(Dr BROHEE.pub \(Lecture\240seule\))
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Article de synthèse COMMENT SURVIVRE GLOSSAIRE ET COMMENTAIRES Dany BROHEE Chef de service Oncologie Hématologie CHU de Charleroi - site de Vésale Q INTRODUCTION ue ce soit dans le New England Journal of Medicine, le Lancet ou une autre revue d'investigation clinique, beaucoup ou quasi tous les articles donnent des résultats en terme de survie, terme générique non limité à la notion de mort mais plus généralement à la survenue d'évènements en fonction du temps . L e présent article se veut faire un inventaire de toutes les expressions associées à la notion de survie. L a cancérologie a une part dominante dans le présent article et les commentaires sont développés là où la littérature médicale abonde. RMC-2011 4 1 Article de synthèse SURVIE BRUTE L a forme la plus élémentaire, mais la plus robuste, consiste à énumérer les patients survivants ou morts , ou ayant ou n’ayant pas développé l’évènement d’intérêt de l’ étude, à l’échéance d’un temps donné. Ceci implique que tous les patients ont été suivis pendant la période d’intérêt. Le temps total de l’étude comprend en plus du temps d’observation, le temps d’accrétion des patients, par ex 6 ans peuvent avoir été nécessaires pour inclure 100 patients et 5 ans nécessaires pour connaître l’issue du dernier patient inclus. Le résultat est exprimé généralement sous forme de pourcentage. Cette expression des résultats, robuste, ne permet pas une vision dynamique des évènements : est-ce que les décès (ou autres évènements) sont survenus d’un seul coup ou par à coups ou sont-ils survenus plus ou moins régulièrement au cours du temps Que faire des patients « perdus de vue » L’expression des résultats est binaire. De façon conservatrice, il est indiqué pour des longues durées d’observation de considérer les patients disparus comme décédés ou ayant présenté l’évènement les rendant incapables d’être revus en suivi. N Quelles autres méthodes otre époque ne veut ne plus laisser le temps au temps, et veut avoir des prédictions rapidement crédibles, « avoir des résultats » le plus tôt possible. Les sondages foisonnent avant les élections et les probabilités avant les faits. Idem en médecine. D ’autres méthodes d’analyse et expression de la survie ont vu le jour, pour avoir une vue dynamique de la survenue des évènements au cours du temps, pour réduire le temps d’observation et estimer un pourcentage de survie avant terme avant l’échéance brute. RMC-2011 4 2 Article de synthèse SURVIE L ET FINITUDE e temps de survie n’est pas une variable continue et infinie. Le temps espéré de sur- vie finit à la limite de vie maximale de l’espèce humaine (notre horloge s’arrête à environ 120 ans) . La fin n’est pas brutale mais suit une courbe rapidement descendante à partir de 65 ans suivant la loi de GOMPERTZ où la pression de mort s’accroit avec le temps jusqu’à la limite de vie humaine. Plus on avance en âge, plus les chances de décéder augmentent. La courbe de mortalité naturelle devient abrupte entre 60 et 80 ans. En corollaire, avec le vieillissement, le gain de survie espéré avec un traitement de maladie déterminée devient de plus en plus ténu. L a finitude de la vie doit être prise en considération quand on analyse les résultats thérapeutiques sur les pathologies les plus tueuses comme le cancer et les maladies cardiovasculaires dont les fréquences augmentent exponentiellement après 60 ans. Avec l’âge, les gains de survie espérés s’amenuisent et deviennent marginaux. Un gain de survie pour cause déterminée est alors un bénéfice marginal qui demande de grands moyens et de grands effectifs de patients pour le démontrer. En statistique, il existe une relation inverse entre le nombre à observer et l'amplitude de la différence mesurée dite « significative ». L a mortalité , paramètre on ne peut plus binaire, peut se voir exprimée en terme de décès spécifiques à la maladie étudiée et de décès d’autres causes (« les morts guéris »). Cette façon de procéder permet d’isoler la « substantifique moelle » de la maladie étudiée et ignorer le reste des pathologies concomitantes létales. Le problème est la validation des causes réelles de décès sans autopsie systématique, et même en cas d’autopsie, d’être certain de la cause de la mort. Il est souvent difficile de savoir si les auteurs dans leurs articles parlent de survie globale ou de survie spécifique quand ils annoncent les réductions de mortalité en pourcentage. Retenons que plus le pourcentage est élevé, plus il y a de chance qu’il s’agisse de mortalité spécifique. Guérir devient une notion relative: repousser la mort pour cause spécifique au-delà de l'espérance de vie RMC-2011 4 3 Article de synthèse E S P E R AN C E DE VIE C e concept est développé pour des populations, calculé soit à la naissance ou à un âge donné, soit pour toute la population ou un sous-groupe (sexe, classe d'âge,...). C'est typiquement une donnée actuarielle. L'espérance de vie s'exprime soit en années (médiane de survie: 50% mourront avant le terme et 50% après ), soit en probabilité de décès dans la décade suivante. Par ex, aux USA (données de 2004), l'espérance de vie pour les blancs, était à la naissance de 78,3 ans, à 65 ans de 18,7 ans (65+18,7= 83,7 ans), à 75 ans de 11,9 ans (75+11,9= 86,9 ans). Les personnes ayant atteint un âge donné ont échappé aux « premières » causes de mort, leur espérance de vie diminue, mais au total l'âge médian prévisible de décès augmente. Pour un américain de 70 ans, la probabilité à 70 ans de mourir dans la décennie suivante est de 37% pour un homme et 26 % pour une femme. A 90 ans, 93% pour un homme et 88% pour une femme (table de Graunt, année 2002). La différence homme/femme diminue quand on approche de l'âge limite de vie. L 'espérance de vie est très dépendante des conditions sanitaires des populations et ne peut-être généralisée à l'ensemble des pays , riches ou en voie de développement. Les espérances de vie calculées pour une année donnée seront changées quelques années plus tard. SURVIE E T Q U AL I T É DE VIE S i la quantité de vie ne peut être infiniment augmentée, le paramètre de survie d’intérêt devrait être la qualité de vie restante. Comme pour l’arlésienne, on en parle beaucoup, mais peu ont vu des études où la qualité de vie était un objectif primaire, avec un end-point quantitatif bien défini et un design de puissance suffisante. La notion de qualité de vie est compliquée car très dépendante de la personne interrogée: les malades se considèrent presque toujours en meilleur état de santé que celui relaté par les proches ou le personnel de santé. SURVIE S AN S E T R E I N S T I T U T I O N N AL I S E C ette façon d'appréhender la survie vient des gériatres. Il a été calculé aux USA en 1991 que 43% des patients âgés de 65 ans séjourneraient dans une maison de soins avant leur décès. Ce paramètre n'est jamais utilisé pour un patient donné, mais devrait être connu pour des choix sociétaux d'allocation des ressources en soins de santé . RMC-2011 4 4 Article de synthèse SURVIE C S E X U E L L E M E N T AC T I V E ette notion est nouvelle. Le sexe a toujours été tabou de par différents interdits reli- gieux. La libération intellectuelle de l'être humain dans nos pays développés permet de considérer cet aspect de la vie comme un critère de qualité. Les progrès sont lents, KINSEY dans les années 50 a publié les premières statistiques comportementales, MASTERS et JOHNSON dans les années 60 ont propulsé le sexe dans la physiologie expérimentale, ZWANG dans les années 70, a développé en France le concept de fonction érotique, à l'instar des autres fonctions fondamentales vue, goût, audition, tact, odorat. Les premières données de « survie » apparaissent. Pour la population US, l'espérance de vie sexuelle active est à l'âge de 55 ans, de 15 ans pour l'homme et 10,6 ans pour la femme. L'état de santé joue un rôle majeur, avec des différences de 5 ans en moyenne entre les plus sains et les plus débilités. Ce paramètre n'a pas encore été intégré dans les objectifs thérapeutiques. SURVIE AC T U AR I E L L E L a méthode intéresse des grandes cohortes suivies dans le temps. Cette approche donne une vision dynamique des évènements. La survie est exprimée à différents intervalles de temps arrêtés ; il n’y a plus une seule échéance finale, mais différentes échéances où les évènements sont comptabilisés. L’analyse de la courbe permet de voir si les évènements surviennent progressivement, s’ils surviennent précocement puis se stabilisent, s’ils surviennent tardivement mais alors rapidement. L ’inconvénient de la méthode est son besoin de grands effectifs et les échéances temporelles. Les cas perdus entre deux échéances sont comptabilisés pour moitié, en considérant que les disparitions ont autant de chance de survenir dans la première moitié de l'intervalle de temps que dans la seconde. Pour de grands effectifs et des survies longues, l'hypothèse est raisonnable. La méthode est typiquement utilisée pour les statistiques de régions, de pays, de continent, .. RMC-2011 4 5 Article de synthèse P R O B AB I L I T E DE SURVIE KAPLAN et MEIER ont révolutionné la façon de calculer et exprimer les courbes de survie. La courbe est ici discontinue avec comptabilisation de l’évènement au moment où il survient (décès, survenue de l’évènement d’intérêt, dernier contact). Les données sont individuelles. La «courbe» a un aspect en escaliers irréguliers, chaque hauteur de marche représentant le nombre d’évènements au moment où ils surviennent. La courbe de survie décrit la probabilité d’être au temps juste avant l’évènement pour les patients encore suivis et toujours en vie. Les patients perdus de vue sont «censurés», c-à-d décomptés des patients à risque d’ évènement. Comme pour toute probabilité, il y a un intervalle de confiance où se situe la survie vraie dépendant du nombre de sujets encore à risque au temps considéré. La courbe de Kaplan-Meier donne une bonne estimation de la survie surtout en début d’évolution. Elle perd sa puissance en fin de courbe où le nombre de sujets à risque et le nombre d’évènements deviennent faibles. Les perdus de vue n’obèrent pas le calcul de probabilité de survie mais diminuent la fiabilité du résultat. Le temps des décomptes n’est plus fixé mais correspond au moment de survenue d'un évènement . Chaque évènement étant enregistré au moment de sa survenue, il convient donc que soit défini le temps minimum de suivi pour tous les patients entrant dans l’étude. L es courbes sont souvent résumées surtout lors des présentations dias/ppt, par 2 paramètres : d’une part, le point central, le temps médian de survie (median survival time) c-à-d le temps frontière séparant les 50% des sujets chez qui l’évènement survient avant des 50% chez qui l’évènement d’intérêt survient après; d’autre part, l’extrémité de la courbe, le % de survie à 2, 3,…5 ( x years survival time). Il est exceptionnel que les intervalles de confiance de ces 2 paramètres soient donnés. L'utilisation de ces valeurs comme telles, paramètres calculés par projection cartésienne est une tromperie. La courbe de survie Kaplan-Meier est probabiliste, de type « orbitale » et donc les valeurs déduites de la courbe sont elles aussi comprises dans une bulle de probabilité. Il ne faut pas confondre algèbre analytique et probabilités. Les physiciens ne confondent plus les modèles de type LAPLACE ou BOHR et les modèles de type HEISENBERG ou SCHRODINGER. Des méthodes statistiques existent et sont par exemple, décrites dans le livre de «vulgarisation statistique» du BMJ. Les exemples y sont saisissants. Avec un groupe de 24 patients avec un cancer colique Dukes C, une survie médiane projetée de 30 mois a un intervalle de confiance de 17 à 43 mois et une survie à 2 ans de 55% , un intervalle de confiance de 31% à 79%. Deux méthodes existent pour calculer l'intervalle de confiance de la médiane de survie (BROOKMEYER & CROWLEY ou ANDERSEN). Les méthodes existent pour tracer les bornes de confiance de la courbe de survie dans un contexte multi-paramétrique ( méthode de HALL-WELLNER). Accepter un chiffre «absolu» est être dans l'état hypnotique de Mowgli à qui le serpent dit «aie confiance ». RMC-2011 4 6 Article de synthèse D ire que la survie médiane d'un patient traité de telle façon est de x mois signifie qu' un patient particulier traité de la même façon, aura 50% de chance d'avoir déjà présenté l'évènement au temps fatidique et 50% de chance que cela soit plus tard. Il n'y a pas d'épée de Damocles au temps X. Le nombre d'années à terme à prendre en considération est variable. A 5 ans par exemple, il est probable que des patients traités pour un lymphome de haut grade de malignité soient définitivement guéris. Le pourcentage de survie à 5 ans a donc un sens. Par contre, un terme de 10 ans est justifié pour des lymphomes de bas grade de malignité où les rechutes sont prévisibles mais tardives. Le choix de 2, 3, 5 ou 10 ans doit être expliqué par les auteurs. SURVIE SANS RÉCIDIVE (DFS DISEASE FREE SURVIVAL, RFS RECURRENCE FREE SURVIVAL OU RELAPSE FREE SURVIVAL) C ette fonction de survie intéresse les patients traités à visée curative. La maladie première est éradiquée et on enregistre la rechute ou le décès. Cette fonction de survie comprend donc 2 items, le statut mort/vivant et le statut récidive/sans récidive. Mort ou vivant est facile à évaluer. L’existence d’une récidive est beaucoup plus dépendante de la programmation des examens de follow-up réalisés à échéances définies par l’étude, de la performance des examens, de l’acuité de l’observateur, de symptômes éventuels intercurrents pouvant forcer la consultation des patients avant le terme prévu de réévaluation (cas de rechute intervallaires) . L a rechute survenant en général avant la mort, les premiers évènements de la courbe sont les rechutes, et les évènements les plus tardifs, les décès ; il y a asymétrie des évènements au cours du temps . Dans une fonction de survie de type Kaplan-Meier, chaque cas est inclus à tout moment de survenue d'un évènement ou de perte d'information. Il est donc indispensable que dans le design de l’ étude, un temps minimum et suffisant d’observation pour chaque cas ait été prévu (minimal follow-up) . La DFS donne des informations de survie plus précoces que la survie globale OS. Mais la pertinence des résultats à long terme n'est pas certaine et dépend du type de cancer. Par exemple, concernant le traitement adjuvant du cancer du sein, une belle étude a été publiée par Ng et coll en 2008 dans les Annals of Oncology. Les auteurs ont scrutés 126 RCT publiés entre 1966 et 2006. Une corrélation significative a été trouvée entre la DFS et l'OS (r=0.65) . RMC-2011 4 7 Article de synthèse Mais en bémol, cela veut dire que le coefficient de détermination est médiocre, 42% (r²). Moins de 50% de la variation de la survie à 5 ans est expliquée par la survie sans progression à 2 ans . Leurs calculs montrent que si un nouvel essai clinique comprenant 1000 patientes démontrait que la DFS à 2 ans était supérieure de 10% par rapport au bras contrôle, l'intervalle de prédiction à 95% de la survie globale OS à 5 ans comprendrait zéro, allant de -0.2% à 11%. C SURVIE SANS PROGRESSION (PFS PROGRESSION FREE SURVIVAL) ette fonction de survie intéresse tous les patients traités ; le but du traitement peut avoir visé une rémission complète (disparition de toute lésion mesurable/évaluable, voire une guérison), une réponse partielle ou parfois même une stabilisation de la maladie, une prolongation de vie. La progression en cancérologie est définie par l’apparition d’une nouvelle lésion ou par l’augmentation significative de lésions mesurables. Les critères RECIST ou WHO sont utilisés . Des critères spécifiques à certaines pathologies ont été développés, comme par exemple, pour les myélomes, ceux de l'IMWG (International Myeloma Working Group) eux-mêmes quelque peu différents de ceux de l'EBMT (European Bone Marrow Transplantation). La progression dépend des définitions plus ou moins acceptées par tous et des moyens diagnostiques mis en œuvre pour l’établir et le temps de progression est dépendant des délais prévus entre les répétitions des examens. La comparaison des résultats entre les études n'est valide que si tous ces paramètres de variabilité sont identiques. L 'effet chronomètre doit être envisagé. Il est impossible pour un chronomètre en secondes de donner des valeurs exactes en 100ème de secondes, mais un résultat en 100ème de seconde peut être donné par moyennage mathématique. Si l'évaluation du traitement se fait selon le protocole expérimental par examens para-cliniques tous les 3 mois, la survenue d'une rechute vraie mais asymptomatique à 1 mois n'apparaîtra que 2 mois plus tard dans les examens. Une prolongation de survie «significative» inférieure aux échéances d'évaluation prévues est suspecte de faux positif. Certaines tumeurs ont des phases quiescentes de durée variable. Pour utiliser la PFS comme variable primaire, il conviendrait d’établir une évolutivité tumorale en préalable à l’étude. L e terme PFS n'a pas toujours la même signification, incluant parfois uniquement les progressions tumorales, parfois les progressions et les décès. L' IMWG a insisté pour réserver le terme PFS aux cas cumulés de rechutes et décès de toute cause inclus , et employer le paramètre TTP (time to progression, voir plus loin) pour les analyses de survie RMC-2011 4 8 Article de synthèse où seule le progression de la maladie était étudiée même si le patient décédait avant d'une autre pathologie. Certains emploient le vocable «alive and disease free» pour bien souligner la prise en considération et des décès et des rechutes. Une alarme doit se déclencher si la PFS est supérieure à la survie globale (OS) ou si les nombres de patients à risque en indice des courbes KM sont manifestement inférieurs pour les courbes PFS que pour les courbes OS. L a progression survient en général un certain temps avant le décès. Dans des suivis courts, les progressions sont les évènements dominants ; avec le temps, les décès prennent plus de poids dans le profil de la courbe de survie. Est-ce que la partie initiale de la courbe de survie (liée aux rechutes) peut prédire la partie terminale de la courbe de survie (liée aux décès) Est-ce que la SSR/DFS est un bon critère substitutif de la survie globale C eci ne peut être vrai que si la rechute précède de peu le décès et qu’aucun autre traitement n’influence la phase terminale. Le traitement initial peut influencer la suite thérapeutique, il peut avoir une toxicité tardive et induire des morts toxiques, il peut induire un état réfractaire où aucun traitement subséquent n’est efficace et ne peut plus retarder l’évolution fatale. Prendre le critère non-progression comme succédané de réussite me renvoie à Pierre DESPROGES, humoriste trop tôt décédé de cancer, qui évoquait son « métastasologue » et non son thérapeute. U n argument souvent entendu est qu’il y a bénéfice thérapeutique si la survie sans progression est prolongée même si la survie globale est identique, que les cross-over de traitement diluent l’effet vrai du premier traitement. Dans les faits, si deux traitements sont différents dans le taux de rechute mais sans effet sur la survie globale, il faut considérer soit que la séquence de traitement est sans importance et que le traitement challenger peut être donné d’emblée ou après échec du traitement conventionnel, soit que le traitement challenger ne permet plus de traitement de rattrapage ou induit des toxicités létales tardives, soit que des co-morbidités elles- mêmes létales lissent les effets d’un traitement de la maladie étudiée . Les traitements cytotoxiques peuvent induire de nouvelles mutations, induire la régression des clones les moins agressifs et sélectionner des clones ultra-résistants « terminators », détruire l'environnement cellulaire confinant la tumeur . RMC-2011 4 9 Article de synthèse O n entend aussi dire qu’une survie sans rechute est meilleure même si l’échéance mortelle est la même. Ce ne peut être accepté que si le gain de survie sans rechute s’accompagne d’une qualité de vie améliorée, et que le traitement ou les complications de la maladie ou du traitement entraînent moins d’hospitalisation (toutes causes confondues). L es paramètres de qualité de vie sont rarement évalués et réellement mesurés , ne faisant l’objet que d’extrapolations. Le gain de qualité de vie est exceptionnellement utilisé comme paramètre primaire pour les hypothèses alpha et bêta des études. TANNOCK et collaborateurs ont revus 112 essais randomisés pour cancer avancé. Seuls 25 (22%) avaient comme objectif primaire la qualité de vie ou le contrôle des symptômes, mais uniquement 16 (14%) avaient utilisés ces paramètres pour calculer la taille des échantillons à étudier. U n argument souvent entendu aussi est que le traitement actif étudié revient moins cher que les soins supportifs usuels. La proposition n’est vraie que durant le temps où le traitement est actif. Pour les traitements palliatifs simplement «retardateurs», le coût des soins supportifs n’est pas gommé mais retardé. Les coûts devraient être calculés en cumul jusqu’au décès, et le surcoût de traitement pondéré par le temps de survie gagné. La PFS, hormis son éventuelle signification expérimentale, a un enjeu économique, en réduisant les temps d'observation nécessaires pour établir une différence «significative». La question est de savoir si la PFS, critère de jugement de substitution (« surrogate end -point»), mais critère primaire dans l'étude, prédit bien l'OS, critère de jugement fort, (« true end-point») mais secondaire dans l'étude. Ce point est loin d'avoir été validé pour tous les cancers. D ans le cancer colo-rectal avancé, la PFS est acceptée comme un paramètre prédictif raisonnable de la survie globale .TANG et coll (JCO 2007) ont calculé sur base de 39 RCT de traitements de première ligne , qu'un traitement induisant une réduction de risque (hazard ratio: vide infra) de 10% en PFS se verrait suivi d'une diminution de risque en survie globale de 5.4%. Dans l'étude de BUYSE (JCO 2007), le PFS et l'OS sont effectivement corrélés sur l'ensemble du temps d'observation (corrélation entre les rapports de risque, HR, = 0,82, soit coefficient de détermination de 77% , «3/4» ), mais la corrélation entre la PFS à 6 mois et la survie globale OS à 12 mois est médiocre (rho=0. 32, coefficient de détermination = 12%). L'utilité d'un critère de jugement substitutif qui n' a de valeur que sur un temps prolongé d'observation ne paraît pas très utile même si «significatif». RMC-2011 4 10 Article de synthèse D 'autres expressions de survie proches du concept PFS peuvent être trouvées : « FFF » freedom from failure, fonction de survie incluant toutes causes d’échec; « DMFS » distant metastasis-free survival, rechute uniquement considérée pour les métastases à distance en distinction des rechutes locales (qui pourraient par exemple être reprises en traitement curatif chirurgical ou radiothérapeutique) . La difficulté du concept PFS a été revue en prenant le patient en référence, et un nouveau paramètre de survie apparaît, défini comme survie sans progression symptomatique. Si cette façon d’appréhender la survie est plus conforme avec le concept d'utilité pour le patient, elle génère aussi ses difficultés, car il faut établir a priori une méthodologie pour rechercher les «symptômes», les pondérer, leur attribuer une cause liée ou non à la maladie. SURVIE SANS RECIDIVE/SANS PROGRESSION SPECIFIQUE D ans cette analyse de survie, les cas de décès non liés directement à la maladie étudiée sont « censurés » càd scotomisés, considérés comme patients perdus de vue , dans la courbe de survie de KAPLAN-MEIER. Cette analyse ne peut être acceptée que si le traitement n’a aucun effet iatrogène et qu'aucune co-morbidité n'obère le pronostic. La distinction entre survie globale et survie spécifique n’est pas toujours clairement déclarée. U ne discordance importante entre la survie spécifique (dépendante du cancer) et la survie globale (généralement inchangée, au pire plus courte) doit faire prendre en considération les mortalités d’autres causes, comme les toxicités tardives, ou les co-morbidités létales. L’existence de co-morbidités létales est particulièrement vraie chez les patients âgés ou les patients à risque diffus (par ex les fumeurs à risque de cancer bronchique mais aussi de coronaropathie, d’artérite nécrosante, d’insuffisance respiratoire terminale, d'autres cancers). S ans autopsie systématique, il devient arbitraire d'affirmer que le décès n'est pas lié à la maladie traitée. D'autre part, des effets iatrogènes tardifs risquent de ne pas être reconnus comme tels à cause du délai et de l'absence d'enregistrement structuré prévu à l'initiation du protocole d'investigation. RMC-2011 4 11 Article de synthèse D ans ce contexte de survie « spécifique » , on peut citer le LFS, « lymphoma free survival», survie spécifique sans lymphome. Ce concept s'applique aux lymphomes de bas grade de malignité, où la survie attendue est longue, 10 ans ou plus, et où la récidive ne signe pas la mort immanente. Le traitement est jugé sur sa capacité d'induire une rémission complète (vie sans lymphome) et de retarder la mort (évènement lointain). L'asymétrie des items d'évaluation est flagrante si le lymphome est asymptomatique, ne perturbant que celui qui mesure la tumeur. Le paramètre utile de qualité de vie n'est pas pris en considération. O n peut aussi survivre sans une complication, l'acronyme LFS est par exemple employé en cancérologie « tête et cou » pour la « laryngectomy- free survival », survie sans laryngectomie. Les traitements de radiothérapie et chimiothérapie concomitante permettent de préserver le larynx organe essentiel dans la communication humaine, mais nécessitent parfois une chirurgie mutilatrice de sauvetage. La survie est ici exprimée dans un aspect qualitatif, combien de temps sans perdre la voix. TTP (TIME TO PROGRESSION, TEMPS DE SURVIE AVANT PROGRESSION) U ne courbe de survie peut être vue en ordonnée , probabilité ou pourcentage de survie en fonction du temps écoulé, ou en abscisse, la moitié ou 75% des évènements surviennent après tel délai. Mais cette façon de voir est restrictive, elle n’envisage que les évènements liés à la maladie. Mourir d’autre chose est censuré (scotomisé). « Pas de chance de mourir mais ça n’a rien à voir la maladie traitée alors on gomme». La TTP est l'image en miroir (ordonnées vers abscisses) de la PFS spécifique. La TTP n'a pas toujours la même signification, parfois employée de façon restrictive ne considérant que les malades progressant (les morts étant exclus), parfois incluant les décès dus à la maladie. Une autre expression apparentée est la DOR « duration of response ». Le dénominateur est le groupe de patients qui « répondent ». Cela peut être une réponse complète ou partielle, ou même une absence de progression. Le temps zéro est ici la confirmation d'une réponse et la DOR réglée par le temps entre les échéances d'évaluation de la réponse au traitement prévues dans le protocole d'investigation (et donc variable entre les protocoles). RMC-2011 4 12 Article de synthèse J OHNSON et coll. ont calculé pour le cancer colo-rectal et le cancer bronchique, l'incrément de TTP nécessaire pour prédire une augmentation significative de survie globale (humainement significative?) : +1,8 mois pour un essai clinique incluant 750 patients, +2,2 mois pour un essai avec 500 patients, + 3,3 mois pour un essai avec 250 patients. Le TTP comme critère de jugement de substitution (surrogate end-point) demande une longue prolongation pour des essais de petite taille pour prédire une survie prolongée. EVENT FREE SURVIVAL (EFS) /SURVIE SANS ÉVÈNEMENT D ans cette analyse, le décès est certainement un évènement. Les morts ne sont pas omis. Mais les évènements sont ceux décrits dans la publication. C’est un paramètre simple ou composite. Par exemple, être sans aucune douleur après un traitement de radiothérapie palliative, mais cela peut être un agrégat comprenant par ex. une hospitalisation, un nouveau geste thérapeutique, invasif ou non , un changement de traitement, une complication iatrogène , une progression symptomatique ou non, un refus du patient de poursuivre,.. Pour une étude randomisée avec des «end-points» bien définis, le paramètre EFS, souvent secondaire, peut donner un certain poids à un avantage thérapeutique. Mais il ne peut pas être généralisé. D’une étude à l’autre, les évènements enregistrés, prévus et dûment consignés, ne sont en général pas les mêmes. Une grande méfiance doit être exercée, quand à la lumière d’une nouvelle étude, on revient sur les évènements publiés d’études antérieures où les items n’étaient pas prévus mais simplement enregistrés en fonction des plaintes du patient. L es « évènements » devraient avoir un poids comparable (et en admettant que la mort ait la même pondération !) , par ex. un AVC ou un infarctus, mais pas une crise d’angor ou une amputation d’un orteil. Un tableau doit reprendre le nombre d’évènements-types observés dans chaque bras comparatif. L a valeur prédictive de certains paramètres de réponse sur la survie globale a été étudiée dans les cancers des voies aéro-digestives supérieures. C'est l'EFS qui ressort comme maître-étalon, avec des corrélations EFS/OS entre 0.82 et 0.90 et jusqu'à 0.98 pour la radiothérapie. RMC-2011 4 13 Article de synthèse TTNT (TIME TO NEXT THERAPY, DÉLAI AVANT TRAITEMENT SUIVANT) C e paramètre de survie apparaît parfois dans les études comparant des traitements. Le protocole expérimental prévoit quand le traitement de recours doit être instauré et le moment de son initialisation est utilisé comme comparateur. Ce n’est jamais un paramètre premier d’évaluation et n’est juste qu’un indicateur. Il n’est jamais généralisable. Hors l’étude où les critères sont préalablement définis pour reprendre un traitement, dans la pratique courante le moment adéquat d’une reprise d’un traitement est très subjective, dépendant du credo du thérapeute, des souhaits plus ou moins éclairés du patient, de la survenue de symptômes, … Paramètre anecdotique par excellence. TFS (TREATMENT FREE SURVIVAL, SURVIE SANS TRAITEMENT) L a survie est étudiée selon 2 critères, décès ou ré-induction de traitement. La mort est un paramètre non biaisé. La reprise d’un traitement est un paramètre flou, comme discuté précédemment, dépendant de décisions personnelles, du thérapeute ou du patient. TFS * (TIME TO FAILURE OF STRATEGY) I ci le temps est défini comme le moment où le traitement est arrêté, que ce soit par l'in- troduction de n'importe quel autre traitement après le traitement expérimental, ou la démonstration d'une progression même sans aucune action thérapeutique subséquente, ou la survenue du décès . SURVIE SANS HOSPITALISATION C e paramètre n’est jamais utilisé. Pourtant dans des situations thérapeutiques pallia- tives, il apparaît utile de décompter des temps de survie «gagnée», les temps «perdus» pour recevoir le traitement ou pour traiter les complications iatrogènes. RMC-2011 4 14 Article de synthèse TTF (TIME TO TREATMENT FAILURE) C ette analyse considère toute raison d'interrompre le traitement comme un évène- ment (item composite comprenant progression, nouveau geste thérapeutique, toxicité excessive, préférence du patient, décès). Elle ne doit pas être confondue avec la PFS qui ne comprend dans sa définition que 2 items non subjectifs, progression et décès. HAZARD RATIO (RAPPORT DE RISQUE) C e paramètre est devenu routinier surtout dans les congrès. Ce paramètre purement mathématique quantifie le risque comparé de présenter un évènement d’intérêt, mais pas de façon absolue (le risque de décès est de 1 pour tout un chacun), mais entre des limites jamais précisées (temps zéro, début de traitement et temps x, variable pour chaque patient et figé au moment de l'analyse des résultats). La meilleure façon de concevoir le hazard ratio est d’y voir un comparatif de 2 orbitales de survie (courbes «floues» probabilistes) comprises entre un temps T0 et un temps Tx. Hors de ces limites de définition, le hazard ratio perd toute signification. C’est un paramètre typiquement limité dans le temps, et sans valeur transcendante. Une réduction du risque de mortalité de 22% (HR= 0.78, p<0.001) ne veut pas nécessairement dire que 22% des patients sont guéris, mais que le moment de la mort a été reculé (de combien ?) pour un nombre significatif de patients. Le HR doit être confronté à l'aspect des courbes de survie qui peuvent avoir une forme banane (les 2 extrémités sont identiques), corne d'abondance (les extrémités finales divergent), corne de buffle (une courbe s' horizontalise avec un plateau plus ou moins long), corne de chèvre (les courbes finissent sur le plan horizontal «zéro»), tortillon (les courbes se croisent), saxophone (chute brutale des courbes en début d'évolution puis évasement). Les courbes de survie sont le plus souvent incomplètes, terminant par une queue dans le vide. La longueur de la queue des courbes donne une idée de la stabilité de la prédiction de survie. Les courbes de KAPLAN-MEIER prolongées se terminent en marches d'escalier de plus en plus grandes, le dénominateur de la fraction survivante se réduisant comme une peau de chagrin, et perdent toute prédictibilité. RMC-2011 4 15 Article de synthèse ANALYSES “INTENTION TO TREAT“, ”PER PROTOCOL”, “LANDMARK” L 'analyse par intention comprend tous les malades randomisés, c-à-d le nombre total des patients inclus tels que prévu dans le protocole expérimental et déterminé par calcul statistique prenant en compte la différence escomptée, la probabilité alpha (probabilité d'une vraie différence) et la probabilité bêta (probabilité acceptable d'un résultat faux-négatif). Une partie des patients randomisés ne débutera pas son traitement alloué soit que le temps écoulé entre la randomisation et le traitement a modifié le cours de la maladie, ou les certitudes ou incertitudes du patient ou de l'investigateur de se lancer dans l'aventure thérapeutique, ou toute autre raison non verbalisée. Les patients les moins compliants peuvent s'être décidés à ne pas subir tout ce qu'implique un traitement expérimental. Il est impossible de s'assurer du côté aléatoire du retrait. L'analyse ITT conservatrice ne rompt pas le principe de l'allocation aléatoire ni les prémisses de l'étude. L 'analyse « per protocol » concerne les patients recevant effectivement le traitement alloué. Cette analyse semble « pleine de bon sens » mais est en rupture avec les hypothèses de départ de l’essai clinique … E lle suppose que le défaut de compliance n’est pas dû au traitement et que les patients compliants ont le même pronostic médical que les autres. Comme il s’agit d’une relecture des résultats, le seuil de probabilité de signification ne peut pas être p=0.05 (voir plus loin, analyses multiples). L e nombre de patients « in protocol » ne peut pas être très éloigné du nombre de cas randomisés et ne peut pas différer significativement entre les groupes traités. Les résultats sont indicatifs mais non probants car non prévus au départ de l’essai. RMC-2011 4 16 Article de synthèse L'analyse «landmark» concerne les patients ayant déjà été traités un certain temps. Il s'agit d'un écrémage, ne reprenant que les patients n'ayant eu aucun évènement avant la nouvelle date-départ du calcul de survie. C'est analogue au concept d'espérance de vie qui se modifie en fonction du temps de survie déjà accompli. Par ex., pour des patients avec un cancer bronchique à petites cellules disséminé, c'est la PFS à 5 ou 6 mois de l'initiation du traitement qui prédit le mieux la survie à 12 mois (lapalissade?) plutôt que tous les paramètres de réponse tumorale utilisés à ou avant 4 mois. Autre exemple, dans la leucémie myéloïde chronique où le traitement par imatinib (Glivec) a été une vraie révolution prolongeant très significativement la survie, des analyses se focalisant sur les patients parvenus à 1 an ou plus de survie, montrent que les courbes de survie deviennent différentes si aucune rémission cytogénétique (disparition du Chromosome Phi) n'a été obtenue, ou s' il n' y a pas eu une réduction de 3 log du transcrit bcr-abl. Ces courbes de survie débutent au temps +1, ignorant les évènements du temps 0 à < 1 an. La démonstration de la survenue d'évènements tardifs est une information utile montrant que rien n'est joué. L'argument devient spécieux pour justifier un traitement autre qui serait plus efficace dès le temps zéro mais n'ayant pas lui subi l'épreuve du temps. C e concept d'espérance de vie variant avec le temps de vie déjà accompli a été développé par KATO et coll. sous le vocable «conditional median survival» (espérance de vie conditionnelle, probabilité a posteriori en contraste à la probabilité à priori) pour les cancers avancés. Ce temps de survie des survivants augmente avec le temps écoulé depuis le diagnostic. A 5 ans du diagnostic de cancer avancé, la survie médiane restante est estimée à 71,5 mois pour le cancer colo-rectal, 52,5 mois pour le cancer bronchique, 42,5 mois pour le cancer du sein et 34,5 mois pour le cancer de la prostate. L'âge et le sexe sont des facteurs confondants. TESTS MULTIPLES C hacune des fonctions de survie ci-dessus décrites est un test statistique. Le seuil de signification statistique d'un test est par convention de 0.05, c-à-d l'acceptation d'une chance «raisonnable» de se tromper de moins de une fois sur 20. Ce seuil doit être revu à la baisse quand les tests statistiques sont multipliés sur le même échantillon. RMC-2011 4 17 Article de synthèse L e risque de trouver des différences faussement significatives augmentent avec le nombre de tests . Pour faire simple, il suffit de diviser 0.05 par le nombre de tests pour connaître le seuil de signification acceptable (approximation de BONFERRONI). Le seuil 0.05 ne peut être accepté dans une étude que pour l'end-point primaire, préalablement défini ayant servi à calculer à priori la taille des groupes à étudier sous les hypothèses alpha de faux positif et bêta de faux négatif. Les «end-points» secondaires n'ont pas fait l'objet d'hypothèse de calcul de taille d'échantillon. Leur seuil de signification est au minimum 0.025 (2 tests) et de 0.05/n en fonction du nombre total de tests. La «signification» des tests secondaires est «indicative» mais non convaincante. Dans beaucoup d' études, des sous-groupes sont analysés en terme de HR, hazard ratio, mais les intervalles de confiance ne sont quasi jamais adaptés au nombre des HR calculés. Aucune identification d'un sous-groupe « significativement différent » n'est contraignante, mais demande à être confirmée dans une étude prospective avec des hypothèses ad hoc. Mes convictions (personnal take-home messages) Surrogate end-point devrait être traduit par ersatz Le libre-examen est la seule méthode qui permette de ne pas tout gober mais extraire régulièrement la substantifique moelle du fatras des vérités révélées. LA VÉRITÉ N'EST PAS UN DOGME Les paramètres de survie les plus pertinents sont la survie globale (OS) et la survie sans évènements (EFS) ( mais uniquement si les évènements pris en considération sont pertinents et ont une vraie influence sur la qualité de vie). Le nombre de critères de jugement de substitution inventés fait penser aux leurres lâchés par les avions menacés d'être descendus. RMC-2011 4 18 Article de synthèse BIBLIOGRAPHIE AJCC. Cancer survival analysis. In: AJCC. Cancer Staging Manual. 7th Edition. Springer,2010: pp 15-28 Altman D, Gardner MJ. Time to event studies. In: Altman DG, Machin D, Bryant TN, Gardner MJ. Statistics with condidence. 2nd edition. BMJ Books, 2000, pp93-104 Buyse M, Burzykowski T, Caroll K et al. Progression-free survival is a surrogate for survival in advanced colorectal cancer. JCO 2007; 25: 5218-5224 Chartbook on Trends in the Health of Americans. Mortality: http://www.cdc.gov/ nchs/data/hus/hus06.pdf Dunn S. 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