Neurofibromatoses
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Génétique - Dr Pinson 15/02/2008 Dahlem - Deau Neurofibromatoses Prise en charge clinique et compréhension de la physiopathologie I. Neurofibromatose de type 1 1. Généralités et historique 2. Critères diagnostiques 3. Complications 4. Prise en charge 5. Génétique 6. Diagnostics différentiels II. Neurofibromatose de type 2 1. Généralités 2. Critères diagnostiques 3. Evolution et traitement Annexes : deux articles sur la NF1 et la NF2. Le prof n’a fait que présenter le contenu de ces deux articles et n’a pas voulu nous donner son diaporama, donc on a retranscrit ce qu’on a pu recopier, et ce qu’il a dit, mais tout ce qui est à savoir figure dans les articles... A apprendre : les critères diagnostiques, les complications et la prise en charge pour NF1, les critères diagnostiques pour NF2. 1 Génétique - Dr Pinson 15/02/2008 I. Dahlem - Deau Neurofibromatose de type 1 (NF1) 1. Généralités et historique Il y a vingt à trente mille cas en France, dont seulement 10% qui sont détectés et suivis, et qui savent qu’il existe un risque de transmission héréditaire. (Ce serait déjà un bon pourcentage pour une telle maladie!) La NF1 est dix fois plus fréquente que la NF2, les deux maladies se ressemblent (une composante cutanée et un composante centrale) mais ne dépendent pas du même gène. Le premier cas a été décrit au 13ème siècle. 1882 : Friedrich Von Recklinghausen décrit la maladie qui porte son nom. 1970 : Young et Eldridge puis Riccardi font la distinction entre NF1 et NF2, alors qu’auparavant tout était regroupé sous le nom de « Maladie de Von Recklinghausen ». 2002 à 2008 : Les analyses génétiques rendent la différenciation de NF1 et NF2 plus facile en cas de doute (le diagnostic de NF1 ne requiert pas forcément une analyse génétique). Actuellement NF1 = Maladie de Von Recklinghausen. 2. Critères diagnostiques Pour affirmer le diagnostic, le patient doit présenter au moins deux des huit critères suivants : 1) Au moins six taches « café au lait » >0,5 cm avant la puberté >1,5 cm chez l’adulte 2) Lentigines axillaires ou inguinales 3) Au moins deux neurofibromes cutanés 4) Au moins un neurofibrome plexiforme 5) Un gliome du nerf optique 6) Au moins deux nodules de Lisch 7) Une lésion osseuse caractéristique : - dysplasie du sphénoïde - amincissement du cortex des os longs - pseudarthrose - atteinte vertébrale sévère dysplasique 8) Un apparenté du premier degré atteint. Ces critères contiennent des malformations rares et très évocatrices, elles sont visibles au niveau macroscopique mais n’apparaissent qu’au cours de la croissance, elles ne sont pas présentes à la naissance. 1) Taches café au lait Avoir une tache café au lait ne signifie pas qu’on est atteint de NF1, pour que le critère soit valable il faut pouvoir en compter au moins six, et il faut que ces taches atteignent une taille minimum : >0,5 cm chez l’enfant >1,5 cm chez l’adulte. 2 Génétique - Dr Pinson 15/02/2008 Dahlem - Deau Si ces deux conditions sont remplies il s’agit d’un bon critère car 99% des malades atteints de NF1 en ont. Ces taches apparaissent dans les deux premières années de vie et grandissent avec l’enfant. Si elles sont difficilement visibles, une lampe UV peut les faire apparaître (ne pas hésiter à envoyer le patient chez un dermatologue si on a un doute, il aura les équipements adaptés). Il ne faut pas confondre une tache café au lait avec un naevus pilus, un naevus de Becker ou une tache mongoloïde (tache qui est présente à la naissance et disparaît ensuite). 2) Lentigines = éphélides Petites taches qui apparaissent à partir de 5 ou 6 ans, souvent de façon bilatérale et au niveau axillaire ou inguinal. 99% des patients NF1 en ont, c’est pourquoi à 5 ou 6 ans la plupart des patients possèdent les critères suffisants pour faire le diagnostic. A ne pas confondre avec : - kératose séborrhéique - lentiginose segmentaire (un côté seulement) 3) Neurofibromes cutanés Tumeur, petite boule sur la peau principalement formée de cellules de Schwann (autour du nerf) qui se multiplient. Ces tumeurs sont cependant très hétérogènes et ne contiennent pas que des cellules de Schwann, contrairement à d’autres types de neurofibromes. On trouve par exemple des fibroblastes. Ce type de lésion est particulièrement visible lorsqu’il s’agit des nerfs cutanés, mais existe sur tous les nerfs. Ces lésions sont bénignes mais peuvent gêner ou être inesthétiques, toutefois on ne les enlève que si elles représentent une réelle gêne. Avant la seule solution était la chirurgie, actuellement on utilise des traitements au laser qui donnent de bons résultats. La pénétrance de cette maladie étant extrêmement variable, même au sein d’une famille, il est impossible de prédire le nombre de neurofibromes que développera un sujet atteint (la plupart en ont sans doute peu, puisqu’ils ne sont pas diagnostiqués!). Pour que le critère soit valable il faut en compter au moins deux. Les neurofibromes apparaissent à l’adolescence, période avec une forte activité hormonale, c’est pourquoi on peut également en observer l’apparition lors d’une grossesse, ou sans raison particulière. Certains patients n’ont que des taches bleutées sous cutanées, avec une perte de substance ce qui fait qu’on ne les sent que lorsqu’on passe le doigt dessus. Ces neurofibromes sont moins visibles mais présentent plus de risques d’évolution en tumeurs malignes. 4) Neurofibromes plexiformes Tumeurs beaucoup plus hétérogènes, moins bien délimitées, molles, récidivent malgré l’exérèse. On opère donc seulement si la lésion est inesthétique, douloureuse, etc… Dans 5% des cas (contre une incidence quasi nulle dans la population générale) on observe une cancérisation : le neurofibrome plexiforme devient un neurofibrosarcome. La croissance paraît alors accélérée, et la survie malgré une opération rapide est très faible. Si le neurofibrome plexiforme se situe au dessus d’un os, de ce dernier peut être abîmé ou au contraire connaître une croissance trop rapide. En effet, la tumeur étant hyper vascularisée, l’os reçoit trop de facteurs de croissance. Cela concerne en particulier les os longs, on peut par exemple avoir un fémur plus grand que l’autre. 3 Génétique - Dr Pinson 15/02/2008 Dahlem - Deau Cas particulier : si le neurofibrome se situe sur la paupière, il entraîne une dysplasie de l’os sphénoïde, une déformation de l’orbite et une évolution vers l’exophtalmie. Les neurofibromes plexiformes concernent 30% des patients NF1. 5) Gliome du nerf optique Entraîne une compression avec perte de la vision. Concerne 15% des enfants NF1, cette lésion est détectée normalement en réalisant un examen simple : le champ visuel. Mais cet examen dure une demi-heure, et la plupart des gliomes étant détectables dès l’âge de 6 ans, on utilise surtout l’IRM pour faire le diagnostic (une demiheure c’est un peu trop long pour un enfant de 6 ans…). On réalise ensuite une surveillance régulière, toujours au moyen d’IRM. Un tiers des gliomes sont évolutifs et demandent une prise en charge. Cependant la chirurgie reste très délabrante, c’est pourquoi on utilise plutôt la chimiothérapie. Deux tiers des gliomes sont stables ou régressent. 6) Nodules de Lisch Petites taches de couleur situées dans l’iris des yeux, présent chez 40 à 50% des adultes NF1. Ces taches n’ont aucune incidence sur la vue, mais il agit d’un signe pathognomonique, très spécifique de la NF1. L’examen de ces taches doit être réalisé par un ophtalmologiste, avec une loupe à fente. Il faut pouvoir en compter au moins deux. 7) Lésions osseuses caractéristiques - dysplasie du sphénoïde : concerne 3 à 7% des NF1 et 50% de ces lésions sont dues à une NF1. - amincissement du cortex des os longs : tibia, fémur, radius et cubitus principalement. 2% des patients NF1 en souffrent, et 40% de ces anomalies sont dues à une NF1. Le traitement est difficile. - pseudarthrose : l’os casse car il est fragilisé (pas d’ostéogenèse après une fracture, le processus de réparation s’arrête après la formation du cartilage). - atteinte vertébrale sévère dysplasique : on peut avoir des scolioses sur 4 à 6 vertèbres, de gravité variable. Mais il faut faire attention car si la scoliose se complique le patient risque de subir une compression de la moelle qui peut entraîner le décès. Entre 10 et 26% des patients NF1 souffrent de scoliose, mais une scoliose n’est pas réellement évocatrice de NF1 car seuls 1% de ces malformations sont liées à une NF1. 8) Un apparenté du premier degré atteint La maladie se transmet sur un mode autosomique dominant, elle ne peut donc pas « sauter » de génération, même si il arrive fréquemment qu’elle ne soit pas diagnostiquée, notamment à cause des formes extrêmement variables que peut prendre la maladie. 4 Génétique - Dr Pinson 15/02/2008 Dahlem - Deau On a aussi beaucoup de cas de néomutation (50%). Dans ce cas pour les autres enfants il n’y a pas plus de risques que dans la population générale. On peut encore avoir une mosaïque : mutation après le stade de la première cellule, un nombre variable de cellules somatiques porte la mutation. Le patient peut par exemple avoir des neurofibromes sur une partie du corps seulement. Lorsqu’on ne sait pas s’il s’agit d’une néomutation, il faut examiner les parents : s’ils n’ont rien il s’agit bien d’une néomutation, mais si on constate des signes a minima il existe un risque pour les autres enfants. Remarques : On ne fait pas d’analyse génétique pour confirmer le diagnostic, sauf en cas de doute sur les critères (par ex seulement 5 taches café au lait, mais dans l’immense majorité des cas si le patient présente deux critères on est sûr qu’il est atteint de NF1. Le seul examen invasif est l’IRM chez l’enfant pour détecter et suivre un gliome du nerf optique (on est obligé de faire une anesthésie générale pour que l’enfant supporte l’examen), les autres critères sont détectables avec des examens simples, voire un simple examen clinique. La fréquence des critères diagnostiques varie avec l’âge. 3. Complications Un certain nombre de complications sont liées directement ou indirectement aux neurofibromes (compressions, lésions des tissus etc…) : complications pulmonaires, endocrinologiques, urologiques, gastro-intestinales et vasculaires. D’autres sont plus spécifiques : complications cutanées, ophtalmologiques, orthopédiques, neurologiques, oncologiques et certaines complications vasculaires. Voir le tableau des complications, page 203 de l’article sur la NF1. Quelques remarques : - Les difficultés d’apprentissage ne sont pas dues à un problème de QI, mais les enfants n’arrivent pas à se concentrer longtemps sur le même sujet, ils passent d’un exercice à l’autre sans rien terminer. Lors des périodes charnières (passage au CP, en sixième…), on peut traiter avec de la Rétaline pour aider l’enfant. - L’HTA est idiopathique. - Phéocromocytome = tumeur des surrénales. 4. Prise en charge Tous les médecins verront des NF1, car la fréquence de cette maladie est de 1/3500. Mais la variabilité phénotypique et l’évolution imprévisible de cette maladie rendent la prise en charge globale très difficile, et nécessitent une mise à jour des connaissances du médecin régulière. Il existe des associations de patients NF1, mais leur action peut aussi contribuer à la difficulté de la prise en charge en favorisant le nomadisme médical des patients (les informations données peuvent parfois être plus stressantes qu’utiles). 5 Génétique - Dr Pinson 15/02/2008 Dahlem - Deau C’est pourquoi le médecin a tout intérêt à contacter une des équipes multidisciplinaires NF1 régionales, qui sont une aide au diagnostic, et permettent une simplification de la surveillance des patients. www.orpha.net : site où l’on retrouve toutes les informations nécessaires à la prise en charge. Une fois pris en charge par une de ces équipes, le patient a obligatoirement deux consultations : dermatologique et génétique, plus une consultation en pédiatrie s’il s’agit d’un enfant de moins de 7 ans. Ce sont des consultations de base, qui permettent d’affirmer le diagnostic. S’il n’y a pas de complications, la surveillance clinique est simple : une convocation régulière aux consultations de base : - tous les ans pour les enfants, - tous les deux à cinq ans pour les adultes. S’il a des complications, on oriente les patients vers des consultations spécialisées. Motivation des patients lorsqu’ils viennent en consultation : - 17% pour un diagnostic - 38% pour un conseil génétique - 45% pour un traitement. 5. Génétique (à lire mais pas à apprendre ! « culture générale »…) L’incidence est de 1/3500. IL n’y a pas de saut de génération car la transmission est autosomique dominante, mais l’expressivité est très variable, et la moitié des cas sont dus à une néomutation. Le gène se situe sur le chromosome 17, près du centromère, il contient 60 exons (contre 10 en moyenne) et est long de 350kb. Il subit un épissage alternatif, qui donne plusieurs protéines à partir d’un seul gène. Il existe plusieurs pseudogènes du gène NF1 : ce sont des gènes non traduits en protéines, très conservés (reliquats de l’évolution, le gène normal a été dupliqué puis a subi des mutations). Comme ils sont nombreux, ils posent des problèmes pour la PCR, il faut trouver des amorces qui ne répliquent que le gène de la NF1. L’épissage alternatif et l’édition (modification de l’ARN) modulent le gène, et il est possible que la grande variabilité dans l’expression de la maladie provienne de là. La plupart des patients ont une mutation spécifique, et le taux de mutations est très important dans ce gène : dans une même famille on peut trouver 3 mutations différentes pour la même maladie ! (prédisposition à présenter des mutations ?) Les gènes MMR corrigent les substitutions, le gène NF1 en est une des cibles préférentielles. Si ces gènes sont déficients, ils peuvent être la cause d’un syndrome de prédisposition au cancer (transmis sur le mode autosomique dominant), ou d’un cancer du colon héréditaire non lié aux polypes. Il n’existe pas de corrélation phénotype/génotype évidente , mais il y a une extrême variabilité phénotypique inter et intra familiale. Notion de gènes modificateurs : dans une même famille, on essaie de déterminer si les différentes présentations cliniques sont dues au hasard, à différentes mutations du gène NF1, ou à des gènes non liés à NF1 (= gènes modificateurs). Par exemple, pour les taches café au lait : 80% des variations sont liées à d’autres gènes que NF1, 17% au hasard et 3% à la mutation du gène NF1. 6 Génétique - Dr Pinson 15/02/2008 Dahlem - Deau Analyses génétiques du gène NF1 : en pratique peu d’indications car le diagnostic est avant tout clinique. De plus l’utilisation du diagnostic prénatal (DPN) est contestable, à cause de l’expressivité très variable de la maladie : en effet si le fœtus est atteint, doit-on pratiquer une IMG ? L’enfant peut très bien ne présenter que des signes mineurs de la maladie, voire aucun signe !!! 6. Diagnostics différentiels II. (se souvenir des deux premiers) Syndrome de Protée -> « Elephant Man » : ce n’est pas une NF1 !!! NF2 +++ Maladie autosomique dominante des TCLs isolées Syndrome de Watson Syndrome de Léopard Syndrome de Noonan Syndrome de Mc Cune Albright Autres lentiginoses Hamartomatoses pigmentovasculaires et pigmentokératosiques Autres hamartomatoses. Neurofibromatose de type 2 (NF2) 1. Généralités Maladie autosomique dominante, dix fois moins fréquente que la NF1 (1/50 000 à 1/30 000). 50% des cas sont liés à une néomutation, et la pénétrance est quasi complète à l’âge de 60 ans. L’apparition de la maladie a lieu principalement pendant l’adolescence, ou chez des adultes jeunes. Les manifestations cliniques présentent une certaine variabilité, mais moins importante que pour la NF1. Ces manifestations sont principalement des tumeurs du système nerveux central, schwannomes et méningiomes, qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Cette maladie a longtemps été confondue avec la NF1, mais il s’agit d’une autre pathologie, touchant un gène différent et sur un autre chromosome. 2. Critères diagnostiques 1) Présence de schwannomes vestibulaires bilatéraux à l’IRM. 2) Un des parents est atteint de NF2, et le patient présente une tumeur vestibulaire unilatérale. 3) Un des parents est atteint de NF2 et le patient présente 2 des manifestations suivantes : Schwannome Méningiome Neurofibrome Gliome Cataracte juvénile du pôle postérieur du cristallin 7 Génétique - Dr Pinson 15/02/2008 Dahlem - Deau Vers l’âge de 20 ans on peut observer des troubles de l’audition et de l’équilibre, qui se compliquent progressivement (paralysie faciale…) De plus en cas de cancers multiples chez un sujet jeune, il faut penser à une prédisposition. Les méningiomes sont issus de cellules arachnoïdes, ils sont bénins mais souvent problématiques. La cataracte est la seule manifestation non tumorale, elle concerne 40 à 80% des patients NF2. Les signes cutanés de NF2 sont responsables de confusion avec la NF1 car 40% des patients NF2 présentent des taches café au lait. Le premier symptôme de NF2 est la perte de sensibilité des bras. 3. Evolution et traitement Au niveau clinique, on doit souvent enlever les tumeurs, ce qui rend les patients sourds. Au niveau du conseil génétique, la DPN se justifie plus, car la pénétrance de la maladie est beaucoup plus importante (95% à 60 ans), et de plus 20% des patients sont en mosaïque (seule une partie des cellules somatiques contient la mutation). On a donc plus de DPN que pour la NF1. 8
