Puberté normale et pathologique
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avril 17 PUBERTE NORMALE ET PATHOLOGIQUE Dr Odile RICHARD Service de Pédiatrie - CHU de Saint-Etienne PUBERTE NORMALE Chez la fille Chez le garçon Explorations paracliniques Modifications psychologiques PUBERTES PRECOCES Définitions cliniques et physiopathologiques Pubertés précoces centrales Pseudo-pubertés précoces périphériques gonadiques ou surrénaliennes Pubertés précoces partielles RETARDS PUBERTAIRES Données cliniques Orientations étiologiques Indications thérapeutiques Objectifs : connaître les étapes normales du développement pubertaire identifier le caractère pathologique d'un développement pubertaire prématuré et prescrire les examens de débrouillage conduire une démarche diagnostique et étiologique devant un retard pubertaire identifier une indication de consultation spécialisée devant une pathologie pubertaire 1 LA PUBERTE NORMALE Elle est sous la dépendance de phénomènes neuro-endocriniens encore mal connus ; ces phénomènes vont aboutir au réveil de l'hypothalamus dont la fréquence et l'amplitude des pics de sécrétion de LHRH vont se trouver augmentées. L'hypophyse sera donc plus stimulée, elle augmentera la fréquence et la sécrétion des pics de LH et de FSH qui stimuleront à leur tour les gonades (cf annexe 1). Le mécanisme de mise en route des phénomènes neuroendocriniens est encore imprécis, ce mécanisme pourrait être régulé par une horloge interne reflétant la maturité de l'organisme et/ou par des phénomènes de maturation enzymatique activant ou inhibant l'action de certains neurotransmetteurs. Plusieurs facteurs peuvent influencer l'âge de la puberté et son déroulement : facteurs génétiques, socioéconomiques (on assiste progressivement à un rajeunissement de l'âge pubertaire), nutritionnels. Une puberté normale comporte : 1. Développement des caractères sexuels 2. Croissance pubertaire (action conjointe de l'hormone de croissance et des hormones sexuelles) 3. Modification de la corpulence 4. Modification du comportement I. PUBERTE NORMALE CHEZ LA FILLE Début à 11 ans d'âge osseux (ce qui correspond à des âges chronologiques pouvant aller de 9 à 13 ans) Développement complet des caractères sexuels en 3 à 4 ans en moyenne Premier signe clinique : développement des seins, 5 stades selon Tanner (cf annexe 2), asymétrie possible au départ Avec 6 mois de décalage en plus ou en moins : développement de la pilosité pubienne et axillaire, 5 stades selon Tanner (cf annexe 3) Hymen devient plus épais, rosé, secrétant, développement des petites et grandes lèvres, horizontalisation de la vulve. Ménarche vers 13 ans en moyenne (premiers cycles anovulatoires) ; 2 à 2 ans et demi après les 1° signes pubertaires , au maximum 4 ans après . Accélération de la vitesse de croissance avec un gain total de taille pubertaire de 20 cm environ. Acné. II. PUBERTE NORMALE CHEZ LE GARCON Début à 12 ans 1/2 d'âge osseux (ce qui correspondant à des âges chronologiques pouvant aller de 10 à 14 ans). Développement complet des caractères sexuels en 3 ans 1/2 en moyenne. Premier signe : augmentation du volume des testicules (asymétrie possible au départ). Grande longueur > 25 mm ou volume > 4 ml. Avec 6 mois de décalage en plus ou en moins apparition de la pilosité pubienne et axillaire. Pigmentation du scrotum, croissance de la verge Gynécomastie fréquente (60% des cas) Développement plus tardif de la pilosité faciale, corporelle, des masses musculaires, mue de la voix. La spermatogénèse n'est acquise qu'en fin de puberté. 5 stades de développement (cf annexe 4) Accélération de la vitesse de croissance avec un gain de taille pubertaire de 28 cm environ. 2 Acné. III. MOYENS D'EXPLORATION DU DEROULEMENT PUBERTAIRE Ils ne sont utilisés que si l'on a un doute sur un éventuel aspect pathologique de ce déroulement pubertaire. La surveillance clinique de l'évolutivité pubertaire reste l'élément le plus important (tous les 6 mois à 1 an). 1/ Les explorations biologiques : visent à mettre en évidence Une augmentation de la fréquence des pics de sécrétion de la LH et de la FSH par : - test au GHRH : pic de LH > pic de FSH signe l'évolutivité pubertaire - augmentation de la LH et de la FSH sur des urines de 24 heures Une augmentation des sécrétions hormonales gonadiques : 17 oestradiol, testostérone >1 nanomol/l Une augmentation de la DHAS (déhydroépiandrostenedione) reflétant la participation surrénalienne dans le développement pilositaire et la virilisation pubertaire. Une augmentation de l'IGF1 : facteur de croissance dépendant de l'hormone de croissance et de l'état nutritionnel. 2/ Les explorations radiologiques : Age osseux : compatible avec le développement pubertaire environ 11 ans chez la fille, 12 ans 1/2 chez le garçon Echographie pelvienne chez la fille - hauteur utérine > 30 mm - fond utérin élargi - augmentation du volume ovarien et présence de follicules. IV. LES MODIFICATIONS PSYCHOLOGIQUES Difficultés d'identification, d'acceptation des transformations du corps, interrogations sur sa normalité peuvent être à l'origine d'angoisse ou de problèmes psychologiques qu'il faudra savoir déchiffrer chez un adolescent pas toujours expansif dans ses propos (cf cours visites de routine chez l'adolescent). LES PUBERTES PRECOCES I. DEFINITIONS CLINIQUES C'est l'apparition de caractères sexuels avant l'âge pubertaire normal comme décrit dans le chapitre précédant. On parle de : - Pubertés précoces : avant l'âge de 8 ans chez la fille avant l'âge de 9 ans chez le garçon - Pubertés avancées : entre 8 et 9 ans chez la fille entre 9 et 10 ans chez le garçon II. DEFINITIONS PHYSIOLOGIQUES Suivant le niveau d'activation pubertaire on distingue : 3 - - Pubertés précoces ou avancées vraies ou centrales : liées à une activation précoce de l'axe hypothalamo-hypophysaire Pseudo pubertés précoces périphériques : l'axe gonadotrope n'est pas activé et les sécrétions hormonales proviennent des glandes surrénales ou des gonades Pubertés précoces ou avancées partielles : un seul caractère sexuel se développe (seins ou pilosité), à priori non pathologiques. III. LES PUBERTES PRECOCES OU AVANCEES CENTRALES 1/ Diagnostic positif : Apparition d'un développement mammaire +/- pilositaire concomitant ou augmentation bilatérale du volume testiculaire Accélération de la vitesse de croissance qui peut parfois même précéder les signes pubertaires Développement de l'acné Modification du comportement "crise d'adolescence anticipée" Avance de l'âge osseux sur l'âge chronologique Augmentation des sécrétions de LH et FSH urinaires ou test au LHRH avec pic de LH>FSH Conséquences pathologiques 1. Retentissement somatique et psychologique d'un développement sexuel à un âge inadapté 2. Accélération de la vitesse de croissance et de la maturation osseuse avec risque de petite taille définitive A retenir : toute accélération précoce de la vitesse de croissance doit faire rechercher une puberté précoce. Deux à trois examens à pratiquer en bilan initial 1. Age osseux 2. FSH-LH urinaires sur 24 heures 3. Echographie pelvienne chez la fille confirmant l'imprégnation oestrogénique utérine. Si le diagnostic semble se confirmer au vue des ces examens, il faut confier l'enfant au spécialiste endocrinologue pédiatre pour 2/ Diagnostic étiologique et décision thérapeutique Sur le plan étiologique : Les pubertés précoces sont plus rares que les pubertés avancées. Elles sont plus fréquentes chez les filles que chez les garçons. Chez les filles elles sont plus souvent idiopathiques alors que chez les garçons, une étiologie neurologique est souvent retrouvée. De toute façon devant toute puberté précoce féminine ou masculine, on demandera une IRM cérébrale à la recherche d'une tumeur bénigne ou maligne, d'une hydrocéphalies, d'un kyste arachnoïdien. 4 A signaler aussi la possibilité de puberté précoce chez des enfants irradiés au niveau cérébral pour une pathologie tumorale initiale et la fréquence des tumeurs cérébrales (gliome) chez des enfants porteurs d'une maladie de Recklinghausen, d'où la surveillance pubertaire étroite de ces enfants. Par ailleurs , en milieu hospitalier des tests dynamiques au GnRH avec dosage de testostérone ou 17 oestradiol pourront être réalisé pour bien confirmer l'origine hypothalamo-hypophysaire de ce déclenchement pubertaire. Sur le plan thérapeutique : - Les pubertés précoces sont toutes traitées. On utilise des agonistes de la GnRH qui saturent les récepteurs hypophysaires à GnRH entraînant secondairement une non stimulation du secteur gonadotrope hypophysaire et une baisse des sécrétions de LH et FSH. Les signes cliniques pubertaires régresseront ou se stabiliseront, la maturation osseuse se ralentira et le capital de croissance augmentera. Le traitement est bien supporté à cours et long terme, il doit durer au mois 2 ans. Deux spécialités pour l'instant sur le marché : Decapeptyl ®, Enantone®. - Les pubertés avancées sont moins systématiquement traitées. On tient compte de l'évolutivité, de l'avance de maturation osseuse, du pronostic de taille, de la maturité psychologique de l'enfant. IV. PSEUDO-PUBERTES PRECOCES PERIPHERIQUES Elles sont beaucoup plus rares. Les hormones sexuelles proviennent des surrénales ou des gonades, les taux de FSH-LH urinaires sont bas, il peut y avoir une avance de l'âge osseux. 1/ Chez la fille : Il faut rechercher une tumeur ovarienne par échographie ou IRM. Cette tumeur peut secréter anormalement des oestrogènes entraînant une féminisation précoce. Il faut rechercher un problème surrénalien (tumeur, ou pathologie de sécrétions des hormones surrénales par défaut enzymatique responsable d'une hyperplasie surrénalienne congénitale) s'il y a des signes de virilisation: développement anormalement précoce de la pilosité pubienne, augmentation du volume du clitoris, par contre il n'y a pas de développement des seins. 2/ Chez le garçon : La sécrétion d'androgènes peut provenir d'une tumeur testiculaire ou surrénalienne ou d'une hyperplasie surrénale congénitale. On peut noter un développement anormal de la pilosité, de la verge mais pas d'augmentation bilatérale de la taille des testicules comme dans la puberté précoce centrale. A retenir : tout développement précoce de la puberté pubienne avant l'âge de 8-9 ans doit conduire à une consultation spécialisée pour bilan surrénalien et échographie pelvienne et surrénale. V. PUBERTES PRECOCES PARTIELLES ou dissociées 1/ La prémature thélarche Développement prématuré isolé des seins, faisant suite parfois à une crise génitale. Dans 80% des cas, cela est noté avant l'âge de 2 ans/ Le développement des seins est uni ou bilatéral sans autre signe pubertaire associé : pas de pilosité pubienne, vulve non secrétante, croissance régulière ; âge osseux proche de l'âge chronologique. Le dosage de la LH est normal pour l'âge, la FSH peut être discrètement augmentée. 5 L'échographie montre un utérus infantile. La régression se voit dans 32% des cas (surtout si survenue avant l'âge de 2 ans). Dans 57% des cas cela persiste jusqu'à la puberté et dans 11% des cas on peut noter une augmentation du volume mammaire. La première année une surveillance tous les 4 à 6 mois est nécessaire pour éliminer une puberté centrale précoce débutante, ensuite une surveillance plus espacée tous les 6 mois à 1 an est suffisante car la séquence prémature thélarche-puberté avancée peut se voir. Si le diagnostic de thélarche est confirmé, il n'y a pas de traitement. 2/ La prémature pubarche ou adrénarche C'est le développement isolé de la pilosité pubienne avant l'âge de 8 ans chez la fille et 9 ans chez le garçon ; mais on ne note aucun autre signe pubertaire ou d'hyperandrogénie. Néanmoins, comme vu dans le chapitre des pseudo-pubertés précoces périphériques, un bilan surrénalien au départ est nécessaire pour éliminer une hyperplasie surrénalienne congénitale liée à un bloc enzymatique entraînant l'accumulation de dérivés surrénaliens virilisants. Si par contre le diagnostic de pubarche simple est retenu, c'est une variante physiologique de la puberté dite surrénalienne qui survient chez tous les enfants autour de 7 ans, ayant pour marqueur biologique une élévation de la DHAS (dehydroepiandrostenedione). Chez certains enfants, au système pileux un peu plus sensible (notion familiale fréquente) cette puberté surrénalienne peut se manifester par un développement de la pilosité pubienne. Ceci se voit dans les deux sexes, il n'y a pas de traitement, une surveillance tous les 6 mois s'impose car la séquence prémature pubarche-puberté avancée peut se voir. Chez les fille une surveillance à long terme est nécessaire car une évolution vers un syndrome des ovaires polykystiques (obésité, hirsutisme, dysménorrhée) peut se voir. 3/ Métrorragies prématurées isolées Eliminer avant tout une cause vaginale : corps étranger,lésions vulvaires ou vaginales, plus rarement tumeur, par une échographie ou une vaginoscopie sous anesthésie générale. Eliminer un syndrome d'autonomisation ovarienne dans le cadre d'un syndrome de Mac Cune Albright lié à une mutation somatique dela sous unité des protéines G, entraînant une activation de l'adrénylcyclase membranaire , d'où une production excessive d'AMP cyclique et une hyperactivité ovarienne avec formations de kystes folliculaires, libérant des oestrogènes imprégnant l'utérus avec saignement lors de la chute de l'imprégnation oestrogénique. Ce syndrome rare peut s'associer à des taches cutanées café au lait, irrégulières, plutôt postérieures et à une dysplasie osseuse. Sans syndrome de Mac Cune Albright on peut aussi observer des pubertés précoces par kystes folliculaires, elles traduisent une certaine activation ovarienne transitoire donnant des poussées de développement mammaire avec une rétrocession de ce développement entre les poussées ; parfois des métrorragies sont associées précédées de douleur abdominale traduisant la rupture d'un kyste folliculaire. Dans ce cas là le 17 oestradiol est élevé mais les FSH-LH basses, il n'y a pas d'accélération notable de la vitesse de croissance. Le caractère fluctuant du volume mammaire est un bon élément de diagnostic différentiel par rapport à une puberté précoce centrale pour laquelle le volume mammaire augmente progressivement. Un suivi à long terme de ces métrorragies pubertaires ou de ces kystes folliculaires est nécessaire car l'évolution ultérieure vers une vraie puberté précoce est possible. 6 LES RETARDS PUBERTAIRES Sont définis par : - l'absence de développement des seins chez la fille à l'âge de 13 ans ou aménorrhée primaire 4 ans après le démarrage pubertaire. - l'absence d'augmentation du volume testiculaire chez le garçon à l'âge de 14-15 ans. I. DONNEES CLINIQUES 1/ Interrogatoire recherchera Les antécédents d'âge pubertaire dans la famille Les antécédents personnels : affections chroniques Le contexte psycho-environnemental (alimentation, nombre d'heures de sports par semaine) 2/ Examen clinique recherchera Un retard statural associé Des dysmorphies orientant vers une cause génétique Le degré de développement des organes génitaux, l'aspect éventuellement ambigu des organes génitaux, un micropénis, une cryptorchidie, un hypospade. Une anosmie A l'issue de cela, on pourra demander comme examens de débrouillage : Un âge osseux : afin d'être sûr qu'il soit compatible avec une mise en route pubertaire (maturité suffisante de l'organisme) Des FSH-LH urinaires permettant une orientation étiologique du retard pubertaire II. ORIENTATIONS ETIOLOGIQUES 1/ Le retard pubertaire simple : Etiologie la plus fréquente Surtout chez le garçon Notion familiale souvent retrouvée S'accompagne d'une croissance différée L'âge osseux est en retard et non compatible avec un démarrage pubertaire, ce qui laisse supposer un certain capital de croissance et donc pas forcément un mauvais pronostic de taille finale Les FSH-LH urinaires montrent des taux non encore augmentés, prépubères Une surveillance s'impose de toute façon pour être sûr que la puberté se mettra en route ultérieurement car parfois le diagnostic différentiel avec un hypogonadisme central n'est pas simple 7 2/ Les retards pubertaires accompagnant certaines maladies plus générales pouvant retentir sur le fonctionnement de l'axe gonadotrope. a) digestives : maladie coeliaque de découverte tardive, maladie de Crohn entraînant une carence nutritionnelle b) inflammatoires : polyarthrite, asthme traités par corticoïdes c ) insuffisance rénale chronique c) hypothyroïdie d) anorexie mentale : entraînant une carence nutritionnelle et des perturbations de l'axe gonadotrope (cf cours correspondant). 3/ Les retards pubertaires liés à une atteinte des gonades. Les FSH-LH urinaires ou sanguines sont très élevées, l'âge osseux est compatible avec un démarrage pubertaire. Un caryotype s'impose. Chez la fille Syndrome de Turner : un retard de taille est toujours associé, le retard pubertaire est fréquent mais non constant. Ce retard est en rapport avec des ovaires réduits à des bandelettes fibreuses. La stérilité est très fréquente. Dysgénésies gonadiques : défaut de fabrication d'œstrogène. Ovaires irradiés dans le cadre d'un traitement d'une maladie tumorale, ou ovaires lésés par une chimiothérapie toxique. Ovarite auto-immune pouvant s'inscrire dans le cadre d'une autre maladie auto-immune (polyendocrinopathie) Mutations inactivatrices des récepteurs aux gonadotrophines (mutation du gène du récepteur à la FSH ou la LH) : affections exceptionnelles. Résistance complète aux androgènes par mutation du récepteur : 46XY, phénotype féminin mais testis et non ovaires, pas d’utérus Chez le garçon Syndrome de Klinefelter : (un ou plusieurs X en supplément), grande taille associée ; âge de découverte variable mais à l'âge pubertaire se révèle souvent une gynécomastie associée à des petits testicules. La stérilité est constante. Syndrome de Noonan : le caryotype est normal mais le phénotype est particulier avec des traits communs avec un syndrome de Turner. Ce syndrome peut se voir chez le garçon ou la fille mais le retard pubertaire chez le garçon est lié à une déficience endocrine des testicules, alors que chez la fille il s'agit plutôt d'un retard pubertaire simple. Chez le garçon, une stérilité est constatée dans 50% des cas pour certaines études. Anomalie de synthèse de la testostérone : en rapport avec des défauts enzymatiques, un aspect ambigu des organes génitaux peut se rencontrer. Anorchidie ou testicules rudimentaires (étude du gène SRY nécessaire). Mutations inactivatrices des récepteurs aux gonadotrophines LH et FSH. Testicules irradiés ou action chimiotoxique de certaines chimiothérapie. Atteinte virale (orchite ourlienne) ou traumatique 8 HYPOGONADISMES HYPERGONADOTROPES Chez la fille Chez le garçon Turner Klinefelter Autres dysgénésies ovariennes Noonan Mutations inactivatrices des récepteurs à la LH et FSH Défaut de synthèse de la testostérone Ovaires irradiés et chimiothérapies Mutations inactivatrices des récepteurs à la LH et FSH Ovarite auto-immune Testicules irradiés et chimiothérapies Atteinte virale, traumatique Anorchidie ou testicules rudimentaires Résistance aux androgènes 4/ Les retards pubertaires liés à une atteinte de l'axe hypothalamohypophysaire Les taux de FSH et LH urinaires ou sanguins très bas, le test au LHRH ou GnRH est plat. L'âge osseux est pourtant compatible avec un démarrage pubertaire. Une IRM cérébrale s'impose et on doit rechercher une anosmie. Déficit anté-hypophysaire total : un déficit en hormone de croissance est associé et parfois déjà connu avant la découverte du retard pubertaire, un déficit en TRH et CRF peut aussi être associé. L'IRM montre une hypophyse petite ou une interruption de la tige pituitaire. Découverte d'une tumeur cérébrale intra ou extrasellaire (crâniopharyngiome, gliome, adénome à prolactine) Séquelles d'une intervention neuro chirurgicale ou d'un traumatisme crânien, ou d’une infection Causes génétiques - syndrome de Kallmann de Morsier : anomalie génétique en rapport avec des mutations génétiques non encore totalement inventoriées. Différents modes de transmission sont possibles. Il s'agit d'une anomalie de la migration des neurones à LHRH et des cellules olfactives d'où un défaut de développement des bulbes olfactifs visibles en IRM et une anosmie. - mutations des récepteurs au GnRH (pas d'anosmie). - mutation des gènes de la LH ou de la FSH - syndromes malformatifs associés à une obésité, un retard mental (syndrome de Willi Prader, syndrome de Laurence Moon Bield) Néanmoins, on peut voir une atteinte fonctionnelle de cet axe dite atteinte d'origine psychogène souvent en rapport avec une carence nutritionnelle plus ou moins évidente ou une toxicomanie ou une activité sportive intense mais c'est toujours un diagnostic d'élimination. 9 HYPOGONADISMES HYPOGONADOTROPES Causes génétiques Syndrome de Kallmann de Morsier Syndrome de Willi Prader, de Laurence Moon Bield Mutation du récepteur de GnRH, des gènes de la LH ou FSH Causes traumatiques exogènes Radiothérapie Intervention neurochirurgicale Traumatisme crânien Processus expansif intracrânien Tumeur extra ou intrasellaire Déficit anté-hypophysaire non tumoral Hypoplasie hypophysaire Rupture de la tige pituitaire Causes psychogènes III. INDICATIONS THERAPEUTIQUES DES RETARDS PUBERTAIRES Ce sont des indications en principe de spécialiste en endocrinologie en dehors des maladies générales que l'on essaiera de traiter au mieux Le retard pubertaire simple : Pas de traitement médical en principe nécessaire mais de la patience. Néanmoins si le retentissement psychologique est important, on peut donner vers l'âge de 12-13 ans (en âge osseux) chez le garçon de faibles doses de testostérone retard pendant 4 à 6 mois pour initier le démarrage pubertaire et l'apparition du pic de croissance. dans les autres cas : causes gonadiques ou atteinte hypothalamo-hypophysaire, on utilise lorsque l'âge osseux atteint 12-13 ans, de la testostérone retard à doses progressivement croissantes à maintenir à l'âge adulte ou un traitement oestroprogestatif de substitution à maintenir aussi à l'âge adulte. A l'âge adulte, dans les cas d'hypogonadisme hypogonadotrope, des hormones proches des hormones hypophysaires ou hypothalamioquues peuvent être utilisées, surtout s'il y a un désir de procréer mais ce sont des traitements astreignants non proposés en routine chez l'adolescent. 10
