C U R R I C U LU M Forum Med Suisse No 43 24 octobre 2001 1081 Principes de la chimiothérapie Effets secondaires de la chimiothérapie et leur traitement V. Hessa, B. Biedermannb, R. Herrmanna Introduction La plupart des tissus du corps humain sont renouvelés sans cesse par la prolifération de «jeunes» cellules et par la mort (l’«apoptose») de «vieilles» cellules. Les médicaments cytostatiques administrés de manière systémique inhibent la prolifération cellulaire et induisent l’apoptose: ainsi, lors de chaque chimiothérapie, des tissus sains également sont potentiellement lésés, lésions qui se traduisent par des effets secondaires. Depuis une vingtaine d’années, ces derniers peuvent être évités pour l’essentiel grâce à des mesures de soutien et à la poursuite du développement de médicaments. Les médicaments cytostatiques ne présentent d’autre part qu’un spectre thérapeutique restreint. Afin d’atteindre l’effet espéré, on est souvent contraint d’accepter une certaine toxicité, dans la mesure où la tolérance individuelle de chacun des patients ne peut être prévue avant le traitement. Les effets secondaires les plus fréquents des chimiothérapies oncologiques et leurs traitements [1] doivent être connus des médecins participant au suivi des patients cancéreux. Ils sont résumés dans le texte suivant et dans le tableau général 1. Toxicité pour la moelle osseuse La moelle osseuse est un tissu à renouvellement important de cellules, c’est pourquoi elle subi des lésions – normalement réversibles – dans la plupart des chimiothérapies. La toxicité sur la moelle osseuse est limitatrice de la dose pour beaucoup de chimiothérapies. Leucopénie a b Service d’oncologie, Cliniques universitaires, Bâle Ergolzstrasse 44 CH-4414 Füllinsdorf Correspondance: Dr R. Herrmann Medizinische Universitätskliniken Kantonsspital Basel Petersgraben 4 CH-4031 Basel [email protected] La neutropénie, qui atteint son maximum dans la plupart des chimiothérapies 7 à 10 jours après le début du traitement, conduit à une sensibilité accrue aux infections [2]. Les infections bactériennes peuvent conduire en quelques heures, chez les patients présentant des nombres de neutrophiles de ≤500×106/L, à une septicémie à risque létal. C’est pourquoi la fièvre est toujours une situation d’urgence chez les patients souffrant de neutropénie, et exige une hospitalisation rapide [3] pour l’administration intraveineuse d’antibiotiques à large spectre (après hémocultures). Au cours des 20 dernières années, la mortalité des patients atteints de fièvre pendant une neutropénie a pu être abaissée de plus de 50% à moins de 10% grâce à un traitement intraveineuse aux antibiotiques administrées rapidement. Une classification des patients à risques en patients à «risque élevé» (high risk) (nombre de neutrophiles <100×106/L, longue durée de la neutropénie (>7 jours), mauvais état général) et patients à «faible risque» (low risk) [4, 5], qui pourraient le cas échéant être traités aux antibiotiques de manière ambulatoire, est étudiée dans différentes études contrôlées mais n’est pas encore établie dans la pratique clinique quotidienne. Dans la plupart des dosages standards en chimiothérapie, induisant seulement une neutropénie rapide de quelques jours, l’administration prophylactique de granulocytes facteurs de croissance (G-CSF) n’apporte pas d’avantages certains [6], est n’est pas appliquée de routine, ne serait-ce qu’à cause de ses coûts très élevés. Fièvre dans la neutropénie (syn. «neutropenic fever», «fever in neutropenia»): température corporelle une fois supérieure à 38,5°C ou à 38,0°C en deux mesures dans l’intervalle d’une heure pour un nombre de neutrophiles inférieur à 500×106/L ou supérieur à 1000×106/L, avec tendance à la baisse. Les infections opportunistes en présence de lymphopénie de plusieurs semaines constituent une complication possible surtout en cas de chimiothérapie très intensive ou supprimant spécialement les lymphocytes T (p.ex. 2-CDA) et médication stéroïdienne simultanée. Lors de tels traitements, l’oncologue traitant doit envisager l’administration prophylactique d’antibiotiques (p.ex. Trimethoprim à titre de prophylaxie de pneumocystes, Fluconazol à titre de prophylaxie du candida et le cas échéant Acylovir à titre de prophylaxie de l’herpès). Thrombopénie La thrombopénie intervient environ 10 à 20 jours après l’administration de médicaments cytostatiques et ne se manifeste généralement cliniquement que pour des valeurs de <20109/L par des pétéchies des jambes et des muqueuses ou par des saignements de nez ou des gencives. Les transfusions de thrombocytes sont recommandées chez les patients asymptomatiques présentant des valeurs de <10 ×109/L, chez les patients avec tendance aux hémorragies (pétéchiales) ou avec problèmes intercurrents (p.ex. fièvre, mucosite) présentant des va- C U R R I C U LU M Forum Med Suisse No 43 24 octobre 2001 1082 leurs de <20 ×109/L [7]. En cas de valeurs de thrombocytes faibles, le patient doit être instruit en conséquence pour éviter la prise de médicaments susceptibles d’interférer avec la fonction thrombocytaire (ni antirhumatismaux stéroïdiens/salicylates systémiques ni antirhumatismaux stéroïdiens/salicylates locaux). de temps, le traitement doit être interrompu. Il faut toujours administrer simultanément un médicament contenant du fer pendant un traitement à l’érythropoïétine, sous peine d’apparition d’une carence fonctionnelle en fer, même en présence de réserves de fer suffisantes. Anémie Effets secondaires gastrointestinaux De nombreux patients cancéreux souffrent d’une anémie, la plupart du temps d’étiologie multifactorielle, issue d’une maladie d’origine («anémie tumorale» ou «anemia of chronic disease»), toxicité médicamenteuse ou radiothérapie, infiltration osseuse par la tumeur, perte de sang, hémolyse, carence en fer ou en vitamines. Les symptômes de l’anémie (fatigue, intolérance à l’effort, dyspnée, dépression) entraînent une détérioration importante de la qualité de la vie des patients, raison pour laquelle le diagnostic et le traitement de l’anémie exigent une attention particulière. L’anémie due à une chimiothérapie a été étudiée principalement dans le cas de traitements au platine, qui entraînent dans jusqu’à 40% des cas une anémie symptomatique. Les transfusions d’érythrocytes sont indiquées dans le cas d’anémies symptomatiques, les symptômes apparaissant, selon la rapidité du développement de l’anémie et la comorbidité, en présence de valeurs d’hémoglobine situées entre 80 et 100 g/L. D’autres causes supplémentaires de l’anémie, et en particulier les hémorragies ou les carences en fer et en vitamines, doivent être simultanément exclues. Dans la mesure où la plupart des adultes disposent de réserves en fer suffisantes, il n’est pas nécessaire d’administrer des médicaments contenant du fer malgré le renouvellement des cellules accru par la chimiothérapie. Le traitement à l’érythropoïétine est entre temps admis par les caisses-maladie en Suisse pour les patients sous chimiothérapie, dans la mesure où les valeurs d’hémoglobine chutent au dessous de 105 g/L et qu’une chimiothérapie est prévue pour encore deux mois supplémentaires. L’administration d’érythropoïétine [8] doit être commencée avant que l’anémie ne devienne symptomatique, c’est-à-dire dès qu’une anémie apparaît sous chimiothérapie, en règle générale après 3 à 6 semaines. Parce que l’anémie ne répond à de l’érythropoïétine exogène que chez environ 50% des patients traités, il est judicieux de réévaluer le traitement après 4 à 6 semaines et de l’interrompre en cas de réponse insuffisante. Pratiquement, nous recommandons de commencer avec une dose initiale de 10 000 E s.c. 3 fois par semaine. Si la valeur d’hémoglobine n’a pas augmenté de 5 g/L après 4 semaines, il est possible de tenter un essai de traitement avec 3 × 20 000 E par semaine pour 4 autres semaines. Si le taux d’hémoglobine n’a toujours pas augmenté de 5 g/L après ce laps Nausée et vomissements L’effet secondaire autrefois obligatoire de la plupart des cytostatiques, à savoir les vomissements, a nettement reculé au cours des 10 dernières années grâce à de meilleurs antiémétiques, en particulier les antagonistes de la sérotoninne [9]. Tous les cytostatiques n’ont pas le même effet émétogène (tab. 1). Les mécanismes qui conduisent à la nausée et aux vomissements sont diversifiés et ne sont pas influencés seulement par le médicament, le dosage et la forme d’administration, mais également par des facteurs tels que l’anxiété et la nervosité ou d’anciennes expériences négatives faites en chimiothérapie. On distingue 3 phases différentes des vomissements en relation avec les médicaments cytostatiques, sur la base du moment de leur apparition: les vomissements aigus intervenant dans les premières 24 heures du traitement, les vomissements retardés apparaissant après 2 à 7 jours et les vomissements anticipés intervenant avant la chimiothérapie. Les antagonistes de la sérotonine, en association avec d’autres substances antiémétiques actives – et en particulier avec les stéroïdes et les benzodiazépines – sont très efficaces contre les vomissements aigus de cytostatiques fortement émétogènes. Ils sont malheureusement très chers eux aussi. En ce qui concerne les vomissements retardés, il faut penser surtout au traitement contenant du cisplatine. Les stéroïdes sont utiles dans ces cas-là également. On appelle «anticipés» les vomissements qui interviennent à la seule pensée des éventuels effets secondaires déjà avant le début de la chimiothérapie. Il s’agissait d’un problème très fréquent il y a encore 10 ans, avant l’introduction des antagonistes de la sérotonine. On observe actuellement des vomissements anticipés principalement chez des patients qui ont fait de mauvaises expériences au cours de thérapies précédentes. Cette forme de vomissements ne peut être que difficilement influencés par des médicaments. On utilise surtout des psychotropes (benzodiazépine, halopéridol). Le problème des vomissements anticipés souligne l’importance d’une prophylaxie antiémétique efficace avant toute chimiothérapie. Mucosite et diarrhée La muqueuse gastrointestinale, également un tissu avec renouvellement important des cel- C U R R I C U LU M Forum Med Suisse No 43 24 octobre 2001 1083 Tableau 1: profils d’effets secondaires des groupes de cytostatiques les pllus importants. Myelotoxicité Effets secondaires gastrointéstinaux Alopécie Particularités + Mucosite ++ (+) Adaptation de la dose en cas de insuffisance rénale/excrétions Leucovorin-Rescue Hépatotoxicité (+) Renforcement de l’action avec Leukovorin Antimétabolites Méthotrexate 5-Fluorouracil Bolus avec Leucovorine En continu ++ Mucosite/Diarrhée ++ + ++ Capécitabine (+) Mucosite/Diarrhée ++ (+) syndrome des pieds et des mains Gemcitabine ++ (bien contrôlable en prise hebdomadaire) – (+) Fièvre Exanthème Œdèmes des chevilles (cumulatifs) Augmentation des enzymes hépatiques Cyclophosphamide ++ Nausée/vommiss. ++ à dosage élevé Cystite hémorragique (protection: hydratation + Mesna!) Melphalan (per os) ++ (Nadir tard.!) Nausée + (+) Rarement fibrose pulmonaire Conjonctivite En prise continue syndrome des pieds et des mains Médicaments alkylants Liaisons de platine Cisplatine ++ (Anémie!) Nausée / vomissements +++ (+) Néphrotoxicité (hydratation i.v.) Neurotoxicité Ototoxicité Carboplatine +++ Nausée/vomiss. ++ (+) Néphrotoxicité nettement inférieure au cisplatine Vincristin (+) (+) – Neurotoxicité! +++ Vinorelbin ++ (bien contrôlable en prise hebdomadaire) + (+) Neurotoxicité ++ Taxane +++ ++ +++ Réaction d’hypersensibilité Neurotoxicité Exanthéme/modif. des ongles Œdèmes (Docetaxel) Cardiotoxicité (Paclitaxel) ++ +++ Cardiotoxicité (cumulative) Vincaalcaloïdes Inhibiteurs de la topoisomérase Anthracyclines +++ Etoposid (VP-16) +++ + +++ Irinotecan ++ Diarrhée +++ (lrisque létal) +++ + faible, ++ moyen(ne), +++ fort(e) L’intensité et la durée des effets secondaires dépend d’une part de la dose et d’autre part de facteurs individuels du patient. C U R R I C U LU M lules, est lésée par de nombreux médicaments cytostatiques. Ces lésions de la muqueuse se manifestent du point de vue clinique en premier lieu par des douleurs dans la bouche, lors de la déglutition, des crampes d’estomac et par des diarrhées. La destruction de la barrière de la muqueuse peut permettre l’intrusion de germes pathogènes dans le sang et conduire à des infections systémiques. Chronologiquement parlant, le début de la mucosite intervient souvent simultanément avec l’apparition de la leucopénie, c’est-à-dire 7 à 10 jours après l’administration des cytostatiques. Les médicaments qui ont plutôt tendance à entraîner une mucosite sont le 5-Fluorouracil et apparentés (p.ex. Capécitabine), le Méthotrexate et l’Adriamycine. L’association avec une radiothérapie renforce la mucosite dans le champ d’irradiation. Des mesures prophylactiques sont une bonne hygiène buccale et une réduction des hémorragies buccales par la succion de glace pendant l’administration de bolus de 5-Fluorouracil (et 15 minutes avant jusqu’à 15 minutes après). Les mesures thérapeutiques sont purement symptomatiques avec des antalgiques, une hydratation – si nécessaire par voie intraveineuse – et dans les cas sévères une alimentation parentérale. Des infections simultanées (stomatite ou œsophagite, lésions herpétiques) doivent être recherchées et traitées. Chez les patients souffrant de mucosite sévère, il faut également tenir compte d’autres facteurs de toxicité, et en particulier de myélotoxicité. Ils doivent pour cette raison être surveillés à intervalles rapprochés. Les lésions de la muqueuse guérissent en quelques jours chez les patients souffrant de neutropénie, après la normalisation du nombre de granulocytes. La mucosite dans le tractus gastrointestinal inférieur peut conduire à des diarrhées sévères, quelques fois avec hémorragies. Le traitement est lui aussi symptomatique par hydratation, par l’administration d’antalgiques et de lopéramide (1 à 2 capsules d’Imodium® après chaque selle liquide) [10]. Des diarrhées particulièrement sévères et à risque létal peuvent être provoquées par l’irinotécan utilisé pour le carcinome du colon. Alopécie L’alopécie induite par chimiothérapie constitue pour de nombreux patients un problème considérable. Elle est normalement réversible avec une repousse des cheveux 1 à 2 mois après la fin du traitement. Les patients doivent être informés avant le début du traitement de la chute de leurs cheveux, intervenant en règle générale après 2 à 4 semaines de traitement. Une perruque devrait être commandée avant le début de la chute des cheveux, afin que la structure et Forum Med Suisse No 43 24 octobre 2001 1084 la couleur de ceux-ci puissent être choisis en conséquence. Les coûts d’une perruque sont pris en charge en Suisse par l’AI resp. l’AVS dans le sens d’un «auxiliaire». Neurotoxicité La neurotoxicité du vincristine est limitatrice de la dose. Elle se manifeste initialement par des paresthésies aux mains et aux pieds, qui, dans la mesure où elles ne troublent pas la motricité fine, ne doivent pas conduire impérativement à des réductions de dose et sont la plupart du temps réversibles après l’interruption du traitement. Une neuropathie autonome avec constipation peut également intervenir parallèlement, qui peut aller jusqu’à une paralysie de l’iléus ou une rétention urinaire ou des lésions nerveuses dans le cerveau (ptose, neuropathie du nerf optique). Les douleurs de la mâchoire inférieure («jaw pain») sous vincristine, rares mais très typiques, sont généralement elles aussi une expression de la neurotoxicité. La neurotoxicité du cisplatine peut également être limitatrice de la dose et se manifeste typiquement par des diminutions de la sensibilité en forme de gants et de chaussettes. Elle est dépendante de la dose et intervient lors de dosage cumulatif de 400 g/m2. L’ototoxicité se manifeste souvent déjà à des doses inférieures (env. 200 g/m2) sous la forme de tintements de l’oreille et d’hypoacousie. La symptomatique peut encore s’aggraver des semaines voire des mois après la fin de la thérapie. Après l’administration de Paclitaxel, il faut également s’attendre à une neurotoxicité dépendante de la dose. Les troubles neurologiques provoqués par l’oxaliplatine tels que dysesthésies et crampes du pharynx interviennent surtout en cas d’exposition au froid (p.ex. lors de la déglutition de boissons froides). Le méthotrexate peut conduire, en cas d’administration intrathécale et en particulier lors d’irradiation simultanées du crâne, à une encéphalopathie chronique (leucencéphalopathie) avec troubles de la concentration, démence, somnolence et crises d’épilepsies. Néphrotoxicité Le métal lourd cisplatine peut entraîner des nécroses tubulaires dans les reins. Une hydratation forcée (environ 3000 mL NaCl 0,9% / 24h i.v.) avec taux élevé d’excrétion d’urine (>100 mL/h) peut éviter la plupart du temps une lésion durable des tubules. La fonction rénale doit être réévaluée avant chaque cycle et l’administration simultanée d’autres substances néphrotoxiques (p.ex. aminoglycosides) doit être évitée. C U R R I C U LU M Forum Med Suisse No 43 24 octobre 2001 Cardiotoxicité 1085 de plus de 10% de la valeur initiale, la dose doit être réduite resp. le traitement interrompue. Les anthracyclines conduisent de manière dépendante de la dose et cumulative à une insuffisance cardiaque par faiblesse de contraction et dilatation des ventricules. En cas de dose cumulative de 500 g/m2 de doxorubicine ou de 900 g/m2 d’épirubicine, ces lésions cardiaques irréversibles apparaissent chez 1 à 2% des patients. Le pourcentage des patients affectés augmente de manière exponentielle en cas de doses plus élevées. Chez les patients plus âgés, chez les enfants et chez les patients avec maladies cardiaques préalables, la cardiotoxicité peut intervenir déjà à des doses inférieures. La fraction d’éjection du ventricule gauche doit ici être mesurée avant le début du traitement et avant toute nouvelle administration. En cas de diminution Quintessence De la fièvre chez un patient après une chimiothérapie constitue toujours une situation d’urgence. Une hospitalisation est indiquée en règle générale. Les symptômes d’anémie diminuent la qualité de la vie des patients cancéreux. L’administration d’érythropoïétine peut aider en présence d’anémie induite par chimiothérapie. Grâce à de meilleurs médicaments antiémétiques, les vomissements comme effets secondaires de la chimiothérapie sont devenus rares aujourd’hui. Les antirhumatismaux non stéroïdiens/salicylates sont contre indiqués chez les patients souffrant de thrombopénie. La possibilité d’une cryoconservation de sperme doit être discutée avant le début d’une chimiothérapie potentiellement gonadotoxique avec tous les hommes jeunes. Aucune alternative comparable n’est disponible actuellement pour les jeunes femmes souhaitant avoir des enfants. Toxicité tardive sur les gonades [11] Le problème d’une éventuelle infertilité resp. d’un changement hormonal postthérapeutique doit être discuté avec les patients avant le début du traitement. L’attention des hommes jeunes souhaitant avoir des enfants doit être attirée sur la possibilité d’une cryoconservation de sperme, il faut cependant signaler en l’occurrence qu’en raison de la tumeur maligne, on peut constater déjà avant le début du traitement une perturbation de la spermiogénèse pouvant aller jusqu’à une azoospermie. La possibilité d’une régénération de la fonction des gonades après la fin du traitement dépend de l’âge, du sexe ainsi que du dosage et de la nature de la chimiothérapie. Les médicaments alkylants sont le groupe de médicaments cytostatiques qui entraînent le plus fréquemment des lésions irréversibles des gonades. Alors que plus de 50% des hommes traités sont à nouveau fertiles 3 à 5 ans après un traitement curatif de tumeurs des testicules, environ 10% seulement le sont après un traitement curatif d’une maladie de Hodgkin (Schéma COPP ou MOPP). On ne constate généralement pas de carence en testostérone. Chez les femmes, le développement d’une insuffisance ovarienne induite par cytostatiques est dépendante de l’âge. Environ 30% des patientes âgées de moins de 30 ans souffrent d’une insuffisance ovulaire permanente après le traitement d’une maladie de Hodgkin citée ci-dessus, alors que 60 à 80% des femmes plus âgées en sont affectées. On assiste toujours en l’occurrence à une carence en œstrogènes, c’est pourquoi une substitution hormonale est indiquée dans la plupart des cas. Références 1 DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA. 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