaires indispensables au score CIWAAr et pour la surveillance clinique des patients, en
particulier les constantes (pouls, pression
artérielle, fréquence respiratoire)
Score intégré à l’algorithme décisionnel obligatoire
de l’IA dans le bras IA.
Score indicatif pour le MG dans le bras MG.
3
4
5
6
Consommations d’alcool ayant eu lieu entre
la visite précédente et la visite actuelle
mesurées en verre-standard avec l’AlcoholTimeLine Follow-Back (A-TLFB) de Sobell et
al.1988
Méthode standardisée et validée de recueil des
consommations d’alcool journalières
Dose quotidienne de benzodiazépines prise
par le patient entre la visite précédente et la
visite actuelle (en équivalent-diazépam,
Ashton, 2007).
Paramètre de gestion personnalisée du SAP
Cette donnée sera notée sur le même calendrier
que l’ATLFB
Déclaration d’un événement indésirable entre
la visite précédente et la visite actuelle et
actions prises.
Paramètre de sécurité et pharmacovigilance
Notification systématisée des hospitalisations
ayant eu lieu entre la visite précédent et la visite
actuelle
Paramètre analysé dans les objectifs secondaires
Hospitalisation ayant eu lieu ou encore en
cours à J15 du SAP.
Paramètre de sécurité et pharmacovigilance
- lieu d’hospitalisation (addictologie, urgences,
autre)
Paramètre analysé dans les objectifs secondaires
Paramètre analysé dans les objectifs primaire et
secondaires (médico-économique notamment)
- motif d’hospitalisation (SAP non-contrôlée,
reprise massive d’alcool, EI grave, autre)
- durée d’hospitalisation (même au-delà de
J15)
- conséquence durable éventuelle (séquelles,
handicap)
27
Projet SAMBA
La survenue d’un EI grave, incluant les hospitalisations pour EI (FDA,
2015), sera également systématiquement déclarée au promoteur dans
les 24h qui suivent l’information de l’investigateur.
5.4. Formation des investigateurs
Afin d’homogénéiser la prise en charge entre les deux groupes, tout en assurant un suivi
optimal des patients, les investigateurs recevront une formation spécifique, en partie commune
aux deux groupes, avant le démarrage de l’étude.
5.4.1. Formation commune (1/2 journée)
 Formation aux recommandations françaises et anglaises
Les recommandations françaises (SFA, 2015) et anglais (NICE, 2014) de la prise en charge du
SAP seront exposées aux investigateurs (addictologues, IA, et MG).
L’utilisation possible mais non obligatoire des échelles de sevrage (Cushman et CIWA-Ar) sera
rappelée lors de ces formations communes.
 Formation aux principes de l’étude et au remplissage des parties communes de l’eCRF
Les grands principes de l’eCRF, les rôles des investigateurs, et les règles de sécurité
élémentaires d’une étude biomédicale seront rappelés lors de cette formation.
5.4.2. Formation spécifique du bras IA (1/2 journée)
Les IA et les addictologues investigateurs du bras IA seront formés spécifiquement au PIGAS et
à la notification des données spécifiques à ce groupe dans l’eCRF (cf. partie 5.3).
Les investigateurs addictologues seront formés spécifiquement au recueil de données V0 et VF,
ainsi qu’à leur rôle en cas de VS médicale dans le groupe IA (cf. 5.3).
28
Projet SAMBA
5.5. Durée
- Durée de la période d’inclusion : 2 ans
- Durée de participation à l’étude pour un sujet : entre 15 et 20 j (selon délai entre V0 et V1)
- Durée totale de la recherche : 2 ans et 1 mois
- Durée de l’analyse des données : 6 mois
- Critères d’arrêt prématuré de l’essai :
. Atteinte anticipée de des effectifs d’inclusion
. Décision du Comité de Surveillance Indépendant en raison d’un problème de sécurité
. Le promoteur se réserve le droit d’interrompre l’essai en raison d’un défaut d’inclusion.
L’étude pourra être arrêtée par décision conjointe de l’autorité compétente, du promoteur ou de
l’investigateur coordonnateur.
5.6. Critères d’arrêt de participation à l’étude
- Patient hospitalisé aux urgences ou en addictologie pour cause de syndrome de sevrage
résistant
- Reprise massive et durable des consommations d’alcool rendant le SAP caduque
- Décision du sujet de se retirer de l’étude
Un patient pourra demander à se retirer de l’étude, sans arrêter pour
autant le SAP (par exemple s’il ne veut plus suivre le protocole de suivi
et de notification des données). Dans ce cas, une poursuite du SAP en
soins courants (par MG ou en centre d’addictologie) pourra être décidée.
- Tout EI grave qui compromettrait la poursuite du SAP (à décider par le MG dans
le bras MG, ou par l’investigateur addictologue dans le bras IA).
- Chaque sujet pourra sortir de l’étude par décision de l’autorité administrative
compétente, du promoteur et de l’investigateur coordonnateur mais aussi par
décision d’un co-investigateur ou par décision de l’intéressé lui-même
conformément à la réglementation et comme il est mentionné dans le formulaire de
recueil du consentement.
29
Projet SAMBA
5.7. Interdiction de participation simultanée – Période d’exclusion
Les sujets participant à l’étude SAMBA n’auront pas le droit de participer à une étude
biomédicale concomitante, ni d’avoir participé à une recherche biomédicale dans le mois
précédent la participation à l’étude SAMBA.
Les sujets inclus dans l’étude seront enregistrés dans le fichier national des personnes se
prêtant à une recherche biomédicale.
5.8. Bénéfices, risques et contraintes de l’étude
L’étude SAMBA se base sur une procédure de soins courants. Dans le bras MG, les patients
bénéficieront de soins similaires à ceux qu’ils auraient reçus hors protocole de recherche, avec
des risques similaires (risques liés au sevrage en alcool, risques liés au traitement par
diazépam).
Dans le bras IA, la gestion du SAP sera confiée en partie à un infirmier, et il y a donc un risque
théorique de moins bonne gestion du SAP (c’est justement ce que l’étude veut infirmer).
Dans les 2 groupes, il existe une contrainte particulière pour les patients, liée au fait que les
visites se déroulent soit au cabinet du généraliste (groupe MG), soit dans le centre
d’addictologie (groupe IA). Dans les deux cas, les patients devront donc systématiquement
se déplacer, et ce point sera clairement mentionné dans la lettre d’information.
Ce point pourra être un facteur limitant le taux de participation à l’étude, mais la durée de
l’étude par sujet étant assez courte, nous pensons que ce facteur limitant impactera peu le
rythme des inclusions.
5.9. Comité de surveillance indépendant
L’étude SAMBA évalue un type de prise en charge tout à fait novateur du SAP, basé sur le
principe d’une délégation de tâches médicales à un(e) infirmier(e). Au vu des risques théoriques
découlant de cette délégation de tâches, associés aux risques de syndrome de sevrage à
l’alcool encourus par les patients, la création d’un Comité de Surveillance Indépendant est
envisagée pour l’étude SAMBA.
Les membres pressentis du comité de surveillance indépendant (non-contactés à ce jour) sont :
- Pr Henri-Jean AUBIN, Professeur de psychiatrie et d’addictologie, Président de la Société
Française d’Alcoologie, Paris, France.
- Dr Jean GAUTIER, Médecin Généraliste, Responsable du Dispositif ASALEE, protocole de
coopération existant depuis 2004 et permettant la délégation de tâches à des infirmiers pour la
surveillance de pathologies chroniques en médecine générale (http://www.hassante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/tr3_j._gautier.pdf), Chatillon sur Thouet, France.
- Dr Joëlle MICALEFF, MCU-PH en Pharmacologie et Responsable du Centre d’Investigation
Clinique de l’APHM, Marseille, France.
30
Projet SAMBA
VI
TRAITEMENT
L’étude SAMBA porte sur les soins courants et n’est pas un essai
clinique. Les prescriptions de diazépam et de benzodiazépines seront
réalisées après randomisation, soit par le médecin addictologue (bras
IA), soit par le généraliste (bras MG).
La délivrance du traitement se fera en officine de ville. Les IA auront la
possibilité de modifier la posologie de diazépam comme définie dans le
PIGAS.
6.1.1 Dénomination et description du premier médicament de soins
courant : DIAZEPAM
Ce médicament est un anxiolytique de la famille des benzodiazépines.
Il est indiqué dans le traitement de l'anxiété. Le diazépam est la molécule de premier choix dans
le cadre de la prévention ou du traitement d'un sevrage alcoolique (SFA, 2015 ; NICE, 2014).
Posologie dans la prévention du syndrome de sevrage alcoolique : jusqu’à la dose de 60 mg/j
selon les recommandations françaises (SFA, 2015). Mais la posologie est à adapter en fonction
de l’intensité clinique du syndrome de sevrage et de son évolution (SFA, 2015 ; NICE, 2014).
Dans le groupe IA, la prescription de benzodiazépines sera réalisée par le médecin
addictologue, au décours de V0. La gestion ultérieure des posologies sera déléguée aux
infirmiers, selon le protocole PIGAS, en fonction des scores de Cushman (Annexe 2, p.45) et
CIWA-Ar (Annexe 3, p.46) et de la survenue de complications (cf. PIGAS, Annexe 1 ; p.40).
Dans le groupe MG, la gestion des posologies de diazépam est laissée à la discrétion des
généralistes (situation de soins courants), mais ces derniers auront une formation ou rappel des
recommandations françaises et anglaises avant le début de l’étude (cf. 5.4).
Modalités d’administration dans le sevrage alcoolique : nombres de prises quotidiennes
variables en fonction de la posologie quotidienne, qui est adaptée régulièrement en fonction des
symptômes de sevrage du patient (HAS, 1999 ; NICE, 2014).
Les schémas de traitement du groupe IA sont définis dans le PIGAS (Annexe 1 ; p.40).
Les généralistes du groupe MG géreront l’adaptation des posologies comme ils le souhaitent
(situation similaire aux soins courants).
31
Projet SAMBA
6.2. Dénomination et description du second médicament de soins courant :
VITAMINES B1B6
Une délivrance de vitamines B1-B6 (6 par jour, per os) sera mise en place pour tous les
patients inclus dans l’étude et pour toute la durée du SAP (15 jours), comme recommandé
(SFA, 2015).
La délivrance aura lieu pour toute l’étude au moment de V0 et sera réalisée par le médecin
addictologue. Les médecins addictologues seront libres de ne pas suivre cette recommandation
pour raison médicale (allergie ou refus du patient). Les coûts de traitement par vitamines seront
en pris en charge dans le cadre de l’étude. Les raisons de cette délivrance organisée en centre,
différente de la prescription et délivrance en officine des benzodiazépines, est que les vitamines
ne sont pas remboursées en officine. Ainsi, si les vitamines avaient été prescrites comme les
benzodiazépines, certains patients auraient pu ne pas les payer, ce qui les auraient mis en
danger, et aurait posé des problèmes méthodologiques et éthiques.
Aucun traitement d’aide au maintien d’abstinence (acamprosate,
naltrexone, disulfirame, baclofène) ne pourra être prescrit durant
l’étude. Ces traitements ne sont d’ailleurs pas formellement indiqués au stade
de SAP (SFA, 2015). Néanmoins, si un traitement par acamprosate ou
naltrexone était déjà prescrit avant inclusion, celui-ci pourrait être conservé.
Pour des raisons de sécurité, les patients sous baclofène ou disulfirame ne
seront pas inclus dans l’étude.
VII
EVENEMENTS INDESIRABLES
8.1. Définitions
* Evénement indésirable : toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se
prête à une recherche biomédicale que cette manifestation soit liée ou non à la recherche ou au
produit sur lequel porte cette recherche.
* Effet indésirable : tout événement indésirable dû à la recherche.
* Evénement ou effet indésirable grave : tout événement ou effet indésirable qui :
- entraîne la mort,
- met en jeu le pronostic vital de la personne qui se prête à la recherche,
- nécessite une hospitalisation ou la prolongation d’une l’hospitalisation,
- provoque une incapacité ou un handicap important ou durable,
- ou bien se traduit par une anomalie ou une malformation congénitale, et s’agissant du
médicament, quelle que soit la dose administrée.
- est jugé comme grave sur le plan médical par l’investigateur.
* Effet indésirable inattendu : tout effet indésirable dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne
concorde pas avec les informations relatives aux produits, actes pratiqués et méthodes utilisées
au cours de la recherche.
32
Projet SAMBA
8.2. Evénements indésirables et risques liés au protocole
- symptômes de sevrage d’alcool non contrôlés : hypertension, tachycardie, sueurs,
vomissements, diarrhées, agitation, insomnies.
- complications de sevrage d’alcool : convulsions, confusion, delirium tremens
- effets indésirables du diazépam : fatigue, vertiges, somnolence, chutes, dépression
respiratoire
8.3. Procédures mises en place en vue de l’enregistrement et de la notification des
événements indésirables
Responsabilités de l’investigateur :
L’investigateur doit notifier au promoteur, sans délai à compter du jour où il en a connaissance,
tous les événements indésirables graves survenant pendant la période de l’essai.
Tous les événements indésirables graves devront faire l’objet d’un rapport sur un formulaire
“ Evénement Indésirable Grave ” figurant dans le cahier d’observation. Ce formulaire devra être
transmis au promoteur (Cellule Vigilance de la Fédération de Recherche Clinique) par fax au 03
20 44 57 11.
Pour chaque événement indésirable, l’investigateur évalue la gravité et le lien de causalité entre
l’événement indésirable et :
le(s) produit(s) à l’étude,
ou le protocole.
Le suivi des événements indésirables sera assuré par l'investigateur.
Responsabilités du promoteur :
Déclaration des événements et effets indésirables graves
Pour chaque événement ou effet indésirable grave, le promoteur évalue la gravité et lien de
causalité entre l’événement ou l’effet indésirable et :
le(s) produit(s) à l’étude,
ou le protocole,
ainsi que le caractère inattendu.
Le promoteur a la responsabilité de déclarer à l’ANSM et au CPP les événements indésirables
graves et inattendus imputables au(x) produit(s) de l’étude et/ou aux procédures utilisés dans
un délai de 15 jours (7 jours en cas de décès et de mise en jeu du pronostic vital).
Dans le cas particulier où l’événement ou l’effet indésirable grave est lié à un problème
technique relevant du matériel utilisé, l’investigateur devra également informer le correspondant
local de matériovigilance.
Déclaration aux investigateurs
Le promoteur informera tous les investigateurs de l’étude concernant des événements ou effets
indésirables graves qui pourraient avoir un impact défavorable sur la sécurité des personnes qui
se prêtent à la recherche.
33
Projet SAMBA
Rapport annuel de sécurité
Une fois par an pendant toute la durée de l’essai, ou sur demande, le promoteur transmet à
l’ANSM et au CPP un rapport de sécurité. Ce rapport de sécurité comprendra notamment une
analyse globale du profil de sécurité du protocole de l’étude prenant en compte toutes les
nouvelles données pertinentes de sécurité. Les informations de sécurité apparaîtront sous
forme de tableaux de synthèse résumant les événements ou effets indésirables graves
survenus dans la recherche biomédicale.
VIII
Droit d’accès aux données et documents sources
L’investigateur s’engage à accepter les contrôles du promoteur (moniteur et/ou auditeur), ou de
l'inspecteur de l’autorité administrative compétente. Il garantit l’accès aux données sources
(dossiers médicaux, fichiers informatiques, documents de l’étude…).
IX
Contrôle et assurance de la qualité
La démarche Assurance Qualité qui sera mise en œuvre permet de prendre en charge les
sujets se prêtant aux recherches dans les meilleures conditions de sécurité et de respect des
règles médico-réglementaires.

Déroulement de l'étude
Les observations médicales seront conservées dans le dossier du patient, les données
concernant l'étude seront reportées sur les cahiers d'observation et l’eCRF prévus pour l'étude,
selon les bonnes pratiques cliniques, reprenant les différentes étapes de la prise en charge du
patient dans le protocole. Tout écart au protocole sera notifié ainsi que sa raison. Le recueil des
données devra être exhaustif et sera régulièrement vérifié par un Assistant de Recherche
Clinique selon les procédures du protocole (si applicable).

Monitoring de l’étude
Le monitoring de l’essai sera effectué selon le plan de monitoring validé avant le début de la
recherche ou sur déclenchement spécifique par un ARC du promoteur. Il sera fonction des
inclusions réalisées dans l’étude.
Une réunion de mise en place avec l’investigateur principal aura lieu avant le début de l’essai
(rappel des BPC, organisation de la recherche, monitoring prévu).
L’investigateur informe le promoteur en temps réel des inclusions réalisées.
Lors des visites de monitoring sur site, les ARC devront pouvoir consulter :
les cahiers de recueil de données des patients inclus
le classeur investigateur
l’eCRF
les dossiers infirmiers ou médicaux des patients
Le monitoring vérifiera au minimum les points suivants :
l’existence des patients, l’information et la présence des consentements éclairés signés
le respect des critères d’inclusion
le critère principal de jugement
34
Projet SAMBA
-
la surveillance et la déclaration des EIG
la survenue de faits nouveaux nécessitant le dépôt d’un amendement
la gestion et le monitoring des pharmacies.

Clôture de l'étude
A la fin de l'essai, des procédures de clôture seront appliquées, avec classement de tous les
documents et des données sources. Une fois l'analyse finale effectuée et validée, l'ensemble du
dossier et des données sont scellés et archivés selon des procédures spécifiques dans des
locaux sécurisés.
X
Considérations éthiques et légales
La recherche sera conduite conformément au protocole, aux bonnes pratiques cliniques et aux
dispositions législatives et réglementaires en vigueur.
L’investigateur est responsable du déroulement de l’essai.
L’investigateur s’engage :
 à garder des données sources ainsi que les documents administratifs relatifs au
protocole,
 à ne pas inclure de volontaire avant la réception des autorisations officielles du CPP et
de l’autorité compétente
 à respecter le protocole
 à conduire l’étude suivant les principes moraux, réglementaires, éthiques et scientifiques
qui régissent la recherche clinique,
 à recueillir le consentement éclairé et écrit de chaque volontaire,
 à rapporter tout événement indésirable grave.
Les sujets auront une information complète orale et écrite précisant le déroulement de l'essai.
Une lettre d'information devra être remise au sujet par l'investigateur ou le médecin qui le
représente avant son inclusion dans l’étude.
Un consentement éclairé signé sera recueilli pour chaque sujet avant leur entrée dans l'étude.
Aucun acte spécifique au protocole ne devra commencer sans l'accord signé du patient.
La lettre d'information et le formulaire de consentement seront établis en 3 exemplaires un
exemplaire sera remis au sujet ; un exemplaire sera conservé par l’investigateur qui transmettra
le dernier exemplaire au promoteur, dans une enveloppe sous pli scellée. (Cette enveloppe
sera conçue de telle sorte qu’elle ne puisse être refermée et scellée à nouveau après
ouverture.)
Dans la mesure où l’étude est menée selon les strictes recommandations de la HAS, une
inscription au fichier national des personnes qui se prêtent à une recherche biomédicale n’est
pas jugée nécessaire.
Autorisation de l’autorité compétente et avis du CPP
Le promoteur soumet une demande d’autorisation auprès de l’ANSM et recueille l’avis favorable
du CPP avant le début de la recherche, conformément à l’article L1121-4 du Code de la Santé
Publique.
35
Projet SAMBA
Modifications au protocole
Le promoteur est seul autorisé à modifier le protocole, en concertation avec l’investigateur
coordonnateur.
On entend par modifications substantielles, les modifications qui ont un impact significatif sur
tout aspect de la recherche, notamment sur la protection des personnes, y compris à l’égard de
leur sécurité, sur les conditions de validité de la recherche le cas échéant sur la qualité et la
sécurité des produits expérimentés, sur l’interprétation des documents scientifiques qui viennent
appuyer le déroulement de la recherche ou sur les modalités de conduite de celle-ci.
Une demande de modification substantielle est adressée par le promoteur soit à l’ANSM, soit au
CPP, soit à ces deux organismes, selon le cas, pour autorisation et/ou avis. Dès réception de
l’autorisation et/ou de l’avis favorable, la version amendée du protocole est alors transmise à
tous les investigateurs par le promoteur.
Une modification non substantielle du protocole est une modification mineure ou une
clarification sans retentissement sur la conduite de l’essai. Ces modifications ne seront pas
soumises aux autorités compétentes mais feront l’objet d’un accord entre le promoteur et
l’investigateur et seront clairement documentées (dans le dossier de suivi de l’étude).
36
Projet SAMBA
XI
Traitement des données et conservation des documents et des données
relatives à la recherche

Accords réglementaires préalables
Le traitement des données sera réalisé dans les conditions de confidentialité définies par la loi
du 6 janvier 1978 modifiée relative à l’informatique, aux fichiers et aux libertés (CNIL). Le
traitement des données sera effectué conformément aux exigences de la méthodologie de
référence MR 06001 de la CNIL.

Recueil des données sur eCRF
- Les données seront recueillies dans un premier temps sur des CRF papier. Chaque centre
coordonnera l'anonymisation de ses patients en créant un fichier référence sécurisé des
identifiants patient reportés sur le CRF papier.
- Les données seront ensuite saisies sur un eCRF développé sur le logiciel Clinsight (logiciel de
data management agréé par la US Food and Drug Administration) par la Plateforme d'Aide
Méthodologique. Cet eCRF permettra ainsi d'effectuer des tests à la volée en rapport avec le
dictionnaire des données attendu ainsi que des tests de cohérence. Ces tests seront définis en
amont du développement du masque de saisie par l'investigateur et le datamanager.
Les données seront hébergées au Centre de Traitement de Données du centre François
Baclesse à Caen qui donne accès à Clinsight à la Plateforme d'Aide Méthodologique. Une
convention sera établie entre les 2 partenaires pour ce projet.
- un monitoring global automatisé sera réalisé par le datamanager en fin de saisie des données
pour valider la saisie et la cohérence des données. Des queries seront éditées le cas échéant
afin de permettre une correction optimale de la base.

Archivage des données
Les données concernant cette étude seront archivées pendant une durée minimum de quinze
ans à compter de la fin de la recherche ou de son arrêt anticipé sans préjudice des dispositions
législatives et réglementaires en vigueur.
XII
Financement et assurance
13.1.
Financement
Une demande de financement est déposée conjointement à ce document dans le cadre de
l’appel à projet DGOS au « PREPS 2014 »
13.2.
Assurance
Le promoteur souscrit un contrat d’assurance garantissant sa responsabilité civile et celle de
tout intervenant à l’étude, conformément à l’article L1121-10 du Code de la Santé Publique.
37
Projet SAMBA
XIII PUBLICATION- VALORISATION
Le Dr Benjamin ROLLAND, investigateur coordonnateur, rédigera le rapport final de l’étude tel
qu’exigé par la loi, et l’adressera au promoteur.
Conformément à l’article R 5121-13 du Code de la Santé Publique, les essais ne peuvent faire
l’objet d’aucun commentaire écrit ou oral sans l’accord conjoint de l’investigateur et du
promoteur. Toute publication doit mentionner que le CHRU de Lille est promoteur. En tout état
de cause, le CHRU de Lille, promoteur de l’étude, a la maîtrise de la première publication.
L’investigateur adresse une copie de ses publications au promoteur.
Les publications relatives à l’étude réserveront aux places de 1er, 2nd, et dernier auteur :
l’investigateur coordonnateur (Dr Benjamin ROLLAND), le responsable biostatistiques (Pr Alain
DUHAMEL), le responsable médico-économique (Dr Benoit DERVAUX).
Le référent infirmier (François DUPONCHELLE-DAVID) sera associé aux publications en tant
qu’auteur. Les 10 centres ayant inclus le plus de patients seront associés à la publication en
tant qu’auteurs (1 nom par centre). Les autres centres ayant inclus des patients seront associés
à la publication en tant que collaborateurs.
Le promoteur est le propriétaire exclusif des résultats de l’étude. Ces résultats, ainsi que toutes
les données relatives à la recherche, ne doivent en aucun cas être transmises à un tiers, sans
contrepartie négociée préalablement par la Délégation à la Recherche. Toute sollicitation de ce
type doit être transmise le plus tôt possible aux affaires juridiques de la Délégation à la
Recherche.
38
Projet SAMBA
XIV REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
- Anderson P, Gual A, Colom J (2005). Alcohol and Primary Health Care: Clinical Guidelines on
Identification and Brief Interventions. Department of Health of the Government of Catalonia: Barcelona.
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40
Projet SAMBA
XV ANNEXES
41
Projet SAMBA
ANNEXE 1
PIGAS
Protocole Infirmier
de Gestion Autonomisé du Sevrage
A] Conduite à tenir à V1
1) Présentation / Prise de contact avec le patient
Puisqu’il s’agit de la première prise de contact entre l’IA et le patient, V1 est l’occasion de réexpliquer le
déroulé de la prise en charge dans le groupe IA, en particulier les 3 visites planifiées, la possibilité de
visite supplémentaire (VS) par l’IA ou l’addictologue, et la possibilité sur décision médicale d’une
hospitalisation en addictologie en cas de complication de sevrage ou de sevrage non contrôlé.
2) Relevée des éléments requis à V1
1
Notification de présence du patient à la consultation
2
Heure de début de V1
3
Ethylomètre
4
Critères cliniques de l’échelle CIWA-Ar
5
Critères clinique de l’échelle de Cushman
6
Consommations d’alcool ayant eu lieu entre V0 et V1 notifiées sur l’A-TLFB
7
Déclaration d’un événement indésirable (EI) entre la V0 et V1
8
Critères indiquant une VS par l’addictologue à V1
9
Changement de traitements associés entre V0 et V1
10
Heure de fin de V1
42
Projet SAMBA
3) Critères indiquant une VS immédiate par l’addictologue à V1
1
Score Cushman>11 ou score CIWA-Ar>35
2
Reprise manifeste du mésusage d’alcool (à l’appréciation de l’IA)
3
événement(s) indésirable(s) jugé(s) « sérieux », c.-à-d. ayant entrainé :
hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation, mise en danger vital, handicap
4
tout autre événement à l’appréciation de l’IA
Dans le cadre de la VS de l’addictologue, celui-ci décidera en fonction des circonstances si le sujet est
maintenu dans l’étude ou pas.
4) Modalités de l’initiation du diazépam
En l’absence de motifs justifiant une consultation addictologique anticipée, la conduite à tenir de l’IA à V1
dépendra de leurs scores initiaux aux échelles de Cushman et CIWA-Ar.
Score Cushman
Score CIWA-Ar
Consignes
0-3
0-7
Initiation du diazépam à la dose de 20 mg/j
4-7
8- 25
Initiation du diazépam à la dose de 40 mg/j
8-11
25-35
Initiation du diazépam à la dose de 60 mg/j
>11
>35
Rendez-vous médical immédiat
(VS addictologue)
Tableau de gestion du SAP par l’IA en fonction des scores Cushman et CIWA-Ar mesurés à V1 par l’IA
(VS= visite supplémentaire). La consigne à adopter dépend du score le plus haut parmi les deux.
43
Projet SAMBA
B] Conduite à tenir aux visites planifiées V2 et V3
1) Relevée des éléments requis à Vx
1
Notification de présence du patient à la consultation
2
Heure de début de Vx
3
Critères cliniques de l’échelle de Cushman
4
Critères cliniques de l’échelle CIWA-Ar
5
Consommations d’alcool rapportées entre Vx et V(x-1) notifiées sur l’A-TLFB
6
Score de sédation subjective par Echelle Visuelle Analogique (0 – 10)
7
Posologies journalières de diazépam (prescrit et pris) entre V(x-1) et V(x+1)
8
Déclaration d’événement(s) indésirable(s) entre Vx et V(x-1)
8
Planification éventuelle d’une VS par l’IA ou l’addictologue
9
Changement de traitements associés entre Vx et V(x-1)
10
Consommations de substances éventuelles entre Vx et V(x-1)
11
Modalités de transport (aller et retour)
12
Heure de fin de Vx
2) Critères indiquant une VINP à 24h (par infirmière)
Hors visite planifiée prévue le lendemain de Vx, l’IA devra réévaluer le patient en VS infirmière à 24h ou
prochain jour ouvrable si :
1
Score Cushman compris entre 8 et 11 ou score CIWA-Ar compris entre 25 et 35
2
Sédation subjective à l’EVA comprise entre 5 et 7
3
Evénement(s) indésirable(s) non-sérieux
à la libre appréciation de l’IA
44
Projet SAMBA
3) Critères indiquant une VS immédiate par l’addictologue
L’IA devra solliciter un investigateur addictologue du centre en cas de :
1
Score Cushman>11 ou score CIWA-Ar>35
2
Reprise manifeste de mésusage d’alcool
à la libre appréciation de l’IA
3
Sédation subjective à l’EVA > 7
4
Evénement(s) indésirable(s) « sérieux », c.-à-d. ayant entrainé :
hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation, mise en danger vital, handicap
5
Evénement(s) indésirable(s) non-sérieux
à la libre appréciation de l’IA
4) Modalités de gestion du diazépam
En l’absence de motifs justifiant une VS addictologique, la conduite à tenir de l’IA à Vx dépendra des
scores aux échelles de Cushman et CIWA-Ar mesurés à Vx.
Score Cushman
Score CIWA-Ar
Consignes
0-3
0-7
Diminution de la posologie de diazépam de 10 mg/j
4-7
8- 25
Maintien de la posologie de diazépam
8-11
25-35
Augmentation de la posologie de diazépam de 10-20 mg/j
VS par l’IA à 24h ou prochain jour ouvrable
>11
>35
Rendez-vous médical immédiat
(VS addictologue)
Tableau de gestion du SAP par l’IA en fonction des scores Cushman et CIWA-Ar mesurés à chaque
visite de l’IA (VS= visite supplémentaire). La consigne à adopter dépend du score le plus haut parmi les
deux.
45
Projet SAMBA
C] Conduite à tenir lors des VS infirmières
1) Relevée des éléments requis lors des VS infirmières
1
Notification de présence du patient à la consultation
2
Heure de début de Vx
3
Critères cliniques de l’échelle de Cushman
4
Critères cliniques de l’échelle CIWA-Ar
5
Consommations d’alcool rapportées entre Vx et V(x-1) notifiées sur l’A-TLFB
6
Score de sédation subjective par Echelle Visuelle Analogique (0 – 10)
7
Posologies journalières de diazépam (prescrit et pris) entre V(x-1) et V(x+1)
8
Déclaration d’événement(s) indésirable(s) entre Vx et V(x-1)
8
Planification d’une VS infirmière ou addictologique
9
Changement de traitements associés entre Vx et V(x-1)
10
Consommations de substances éventuelles entre Vx et V(x-1)
11
Modalités de transport (aller et retour)
12
Heure de fin de Vx
46
Projet SAMBA
ANNEXE 2.
Echelle de Cushman (Cushman et al., 1984)
47
Projet SAMBA
ANNEXE 3.
Echelle Clinical Institute Withdrawal Assessment for
Alcohol (CIWA-Ar) (Sullivan et al., 1989)
48
Projet SAMBA
ANNEXE 4. ALCOHOL USE DISORDER IDENTIFICATION TEST (AUDIT)
49