ADN - Les Académies de la Santé Naturelle
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La Nutrigénomique, une autre vision sur les nutriments Dr Ludovic RONDINI, 17 Mai 2014 © Vitagenic, tous droits réservés Bibliographie principale © Vitagenic, tous droits réservés Changement de paradigme et nouveaux défis de l’alimentation • Nutrition : science du XXe siècle – découverte des nutriments – établissement des standards nutritionnels (ANC) – recommandations nutritionnelles – Directives alimentaires Concept d’alimentation équilibrée Eviter les carences dans la population • Nutrition : science du XXIe siècle – Connaissance du microbiote humain – Nutrigénomique Concept de nutrition optimalisée : améliorer la qualité de la vie Concept de nutrition personnalisée © Vitagenic, tous droits réservés La notion de terrain en naturopathie • Notion explicite pour les plantes : – – • Notion implicite chez les animaux : – – • Terrain = type de sols Le métabolisme de la plante dépend du sol dans lequel elle vit Terrain = composition des fluides corporels (sang, lymphe, liquides extracellulaires…) Recherche du terrain organique idéal => Fonctionnement optimal des organes, des cellules, des enzymes Principaux dérèglements du terrain – Carences : teneur trop pauvres en nutriments (vitamines, oligoéléments…) ralentissement cellulaire – Surcharges : teneur trop élevées en substances endogènes (acides organiques, urée, cholestérol…) ou exogènes (toxines, contaminants chimiques…) Ralentissement des échanges cellulaires (transports cellulaires, oxygénation…) Agression des structures cellulaires (ADN, membranes…) = inflammation, stress oxydatif… 4 Pas de guérison sans rééquilibrage du terrain ≠ traitement symptomatique © Vitagenic, tous droits réservés Des terrains et des approches de terrain • Des terrains – – – – • Acide Inflammatoire Allergique Intoxiné… Des approches de terrain = Holistique – – – – – – – Médecine Chinoise / acuponcture Médecines énergétiques : Reiki, shiatsu… Diathèses de Ménétrier (oligothérapie) Equilibre acide base Ostéopathie Homéopathie Nutrigénomique… © Vitagenic, tous droits réservés Les origines de la nutrigénomique • Séquençage du génome humain – 1ère ébauche : 2001 – Séquençage complet 2003 • Définition – Nutrigénomique : étude de l'influence des pratiques alimentaires sur la variabilité des réponses du génome en fonction de facteurs environnementaux. – Va de pair avec la Nutrigénétique • Autres sciences dérivées du séquençage – Transcriptomique : ensemble des gènes actifs (ARNm) – Protéomique : ensemble des protéines exprimées (+ activité et localisation tissulaire) – Métabolomique : ensemble des métaboliques (+ activité et localisation cellulaire) © Vitagenic, tous droits réservés La génomique nutritionnelle Nutrigénomique Effet de l’alimentation sur les gènes Nutrigénétique Conséquences des différences génétiques entre les individus Adapté de Wahli et Constantin, 2011 © Vitagenic, tous droits réservés Génétique et préférences alimentaires • Gout amer (Garcia-Bailo et al., 2009) – Souvent associé à de nombreux poisons (plantes amères) – Commun dans l’alimentation : épinard, endive, brocolis, chou-fleur, choux, cresson, soja, roquette, fromages à pâte persillée, café… – Lié à la présence de nombreuses molécules : isoflavones, glucosinolates, isothiocyanates, methylxanthine… Protecteurs de certaines maladies (cancers, MCV, ) Moindre consommation liée à un polymorphisme « TAS2R38 » Variations génétiques Conséquences sur la santé © Vitagenic, tous droits réservés Quels sont les principes de la génomique nutritionnelle Les hypothèses sont les suivantes : 1. L’alimentation a un impact direct sur l’expression des gènes 2. L’alimentation agit en protégeant les gènes des mutations 3. Le génome influence la biodisponibilité des nutriments et leur action sur le métabolisme © Vitagenic, tous droits réservés Diversité (polymorphisme génétique) et sensibilité aux maladies © Vitagenic, tous droits réservés La synthèse des protéines dans la cellule eucaryote ADN = matériel génétique stable et protégé ARNm = « photocopie » qui sort du noyau Protéine = unités structurelles ou fonctionnelles de l’organisme © FDarel © Vitagenic, tous droits réservés La molécule d’ADN porteuse de l’information génétique © openlab © Vitagenic, tous droits réservés Modifications épigénétiques de l’ADN • Définition : ensemble des mécanismes moléculaires ayant lieu au niveau du génome et de la régulation de l'expression des gènes qui peuvent être influencés par l'environnement et l'histoire individuelle ainsi qu'être potentiellement transmissibles d'une génération à l'autre, sans altération des séquences nucléotidiques (ADN), et avec un caractère réversible • Type de modification (histones): – Acétylation : Lysines – Méthylation : Lysines / Arginines – Phosphorylation : Sérines / Tyrosines => L’ADN n’est pas le seul porteur de l’hérédité © Vitagenic, tous droits réservés La méthylation de l’ADN, régulateur de l’expression génétique • • Inhibition de la transcription par méthylation Inactivation supplémentaire par liaison de protéines spécifiques D’après Charlotte Ling and Leif Groop, 2009 © Vitagenic, tous droits réservés Le diabète, un exemple de pathologie à composante épigénétique • Facteurs de risque – – – – Activité physique réduite Obésité Vieillissement Alimentation riche en glucides à fort index glycémique / insulinémique N’engendrent pas systématiquement un diabète ou insulino-résistance • Composante génétique – Etudes sur l’hérédité => forte sur le diabète de type 2 • Composante épigénétique • • Influence de l’alimentation des parents à l’adolescence Influence de l’alimentation fœtale D’après Charlotte Ling and Leif Groop, 2009 © Vitagenic, tous droits réservés Une réponse dans l’explication des différences entre jumeaux monozygotes • Jumeaux monozygotes = même séquence ADN • Comment expliquer des différences phénotypique (sensibilité à certaines maladies, comportement, habitude de vie…) ? => Le degré d’acétylation et de méthylation est différents pour 65% des gènes => Cette différence est significative dans 35% des cas => Les différences augmentent avec l’âge Fraga et al., 2005 © Vitagenic, tous droits réservés La notion d’allèle © openlab © Vitagenic, tous droits réservés La notion de polymorphisme génétique • Définition : (du grec « poly » plusieurs et « morphê » forme) désigne la coexistence de plusieurs allèles pour un gène ou locus donné, dans une population • Exemples : Couleurs des yeux, groupes sanguins, couleur de peau… • Lié aux mutations génétiques • Susceptibilité aux maladies / notion de terrain ? © Vitagenic, tous droits réservés Les SNPs • Définition : – « Single-Nucleotide Polymorphism » = polymorphisme d'un seul nucléotide – La variation (polymorphisme) d'une seule paire de bases du génome, entre individus d'une même espèce – Présente dans plus de 1% de la population • Touche 1 nucléotide sur 1000 • Mutation la plus fréquente (90% des polymorphismes) • Explique la sensibilité / prédisposition / terrain de à plus de 80 maladies © David Hall © Vitagenic, tous droits réservés Ls SNPs identifiés www,genome.gov/gwastudies © Vitagenic, tous droits réservés SNPs et diabète 102 SNPs identifiés © Vitagenic, tous droits réservés Autres pathologies Dysfonctionnement Gènes avec SNPs Référence Obésité et masse corporelle APOA2 Corella et al., 2009 Obésité FTO, MC4R, NPC1 Meyre D et al., 2009 Obésité et ostéoporose SOX6 Liu et al., 2009 Diabète de type 2 CDKAL1, CDKN2, KCNQ1, TCF7L2, SCL30A8, HHEX Takeuchi et al., 2009 Hypertension ATP2B1 Levy et al., 2009 Maladie des coronaires PSRC1, MTHFD1L, CXCL12, SMD3 Sanami et al., 2009 Asthme EDN1, NOS1 Immervoll et al., 2001 Adapté de Wahli et Constantin, 2011 © Vitagenic, tous droits réservés SNPs et système HLA • • • HLA « Human leukocyte antigen » = complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) Locus : bras court du chromosome 6 Code pour des protéines transmembranaires de différentiation du soi / non-soi Seignalet, 2004 – Alimentation ou la 3ème médecine © Vitagenic, tous droits réservés Rôles biologiques des molécules du HLA-DR • Liaison à des peptides dans les cellules présentatrices d’antigènes • Facteurs influençant l’affinité : – Type de molécules HLA-DR (1, 10, 4 => affinité +++) – Peptide X / Y • Activation des LT par fixation sur récepteur TCR (« T cell receptor ») => Début de la réponse immunitaire • Expression des gènes HLA-DR – Sujet sain : HLA-DR sur cellules immunitaires (MP, LT activés, LB) – Sujet malade : synoviocytes, chondrocytes => Attaque immunitaire © Vitagenic, tous droits réservés Hypothèse sur l’origine de la polyarthrite rhumatoïde SPA 3 2 1 4 PR 1 PR= polyarthrite rhumatoïde SPA = Spondylarthrite ankylosante 25 Rondini, adapté de Seignalet 2004 © Vitagenic, tous droits réservés Associations démontrées entre HLA et maladies auto-immunes Maladie Antigène HLA % chez malades % chez témoins Risque relatif Spondylarthrite ankylosante B27 90 % 6% 141 Spondylarthrite + MICI B27 77 % 6% 52 Arthrites réactionnelles B27 71 % 6% 38 Polyarthrite rhumatoïde DR-4c DR-1 DR-10 60 % 38 % 6% 20 % 20 % 2% 6 2,5 3 Arthrites chroniques Juvéniles (type polyarthrite) B27 90 % 6% 141 Arthrites chroniques juvéniles (type oligoarticulaire) DR-5 DR-8 50 % 28 % 30 % 5% 2,5 7 Seignalet, 2004 – Alimentation ou la 3ème médecine © Vitagenic, tous droits réservés Polymorphisme génétique de la polyarthrite rhumatoïde • Polymorphisme : – Séquence HLA-D (3ème région hypervariable) code pour des acides aminés 67-74 Aa basiques = – Glutamine / Arginine en position 70 – Lysine / Alanine en position 71 pas d’association PR – Alanine en position 74 • Polymorphisme ethnique (région B1) – – – – HLA-DRB1*0101/2 -> population caucasienne HLA-DRB1*0405 -> population asiatique HLA-DRB1*1402 -> populations indigènes d’Amérique du nord HLA-DRB1*10 -> population grecque © Vitagenic, tous droits réservés Les mutations sont-elles porteuses de maladies ? Dépranocytose Obésité Venus de Willendorf, Autriche. Paléolithique supérieur – 22 000 à -24 000 HIV - 5 % des Kenyans sont naturellement immunisés - 1 à 2 % des américains Source : Diamond Aids Research Center L’avantage ou le désavantage d’un polymorphisme dépend de son environnement © Vitagenic, tous droits réservés Pourquoi nous ne réagissons pas tous de la même façon aux aliments que nous ingérons ? Exemples : - Intolérance au lactose - Polyarthrite rhumatoïde © Vitagenic, tous droits réservés Expression génétique: l’exemple de l’opéron lactose => Certains nutriments influence l’expression des gènes http://www.snv.jussieu.fr/bmedia/operonlactose/schema.htm © Vitagenic, tous droits réservés Intolérance au lactose Pratt et de Voet Blackwell publishing 2012 © Vitagenic, tous droits réservés L’introduction du lait dans l’alimentation date du paléolithique www.hominides.com -4,4 à -1 millions d’années -1 million à -200 000 années -200 000 à -12 000 années -9 000 à – 3 300 années XXème siècle © Vitagenic, tous droits réservés Intolérance au lactose • • • • Les mutations ont permis d’induire une tolérance au lactose Ex : SNPs C/T13910 (chromosome 2) => présent en Finlande 11 polymorphismes identifiés Intolérance au lactose / persistance lactasique © Vitagenic, tous droits réservés Associations démontrées entre HLA et maladies auto-immunes Maladie Antigène HLA % chez malades % chez témoins Risque relatif Spondylarthrite ankylosante B27 90 % 6% 141 Spondylarthrite + MICI B27 77 % 6% 52 Arthrites réactionnelles B27 71 % 6% 38 Polyarthrite rhumatoïde DR-4c DR-1 DR-10 60 % 38 % 6% 20 % 20 % 2% 6 2,5 3 Arthrites chroniques Juvéniles (type polyarthrite) B27 90 % 6% 141 Arthrites chroniques juvéniles (type oligoarticulaire) DR-5 DR-8 50 % 28 % 30 % 5% 2,5 7 Seignalet, 2004 – Alimentation ou la 3ème médecine © Vitagenic, tous droits réservés Exemple de la PR : Mise en évidence du rôle de l’alimentation • Le jeûne améliore la PR (Skoldstam et al., 1979) – 16 malades – Jeûne complet + 9 semaines de diète fruits + produits laitiers – Amélioration sous 7 à 10 jours chez 5 des 10 patients : réduction de la douleur, de la consommation d’antalgiques – Pas d’amélioration pendant la période de diète lacto-végétarienne Confirmation par Lithell (1983), Trang (1983), Kroker (1984), Beri (1988), Palmblad (1991) et Kjeldsen-Kragh (1991) • L’exclusion de certains aliments améliore la PR • Mise en évidence par Parkes et Hugues (1981) -> Amélioration suite à la suppression de produits laitiers / Détérioration quand réintroduction • Autres études cliniques : • Hicklin et al., 1980 (22 patients / 20 réponses +) • Darlington et al., 1986 (33 / 44) • Beri et al., 1986 (10 / 14) © Vitagenic, tous droits réservés Alimentation et sensibilité à la polyarthrite rhumatoïde Catégorie % sujets sensibles Maïs Céréales 56 Blé Céréales 54 Bacon / porc Aliments cuits 39 Orange Fruits 39 Lait Produits laitiers 37 Avoine Céréales 37 Seigle Céréales 34 Œuf Aliments cuits 32 Bœuf Aliments cuits 32 Café Aliments cuits 32 Orge Céréales 27 Fromage Produits laitiers 24 Pamplemousse Fruits 24 Tomate Fruits 24 Noix Fruits 20 Beurre Produits laitiers 17 Agneau Aliments cuits 17 Citron Fruits 17 Soja Légumineuse 17 Adapté de Darlington, 1991 Aliments © Vitagenic, tous droits réservés Relations entre alimentation et expression génétique Wahli et Constantin, 2009 • Trois niveaux de régulation 1. Maintien de l’intégrité du matériel génétique 2. Modifications épigénétiques (méthylation de l’ADN, phosphorylation) 3. Modulation de la transcription et de la traduction © Vitagenic, tous droits réservés Nutriments et régulation des gènes : Mécanismes d’action Influence sur l’expression des gènes Exemples Type de régulation Réparation de l’ADN Niacine, Folates Maintien de l’intégrité Liaison avec un facteur de transcription Vitamine A, Flavan- Modulation de la 3-ols transcription / traduction Méthylation de l’ADN Folate Modifications épigénétiques Stabilité des ARNm Fer, glucose, vitamine D Modulation de la transcription/ traduction Renouvellement des protéines de régulation Catéchines Modifications épigénétiques + Modulation de la transcription / traduction Adapté de Evans et al., 2006 © Vitagenic, tous droits réservés Modifications épigénétiques Cycle de l’homocystéine et méthylation © Vitagenic, tous droits réservés Folates, méthylation et homocystéine 5,10-methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) Cycle de l’homocystéine = ADN Cycle des folates • C677T, Ala --> Val Les folates permettent de régénérer l’homocystéine Extinction de gène impliqués dans la prolifération des cancers Diminution de l’homocystéine (facteur de risque cardiovasculaire pro-inflammatoire) Polymorphisme C677T : diminution de l’activité enzymatique (thermolabile). © Vitagenic, tous droits réservés Carence en micronutriments et conséquence sur le génome • Micronutriment Conséquences d’une carence Vitamine C et E Cassures des brins d’ADN et des chromosomes, lésions oxydatives Folates et vitamine B2, B6, B12 Incorporation faussée de l’Uracil (à la place de la Tymidine) dans l’ADN, cassure des chromosomes, hyperméthylation de l’ADN Niacine Augmentation du taux de cassures non réparées dans l’ADN, de cassures des chromosomes et de sensibilité aux substances mutagènes Zinc Oxydation de l’ADN, cassure des brins d’ADN et dommages aux chromosomes Fer Réduction de l’efficacité des mécanismes de réparation de l’ADN et augmentation du risque de dommages oxydatifs à l’ADN des mitochondries Magnésium Réduction de la fidélité de la réplication de l’ADN, de l’efficacité des mécanismes de réparation de l’ADN, erreurs dans la disposition des chromosomes lors de la division cellulaire Carences alimentaires => diminution de l’intégrité du matériel génétique Wahli et Constantin, 2011 © Vitagenic, tous droits réservés Protection du matériel génétique © Vitagenic, tous droits réservés Wahli et Constantin, 2011 Resvératrol et allongement de la vie en bonne santé Effet du resvératrol sur l’espérance vie des drosophiles © Vitagenic, tous droits réservés Terrain inflammatoire et nutrigénomique : exemple de régulations transcriptionnelles © Vitagenic, tous droits réservés Les radicaux libres et leurs conséquences sur la cellule • ADN – Oxydation des sucres – Oxydation des bases dont la guanine + formation de 8-hydroxy-2’-désoxyguanosine • Protéines et acides aminés – Oxydation des acides aminés sensibles. Exemples : tryptophane (noyau indol), tyrosine et phénylalanine (noyau phényle), cystéine et méthionine (fonction thiol, chaîne latérale) – Modification de la structure 3D des protéines • Acides gras polyinsaturés (AGPI) – Peroxydation lipidique – => Altération des organes riches en AGPI : cerveau, œil… – => fluidité membranaire => communication cellulaire © Vitagenic, tous droits réservés Antioxydants et inflammation Antioxydant, définition : molécule qui piège les radicaux en cédant un atome hydrogène (anti-radicalaire) Chimiquement : anti-radicalaire = réducteur R R Ao Ao Alimentation, Compléments alimentaires Action unique : Reconstitution nécessaire des réserves R : Espèce radicalaire- Ao : Antioxydant Inflammation Stress oxydatif, Radicaux libres © Vitagenic, tous droits réservés Classification des antioxydants primaires (anti-radicalaires) Vitamines antioxydantes (C, E) Antioxydants Anti-radicalaires Caroténoïdes (β-carotene...) Polyphénols © Vitagenic, tous droits réservés Les différentes classes de polyphénols Acides phénoliques Composés phénoliques Ac. hydroxybenzoïques Ac. hydroxycinnamiques Flavan-3-ols Flavonoïdes Flavonols Isoflavones Anthocyanes Polymères tanins hydrolysables tanins condensés © Vitagenic, tous droits réservés Terrain inflammatoire et « antioxydants » Evans et al., 2006 • Les flava-3-ols du thé et le resvératrol du raisin inhibent la transcription de la COX et du TNF-α => Protection cardiovasculaire => diminution des inflammations de bas-grade (hyperperméabilité intestinale, résistance à l’insuline…) © Vitagenic, tous droits réservés Conclusions Polymorphisme Une puce à ADN pour diagnostiquer les SNPs • • Terrain Un diagramme de bioélectronique (Vincent) 2 approches pour une même objectif = caractérisation des différences interindividuelles Vers une approche plus ciblée et personnalisée ? © Vitagenic, tous droits réservés Merci de votre attention © Vitagenic, tous droits réservés
