II. Mécanismes d`action - Cours de PCEM2 2009/2010 à Amiens
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Pharmacologie. Sophie Liabeuf. ANTAGONISTES CALCIQUES I. Introduction - Classe pharmacologique importante utilisée dans l’HTA et l’insuffisance coronaire. Blocage canaux calciques voltage dépendants de type L (de type lent). Trois groupes : o Dihydropyridines. o Phényl-alkylamines : Verapamil Isoptine®. o Benzothiazine : Diltiazem Tildiem®. II. Mécanismes d’action - - - Inhibition du transfert membranaire de calcium dans les cellules musculaire cardiaques et les cellules musculaires vasculaires. Diminue les résistances périphériques vasculaires. Et diminue la consommation en oxygène du myocarde. Mécanismes majeurs de régulation de la concentration cytosolique de calcium. SCHEMA C’est le domaine 4 de la sous-unité α1 (du canal calcique de type L) qui est le site d’action des antagonistes calciques. Blocage des canaux calciques voltage dépendant induit : o Au niveau des fibres cardiaques : o Diminution de l’entrée de calcium lors du potentiel d’action. o Réduit la contractilité. o Ralentit la conduction auriculo-ventriculaire. o Au niveau du nœud sinusal : o Diminution de l’automaticité sinusale. o Diminution de la fréquence cardiaque. o Relaxation des fibres lisses vasculaires entraine : o Diminution des résistances artériolaires. o Diminution de la pression artérielle. Les conséquences de la vasodilatation sont : o La baisse des résistances périphériques. o La baisse de la pression artérielle chez l’hypertendu. o L’augmentation d’un certain nombre de débits périphériques. o La prévention du spasme vasculaire ou des fibres. Sélectivité tissulaire des antagonistes calciques : Périphériques Coronaires Dihydropyridines Diltiazem Effets vasculaires +++ + +++ + Effets cardiaques Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Vérapamil + + Pharmacologie. Sophie Liabeuf. Inotrope négatif 0 ++ +++ Anti-arythmique 0 ++ +++ - Au niveau cardiaque le vérapamil à plus d’effet que le diltiazem. - Au niveau vasculaire le dihydropyridine a le plus d’effet (mais n’a pas d’effet au niveau cardiaque). Yerapamil (Isoptine®) Nifedipine (Adalate®) Diltiazem (Tildiem®) Bepridil (Cordium®) Vasodilatation coronaire et artérielle + +++ ++ + Fréquence cardiaque Diminue Augmente Diminue plus ou moins Diminue Association avec des βbloquants Non Oui Prudence Non III. Propriétés pharmacodynamiques - - Les effets cardiovasculaires sont essentiels : la contractilité myocardique est diminuée surtout par le vérapamil et de façon beaucoup moindre par le diltiazem. Le rythme cardiaque et la conduction : o Sont ralentis par le vérapamil, le bépridil et à un degré moindre par le diltiazem. o Ne sont pas modifiés par la nidédipine. L’effet vasodilatateur : o Au niveau des coronaires : est net pour le diltiazem et la nifédipine et un peu moins marqué pour le vérapamil et le bépridil. o Au niveau des artères périphériques : est important pour la nifédipine, moindre pour les autres. IV. Classification 1. Dihydropyridines - Nombreuses molécules appartenant à cette classe chimlique. Sélectivité vasculaire plus ou moins marquée. Nifédipine = chef de file (Adalate®). Si on utilise la forme à libération immédiate de l’adalate® ou LP 2fois/jour si Adalate® retard, si 1 chronadalate®. Autres : o Amlodipine (Amlor®). o Felodipine (Flodil LP®). o Istradipine (Icaz LP®). o Lacidipine (Cladine®). o Nicardipine (Loxen®). o Nitrendipine (Nidrel®). o Lercanidipine (Lercan®, Zanidip®). o Manidipine (Iperten®). Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Pharmacologie. Sophie Liabeuf. 2. Benzothiazépines - Diltiazem (Ildiem®). Différentes posologies pour les formes orales : 60, 90, 120, 200, 300mg (LP pour toutes les formes sauf le 60 mg = 3/jour). Une ou deux prises selon les formes. 3. Phénylalkylamines - Varapamil (Isoptine®). Formes orales : 40, 120, LP 240. Forme injectable. 4. Autre - Deux médicaments sont apparentés avec d’autres propriétés pharmacologiques : o Bépridil (Cordium®). o Lunarizim (Sibélium®). VI. Pharmacocinétiques - - Propriétés pharmacocinétiques semblables malgré : o Des structures chimiques très différentes. o Des sélectivités tissulaires très différentes. Médicaments liposolubles bien résorbés après prise orale. Faible biodisponibilité (10-40%). Important effet de premier passage hépatique. Demi-vie courte (2 à 6h) pour beaucoup d’antagonistes calciques, surtout pour les plus anciens pour lesquels ont été développées des formes retard. Métabolisme hépatique avec interactions par inhibition enzymatique (macrolides, jus de pamplemousse). Comparaison cinétique en fonction de la galénique du médicament : o Forme à libération prolongée : action durable en continue toute la journée. o Forme à libération immédiate : plusieurs prises nécessaire dans la journée. VII. Indications thérapeutiques 1. Hypertension artérielle - Vasodilatation artériolaire entraine : baisse des résistances périphériques et une baisse de la pression artérielle. La baisse de la pression artérielle est dose-dépendante : d’autant plus importante que la pression initiale et élevée. Efficacité anti-hypertensive comparable à celles d’autre anti-HTA (IEC, β-bloquants, diurétique). Amélioration de la compliance des gros troncs artériels. Action vasodilatatrice et antispasmodique coronaire. Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Pharmacologie. Sophie Liabeuf. - - Associations d’autres antihypertenseurs Antagonistes calciques + diurétiques (hydrochlorothiazide) : association bien tolérée. Dihydropyridines + β-bloquants : association efficace et bien tolérée. o Effet anti-hypertenseur suépreiur à l’un ou l’autre des médicaments pris isolément. o Exemple : Nifédipine + Aténolol : ténordate® ou β-adalate®. Vérapamil ou Diltiazem + β-bloquants : association contre-indiquée (risque du trouble de la contractilité et de la conduction). Dihydropyridines + IEC (Captopril ou Perindopril) : majoration possible de l’effet vasodilatateur et risque d’hypotension. 2. Insuffisance coronaire - - Propriétés anti-ischémiques des antagonistes calciques. Angor spastique. Angor d’effort : o Diminution de la consommation myocardique d’oxygène. o Bradycardie. o Diminution de la contractilité. o Post charge. Mais il faut éviter les effets nocifs de la stimulation sympathique (dihydropyridine + β-bloquants). Dihydropyridine + β-bloquants = pour HTA mais par pour insuffisance coronaires. Angor instable / infarctus : éviter les antagonistes calciques sauf verapamil (en l’absence d’insuffisance cardiaque). 3. Troubles du rythme - Indications uniquement du verapamil et accessoirement du diltiazem (du fait de l’effet sur le nœud auriculo-ventriculaire). Tachycardies jonctionnelles. Fibrillation auriculaire. 4. Autres indications - Variable selon les molécules. Syndrome de Raynaud (nifédipine). Vasospasme des artères cérébrables lors des hémorragies méningées (Nimodipine Nimotop®). Vertiges et migraines (flunarizine SSSibelium®) mais attention au risque de syndrome extrapyramidal. Cardiomyopathie obstructive. Hypertension artérielle pulmonaire. VIII. Principaux effets indésirables Flushs Céphalées Œdèmes de cheville Dihydropyridines ++ ++ ++ Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Verapamil ++- Diltiazem ++- Pharmacologie. Sophie Liabeuf. Troubles de + conduction Insuffisance cardiaque + Bradycardie + Constipation + Diarrhée +- Pour dihydropyridine : flush, céphalées, œdèmes des chevilles. + + - IX. Précautions particulières - Contre-indications pendant la grosses. Passage dans le lait maternel. Réduction importante de la posologie en cas d’insuffisance hépatique. Diminution de la posologie des antagonistes calciques à tropisme vasculaire et cardiaque chez le sujet âgé. X. Contre-indications - Pathologie du nœud sinusal. Bloc auriculo-ventriculaire sévère pour ditilazem et vérapamil. Insuffisance cardiaque sévère sauf félodipine et amlodipine. Association au Dantrolène Dantrium®. XI. Interactions médicamenteuses - - - Dihydropyridines associés autres vasodilatateurs : o Dérivés nitrés (exemple : trinitrine). o α-bloquants (exemple : prazosine). o IEC (exemple : aptopril). A l’origine de la majoration de l’effet vasodilatateur avec risque d’hypotension. Verapamil ou diltiazem + β-bloquants ou anti-arythmiques. Association contre-indiquée du fait du risque additif de troubles de contractilités et de conduction. Antagonistes calciques + digoxine Majoration de la concentration en Digoxine. Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010.
