carcinomes urotheliaux de la vessie et de la voie

Chapitre IV
CARCINOMES UROTHELIAUX DE LA
VESSIE ET DE LA VOIE EXCRETRICE
SUPERIEURE
suggéré par le chromosone le chromosome 3q25-26.
Ces observations et l’endémie tumorale dans certaines populations illustrent bien la complexité des
interactions entre facteurs génétiques et non
génétiques dans la compréhension de l’étiopathogénie des carcinomes urothéliaux.
INTRODUCTION
Les carcinomes urothéliaux représentent la 4ème
localisation tumorale par leur fréquence après le
cancer de la prostate (ou du sein), le cancer du poumon et le cancer colorectal. L’incidence aux USA est
de 32/100000. Un individu a 3,6% de risque au cours
de sa vie de développer une tumeur de vessie. Les
tumeurs de la voie excrétrice supérieure représentent
10% des carcinomes urothéliaux.
Le risque génétique de développer un carcinome
urothélial a été cependant clairement démontré
pour les localisations urétérales ou pyéliques dans
le syndrome de Lynch II “Hereditary Non
Polyposis Carcinoma” ou dans d’autres syndromes tumoraux héréditaires comme le rétinoblastome familial. Dans les autres types de carcinome urothélial, ce risque intervient comme facteur de susceptibilité aux carcinogènes environnementaux en modulant le métabolisme de ces facteurs et leur impact en terme de génotoxicité. Ainsi
pour la vessie, les études sur les jumeaux ne plaident
pas en faveur d’une implicationt importante des facteurs génétiques. Cependant, certaines populations
(Europe centrale), dont certaines avec des caractéristiques d’isolat génétique (Mormons en Utah, Iles de
Dalmatie, Iceland) [11, 12, 13] présentent un risque
élevé de carcinomes urothéliaux avec des formes
familiales qui prédisposent à de multiples cancers.
Une étude sur les populations insulaires de la
Dalmatie (Croatie, sur la côte Adriatique) a retrouvé
une plus grande fréquence de cancer de vessie chez
les hommes et de cancers du sein, de l’ovaire, du cerveau et du colon chez les femmes.
Les carcinogènes environnementaux sont importants à considérer dans la carcinogenèse urothéliale.
Le tabagisme [1,2] et l’exposition professionnelle
aux produits chimiques sont reconnus comme des
facteurs de risque. Plus récemment, des cas de
néphropathies toxiques et de tumeurs urothéliales à
la phénacétine et aux dérivés de type nitrophènanthrène (acides aristolochiques) contenus dans des
herbes chinoises [3] et utilisés comme médication
amaigrissante ont été rapprochés des tumeurs urothéliales observées dans les régions d’endémie de la
néphropathie des Balkans (anciennes Yougoslavie,
Bulgarie, Roumanie) [4, 5, 6]. Dans cette région, le
risque de tumeur de la voie excrétrice supérieure est
60 à 100 fois plus élevé que dans les régions non
exposées [7, 8, 9, 10]. Il en est de même pour les
tumeurs de vessie mais à un degré moindre : risque
de 2 à 10 fois plus élevé. La survenue d’une néphropathie associée à des tumeurs de la voie excrétrice
est probablement liée à l’effet toxique de carcinogènes environnementaux survenant sur un terrain
génétiquement vulnérable. Ainsi pour la néphropathie des Balkans, le rôle de l’acide aristolochique
pourrait être associé dans les familles (qui présentent
des tumeurs urothéliales) à une susceptibilité génétique pour laquelle un locus de prédisposition a été
Les tumeurs vésicales dites superficielles, car n’infiltrant pas le muscle vésical (stades pathologiques
pTa, pT1 & pTis), représentent 75% des nouveaux
cas. Plus de 50% d’entre elles seront sujettes à récurrence(s) et 25% à 30% progresseront vers un stade
plus élevé. Le décryptage des altérations génétiques
au cours de la carcinogenèse vésicale et de l’histoire
831
naturelle des tumeurs vésicales permet d’envisager
une histoire moléculaire de la maladie et de rechercher des altérations spécifiques de ce type de
tumeurs pour prédire leur récidive ou la progression
vers l’invasion tumorale. Les altérations génétiques
somatiques retrouvées au niveau des tumeurs de vessie et des tumeurs urothéliales de la voie excrétrice
supérieure ont permis de commencer à comprendre
certaines voies signalétiques ou des mécanismes
moléculaires particulièrement importants dans la
progression tumorale. A la classification pathologique et cytologique se superpose progressivement une classification correspondant à différents niveaux d’altérations génétiques.
des associations entre ces polymorphismes métaboliques et le risque de cancers urothéliaux de vessie
ou de la voie excrétrice supérieure sont présentéesdans le tableau N°1. Les principales associations
avec un risque de tumeur de vessie élevé ont été
retrouvées avec les variants «Rapid» du CYP1A2,
«Null» de GSTM1, «Slow» de NAT2 [18] e t
NAT1*10 de NAT1[19, 20]. Une méta-analyse
donne un risque relatif de 1,41 (1,23-1,61 IC95%)
pour NAT2 à partir de 13 études, un risque de 1,54
(1,32-1,80 IC 95%) pour GSTM1 à partir de 9
études portant sur des populations caucasiennes et
un risque de 1,12 (0,77-1,64 IC 95%) pour
CYP2D6 à partir de 8 études. Pour les fumeurs, le
risque serait plus élevé s’ils possèdent l’allèle
NAT*10 et le génotype/phénotype “ slow NAT2
acétylors ” ou le génotype “ null ” pour GSTT1
[21, 22].
II. FACTEURS DE RISQUE ET
SUSCEPTIBILITE GENETIQUE AUX
FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX
III. FORMES FAMILIALES ET
HERÉDITAIRES
Les carcinogènes environnementaux (fumée de
tabac, infections chroniques comme la bilharziose
vésicale), professionnels (hydrocarbures polycycliques, amines aromatiques, aniline), iatrogènes
(cyclophosphamide, radiothérapie pelvienne, plantes
médicinales) ont été reconnus comme des facteurs
de risques importants pour les carcinomes urothéliaux et en particulier pour leur localisation vésicale
[14, 15, 16]. Le tabagisme pourrait compter pour au
moins 50% des causes environnementales dans
l’étiologie des tumeurs vésicales.
Les cancers familiaux de la voie excrétrice peuvent
se rencontrer dans deux cadres nosologiques différents :
1) les formes familiales de cancer isolé de la voie
excrétrice.
2) les cas s’intégrant à des syndromes tumoraux
familiaux particuliers pouvant toucher plusieurs
organes (syndrome de Lynch II , syndrome de MuirTorre, polythélie familiale…) (tableau 2).
La susceptibilité génétique aux tumeurs urothéliales
a été plus spécifiquement recherchée au travers d’association avec des polymorphismes des enzymes
impliquées dans le métabolisme de ces carcinogènes
et en particulier pour ceux retrouvés dans la fumée
de tabac (Arylamines, Benzo[a]pyrène, dimethylbenzanthracene..) [17]. Ainsi, les variants augmentant l’activité des N-Acétyl-Transférases (NAT) sont
associés à une augmentation des altérations génétiques (“DNA adducts” des anglo-saxons) engendrées par l’exposition aux amines aromatiques. A
contrario, les variants diminuant l’activité des
enzymes du cytochrome p450 comme le CYP1A1 et
de la gluthatione S-Transférase (GSTM)augmentent
le risque de cancers consécutifs à l’exposition au
tabagisme.
1. FORMES
FAMILIALES DE CARCINOMES URO-
THÉLIAUX ISOLÉS
C’est Morganti en 1956 qui signale pour la première
fois des agrégations familiales de tumeurs de vessie.
Les études cas-témoins de Kantor et Kramer ont
ensuite confirmé l’existence de véritables formes
familiales de cancers de la voie excrétrice supérieure. Les formes familiales sont exceptionnelles
contrairement aux formes sporadiques. Seulement
quelques cas de familles atteintes de cancers de la
voie excrétrice supérieure [23, 24, 25, 26] ont été
rapportés dans la littérature [23, 24, 25, 27, 28, 29,
30].
Les principales études cas-témoin qui ont recherché
832
Tableau 1 : Polymorphismes du métabolisme des carcinogénes chimiques et susceptibilité aux carcinomes urothéliaux (Vessie
ou Voie excrétrice supérieure) VES
GÈNE ET (POLYMORPHISME)
RÉFÉRENCES
CYP1A1 (Msp I) & (Exon 7)
(184)VES, (185)
CYP1A2 (Rapid)
(186)
CYP2D6 (EM)
(19),(185),(187),(188),(189),(186),(190), (191)
CYP2E1 (Dra I)
(192)
GSTM1 (Null)
(193),(194),(195),(196),(197),(198),(199),(19),(200),(201)
GSTT1 (Null)
(201)
NAT1 (NAT1*10)
(202) ,(199),(203),(204),(205),(206),(207),(208)
NAT2 (Slow)
(199),(185),(209),(210),(211),(212),(213),(214), (215), (216),
(217), (218), (202)
NQO1 (Null)
(219)
Tableau 2 : Syndromes tumoraux héréditaires et tumeurs urothéliales
SYNDROME OU
MALADIE
Syndrome de Lynch type II
PHÉNOTYPE
(LOCUS) G ÈNES IMPLIQUÉS
Cancers du colon sans polypose (80%)
(3p) hMLH1
Cancers de l’endomètre ou de l’ovaire (40%)
(2q) hPMS1
Cancers urothéliaux (5%) (2p) hMSH2
(7p) hPMS2
(2p) hMSH6
Syndrome de Muir Torre
Tumeurs sébacées multiples
Cancers du colon sans polypose
Cancers de l’endomètre ou de l’ovaire
Cancers urothéliaux
(2p) hMSH2
(3p) hMLH1
Recommandations :
Rechercher par l’enquête familiale, devant une tumeur de la voie excrétrice supérieure ou une
agrégation familiale de tumeur de vessie ou du colon, un syndrome de Lynch. Les mutations
de hMSH2 et de hMLH1 peuvent être recherchées par séquencage direct ou criblage de
mutations (SSCP, ..). Des tests fonctionnels existent pour analyser la synthèse de protéines
tronquées.
Dans les syndromes héréditaires avec risque de carcinome urothélial, le contrôle endoscopique
de la vessie et l’urographie intraveineuse doivent être systématiques au cours de la surveillance.
833
Aucune étude publiée n’a permis jusqu’alors d’identifier des caractéristiques épidémiologiques, cliniques ou anatomopathologiques propres aux formes
familiales, (prédominance masculine, siège principalement vésical, carcinomes transitionnels en majorité et récidives fréquentes). Seul l’âge moyen au
diagnostic, 56 ans versus 65 à 70 ans apparaît
associé aux formes familiales. Les biais méthodologiques propres à ce type de comparaison ne permettent cependant pas de tirer de conclusion définitive.
41] qui comporte 22 familles pour un total de 148
tumeurs, les tumeurs de l’appareil urinaire sont au
troisième rang (5%) après les localisations coliques
(63%) et endométriales (9%). Le risque relatif de
développer une tumeur urothéliale dans le cadre
d’un syndrome de Lynch II est de 14 (6,7-29,5 : IC
95%). Contrairement aux formes sporadiques, les
tumeurs siègent le plus souvent sur le haut appareil
urinaire (66%) et il n’existe pas de prédominance
masculine. L’âge au diagnostic est plus précoce.
L’histologie est celle habituellement rencontrée (carcinome transitionnel). Enfin, chez un patient sur
deux, le syndrome de Lynch est révélé par la tumeur
urothéliale. Ceci souligne l’intérêt de rechercher
d’autres localisations tumorales de ce syndrome à
la fois chez le patient et les membres de la famille
en cas de tumeur de la voie excrétrice [42, 36].
Dans ces familles, il pourrait exister une susceptibilité génétique à l’effet toxique de facteurs d’environnement [31].
Malgré les incertitudes actuelles concernant l’existence de formes héréditaires, certains auteurs ont
avancé pour certaines familles la possibilité d’une
transmission autosomique dominante [14, 32] et un
rôle possible de gènes suppresseurs impliqués dans
les formes sporadiques, situés sur les chromosomes
9q, 17p (TP53) et 5p [33, 34]. Aucune analyse de
liaison génétique n’a mis en évidence de locus de
prédisposition . Cependant, en 1996, Schoenberg
rapporte dans une famille avec plusieurs cas de cancers de vessie et de mélanomes une translocation
germinale 5p-20q.
2. SYNDROMES
La transmission est de type autosomique dominante [43]. Cinq gènes de prédisposition ont été identifiés sur les chromosomes 2, 3 et 7 : gènes hMSH2,
hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH6. Ils appartiennent à une famille de gènes impliqués dans la réparation des mésappariements de l’ADN. Au niveau
des tumeurs, une instabilité des microsate llites
(RER+ : «Replication ERror phénotype positif» est
observée dans plus de 80% des cas. Les mutations
du gène hMSH6 seraient plus particulièrement associées aux formes de bas grade et non invasives.
TUMORAUX HÉRÉDITAIRES AVEC
CARCINOMES UROTHÉLIAUX
b) Syndrome de Muir-Torre
a) Syndrome de Lynch de type II (Hereditary Non
Polyposis Colorectal Carcinoma ou HNPCC)
Ce syndrome est considéré comme une variante du
syndrome de Lynch II. Il associe des tumeurs
sébacées multiples et divers cancers viscéraux:
colon, utérus, voies excétrices, larynx, estomac, duodénum, intestin grêle, ovaire [44, 45, 46, 47].
Le syndrome de Lynch est une forme familiale de
cancer du colon sans polypose associée (HNPCC).
Il représente 5% des cancers coliques [35, 36, 37, 31,
38]. Mais sa fréquence est probablement sous estimée car ce syndrome est encore mal connu. Il en
existe deux types. Le type I comprend des cas
d’adénocarcinomes coliques dont les particularités
sont : une localisation en majorité sur le colon droit,
au moins trois membres de la famille atteints dont
un parent du 1er degré, deux générations touchées,
absence de polypose et âge au diagnostic inférieur à
50 ans pour au moins un sujet [39].
Chez un patient atteint de tumeur de la voie
excrétrice, le diagnostic est à évoquer devant la
fr équence familiale de tumeur s cutanées et
d’autres localisations propres au syndrome de
Lynch II.
Narita, en 1992, avait recensé 91 cas publiés [48].
Les tumeurs viscérales ont un âge de survenue plus
précoce que dans la population générale. Il existe
une prédominance masculine (2,1 :1).
Le type II ou syndrome du cancer familial respecte les critères du syndrome de Lynch I avec en plus
une association à d’autres cancers : endomètre ou
ovaire le plus souvent, mais également voie excrétrice, poumons, intestin grêle, estomac, voies biliaires
et larynx [38]. Dans l’étude de VASEN et al., [40,
Les caractéristiques des tumeurs urothéliales ont été
précisées par Grignon et al. [47]. Elles représentent
10% de l’ensemble des tumeurs de ce syndrome. Il
s’agit de carcinomes transitionnels. Elles peuvent
834
constituer la seule localisation viscérale de la maladie.
à la progression tumorale. Leur mise en évidence est
associée aux tumeurs avancées et leur valeur pronostique étroitement liée au stade ou /et au grade.
Leur implication clinique est relativement faible
[68].
Outre les aspects cliniques communs, il existerait sur
le plan génétique des analogies entre ce syndrome et
celui de Lynch : anomalies communes identifiées sur
le chromosome 2p.
De nouvelles techniques plus spécifiques ont été
appliquées aux tumeurs urothéliales. Elles cherchent
avant tout à comprendre les mécanismes moléculaires qui régissent l’histoire naturelle de la maladie.
Parfois certaines altérations laissent entrevoir des
applications cliniques au diagnostic ou au pronostic
voire à la stratégie thérapeutique.
c) Carcinomes urothéliaux de vessie dans les autres
syndromes tumoraux héréditaires
Dans certains syndromes dysplasiques, des carcinomes urothéliaux ont été observésavec une certaine
fréquence à coté des autres localisations tumorales.
C’est le cas des formes héréditaires
Les techniques de CGH (Comparative Genomic
Hybridation), de FISH (Fluorescent In Situ
Hybridization) [69, 70] et de LOH (Loss Of
Heterozygoty) ont permis d’affiner les observations
cytogénétiques [71, 72, 30]. Elles ont également permis de démontrer que certaines instabilités chromosomiques pourraient jouer un rôle dans la carcinogenèse et la progression des tumeurs vésicales (Saran et
coll., 1996) ou de la voie excrétrice supérieure. Les
analyses génétiques des tumeurs vésicales suggèrent
que la majorité des tumeurs, même multifocales, ont
une origine clonale [73, 74), 75]. Certaines altérations chromosomiques, délétions (-) ou amplifications (+), ont une fréquence particulière dans les
tumeurs urothéliales. Les principales régions chromosomiques altérées de façon récurrente dans les
tumeurs urothéliales sont les régions 9p-, 9q-, 7+, 1p, 1q-, 4p-, 5q-, 11p-, 6p-, 6q-, 14q-, 17p-, 2q-, 3p-, 8p, 11+, 21q- & Y-. Ces observations soutiennent l’hypothèse de l’existence d’un ou plusieurs gène(s) candidat(s) suppresseur(s) de tumeur ou d’oncogènes respectivement au niveau de ces régions chromosomiques délétées ou dupliquées [76 à 78].
• du rétinoblastome (mutation du gène RB1 en
13q14) [49, 50].
• du syndrome de Werner (gène WRN codant pour
une hèlicase et situé en 8p12) [51, 52, 53].
• du syndrome des mamelons surnuméraires
encore appelé Polythélie. Ce syndrome associe
des mamelons surnuméraires, des malformations
urétérales et rénales, des cancers viscéraux parmi
lesquels on distingue des cancers du tissu mammaire mais aussi des cancers urogénitaux : adénocarcinomes du rein et néphroblastomes, adénocarcinomes prostatiques, rhabdomyosarcomes du
sinus urogénital, cancers du testicule, carcinomes
de vessie. Des formes familiales existent sans que
l’origine génétique n’ait été identifiée.
• ou de l’ataxie télangectasie (gène ATM 11q22).
Dans d’autres syndromes familiaux, on retrouve
également parfois des cancers de vessie : Syndrome
de naevus épidermique, Epidermolyse bulleuse,
Kératose palmaire [54].
Le modèle de progression des carcinomes transitionnels de vessie proposé par Spruck et coll. (1994)
suggère que la carcinogenèse de la vessie pourrait se
faire selon deux voix distinctes d’altérations génétiques, aboutissant à des tumeurs superficielles différentes dans leurs aspects histo-pathologiques et dans
leur potentiel évolutif vers des tumeurs infiltrantes.
(Fig. 2).
IV. ALTÉRATIONS GENETIQUES
SOMATIQUES
Les techniques les plus anciennes comme la cytométrie en flux (fig 1a) et l’analyse d’image [55, 56,
57, 58, 59] recherchent de façon globale des anomalies de la quantité d’ADN (ploïdie) et une dérégulation du cycle cellulaire au niveau des cellules
tumorales : (organisateurs nucléolaires AgNors,
marqueurs du cycle (fig 1b) : BRDU en phase S,
KI67, PCNA, KiS1, cycline A, cycline D1, cycline
E) [60 à, 67]. Ces altérations globales sont associées
1. INSTABILITÉS CHROMOSOMIQUES ET
LOH (PERTE D’HÉTÉROZYGOTIE )
Le chromosome 9 a particulièrement été étudié dans
les tumeurs de la vessie, car il présente les remaniements génétiques les plus fréquents (50 à 70%
835
A
B
Figure 1: Carcinome urothélial (a) mitose, (b) mitose et marquage Ki67, (c) cytométrie en flux vessie normale,
(d) tumeur diplöide (e) tumeur aneuplöide
836
Figure 2 : Carte moléculaire des carcinomes urothéliaux de vessie.
des tumeurs) [79, 80]. Les LOH du chromosome 9
sont mises en évidence dès les premiers stades et
grades des carcinomes urothéliaux.
Les LOH sur le chromosome 4p ont été rapportées
pour différentes tumeurs telles que celles du colon
ou de l’ovaire. Knowles [83], en 1994, a observé des
délétions sur le bras court du chromosome 4 dans
22% des tumeurs vésicales. Deux régions de délétion ont été identifiées : 61 % des délétions se situent
dans la première région télomérique 4p16.3 [84]
délimitée par D4S43 et D4S127 et 30 % des délétions se situent dans la seconde région centromérique 4p12-13 délimitée par D4S174 et GABRB1.
Au niveau du bras long du chromosome 9 (81), au
moins cinq régions sont candidates 9q21, 9q22,
9q31, 9q33, 9q34 pour contenir un gène suppresseur
de tumeurs impliqué dans la carcinogenèse vésicale.
La région du marqueur D9S15, proche du centromère, est délétée selon les auteurs entre 33% et 100%
(82). La région plus télomérique 9q31-34 est également fréquemment délétée (50 à 100% selon les
séries). Cette région contient le gène de la gelsodine
dont l’expression normale dans l’urothélium disparaît au niveau des tumeurs urothéliales.
Les LOH du chromosome 14q ont aussi été décrites
dans d’autres types de tumeurs comme les tumeurs
colo-rectales, les neuroblastomes et les carcinomes
de l’ovaire. Il est intéressant de noter que des monosomies 14q ont été rapportées dans des tumeurs
rénales et vésicales, et qu’il s’agissait toujours du
même réarrangement chromosomique t(5 ; 14) (q13;
q22) avec une perte du matériel distal en 14q22.
Le bras court du chromosome 9 et plus particulièrement le locus 9p21 délimité par les marqueurs IFNA
(gène de l’interféron alpha) et D9S171 est une
région importante. En effet, elle contient des gènes
impliqués dans la régulation du cycle cellulaire, en
particulier les gènes INK4A (encore appelé MTS ou
CDKN2A) et INKA2 (encore appelé CDKN2B), qui
codent pour des protéines inhibitrices du cycle cellulaire (vide infra).
En 1995, Chang a étudié les pertes alléliques de 285
tumeurs de vessie en utilisant 17 marqueurs dinucléotidiques balayant le bras long du chromosome
14. Une fréquence de 25% de LOH a été observée.
Parmi celles-ci, 47% présentaient une perte de tout
837
le bras long (perte monosomique). Ces délétions, qui
pouvaient se produire à tous les grades et stades des
tumeurs, étaient néanmoins plus souvent associées
aux tumeurs invasives de la musculeuse (Ta : 9% T1 : 24% - T2 : 41%). Seize tumeurs présentant
des pertes alléliques ont fait l’objet d’une étude de
carte de délétion. Cela a permis de délimiter 2
régions de perte : la première (d’environ 2cM) encadrée par D14S75 et D14S288 et la seconde par
D14S51 et D14S267. Ceci suggère la présence de
deux locus suppresseurs potentiels à 14q12 et 14q32,
tous deux associés à la progression tumorale .
fréquences variables selon les études : nulle pour
certains [95], pouvant a ller jusqu’à 30% pour
d’autres. A titre de comparaison, des chiffres de 10 à
28% sont notés pour les cancers du colon. Les instabilités microsatellitaires, lorsqu’elles existent, sont
retrouvées dès les stades précoces de la maladie.
Les LOH du chromosome 13q : les pertes d’hétérozygotie sur le bras long du chromosome 13 intéressent la région du locus du gène RB1 (gène du rétinoblastome) en 13q14.1-q14.2. Les LOH en 13q
sont plutôt associées à des tumeurs de grade et de
stade avancés [85]. Des mutations de RB1 sont
retrouvées dans environ 30% des tumeurs vésicales
[86].
Les altérations fonctionnelles de certains gènes associées de façon récurrente à la carcinogenèse ou à la
progression des tumeurs urothéliales, intéressent
particulièrement les voies signalétiques impliquées
dans le régulation du cycle cellulaire ou de l’apoptose. Ces altérations peuvent résulter soit de l’altération directe de la séquence génique (mutation)
(Ta bleau 3) soit de mécanismes épigénétiques,
comme la méthylation ou la déméthylation de
séquences régulatrice ou d’une activation en cascade
en aval d’oncogènes
3. ALTÉRATIONS GÉNÉTIQUES STRUCTURALES ET
FONCTIONNELLES ASSOCIÉES AUX CARCI NOMES UROTHÉLIAUX ET IMPLIQUÉES DANS
LA RÉGULATION DU CYCLE CELLULAIRE ET DE
L’APOPTOSE
Les LOH des chromosomes 11p, 8p, 5p : d’autres
régions sont fréquemment délétées dans les tumeurs
avancées et leurs métastases, suggérant la présence
de gènes suppresseurs impliqués dans l’invasion et
la progression métastatique à leur niveau. C’est, par
exemple, le cas des régions 11p13 (locus CAT) [87],
5p13-12 [88, 89] et 8p22, 8p23 [90, 91, 92] qui présentent des LOH dans respectivement 72%, 45% et
42 % des tumeurs de grade 3 ou de stade T3-T4.
2. INSTABILITÉ
a) Le cycle cellulaire, (TP53, (MDM2 et p21),
l’apoptose (BAX et Bcl2) (Fig 3)
Le gène de la protéine p53 TP53, composé de 11
exons, appartient à une famille de gènes avec ceux
des protéines p73 (1p36) [96, 97] et p51 (3q27)
impliqués, entre autres fonctions, dans la régulation
du cycle cellulaire et l’apoptose. L’activité de la protéine p53 sur le cycle cellulaire résulte d’interactions
en cascades. Ainsi p53 est dégradée par la protéine
MDM2 (MDs2 chez la souris) [98, 99], qui elle
même est inhibée par la protéine p14ARF (protéine
codée par le gène INK4a-ARF localisée en 9p21).
p53 induit de plus l’expression de la protéine p21,
parfois mutée dans les tumeurs vésicales [100, 101,
102] et qui inactive les cyclines CDK2 et CDK 4-6
actrices du cycle cellulaire. Par ailleurs, p53 peut
induire la voie apoptique.
DES MARQUEURS MICROSATEL-
LITES ET GÈNES DE RÉPARATION DES MÉSAP PARIEMENTS DE L’ADN
L’inactivation des gènes de réparation des gènes de
mé sappariement de l’ADN ou “ Mismatch
Repair Genes” (hMSH2, hMLH1, hMSH6, hPMS2)
est à l’origine d’instabilités génétiques de type
microsatellitaire caractéristiques des tumeurs du
syndrome de Lynch .
Elles sont également retrouvées avec une fréquence
variable dans certaines tumeurs malignes (tumeur
RER+ : Replication ERror phénotype positif) [93]
associées à des mutations de gènes de mésappariement ou du gène TP53 [94].
Les mutations du gène TP53 ont été observées fréquemment dans les tumeurs de vessie (50% des
tumeurs infiltrantes et des CIS) [103] et dans les carcinomes de la voie excrétrice supérieure [104, 105].
Des instabilités microsatellitaires ont été signalées
dans les carcinomes urothéliaux de vessie, dès 1993,
par Gonzalez-Zulueta avec une fréquence de 3%.
Ces instabilités ont été ensuite retrouvées avec des
On note cependant d’importantes variations dans
l’interprétation des données de la littérature sur les
altérations de p53 liées en particulier à la sensibilité
et à la spécificité des différentes techniques utili838
Tableau 3 Principaux gènes altérés au niveau des carcinomes urothéliaux de vessie
GÈNES (LOCUS)
PROTÉINE
FRÉQUENCE
DES MUTATIONS
CORRÉLATION GÉNOTYPE/ PHÉNOTYPE
H-Ras (11p15) codons 12 & 61
1-45%
Aucune
HER2 (17q21) c-erBB2
10-40%
Haut grade et tumeurs avancées
CCND1 (11q13) cyclinD1
10-20%
Aucune
c-Myc (8p)
3-30%
Haut grade
BCL2 (18q21) Bcl2
rare
Radio & chimio résistance
FGFR3 (4p16)
5/9 tumeurs mutées
nd
MDM2 (12q13-14)
17-84%
nd
TP53 (17p13) p53
10-70%
Haut grade, progression, diminution de survie
RB1 (13q14) p110RB
30%
Haut grade, progression, diminution de survie
INK4a-ARF (MST1)(9p21)
20-45%
nd
PTEN (10q23)
rare
Tumeurs avancées
TSC1 (9q34)
rare
nd
CDH-1 (16q22)
rare
Progression
hMSH2 (2p22)
25%
Haut grade et récurrence
hMSH6 (3p21)
5%
Bas grade et tumeurs non invasives
FHIT (3p14.2)
61%
nd
H19 (11p15)
rare
nd
Figure 3: Gène TP53, cycle cellulaire et apoptose.
839
sées (séquençage dire ct, criblage de mutations
(SSCP ou DGGE) , immunohistochimie, test fonctionnel) (Fig. 4). Il faut en effet comprendre que ces
techniques ne sont pas comparables et qu’il existe également pour chacune d’elle des spécificités
intrinsèques. Ainsi, les techniques de détection des
mutations sont ciblées sur les régions fréquemment
mutées (ou hot spots) dans le gène TP53. Les mutations identifiées doivent également être reconnues
pour inactiver la fonction de la protéine car il existe
des mutations, dites silencieuses, qui n’ont aucun
effet biologique. La comparaison et l’interprétation
des études de corrélation génotype/phénotype qui
définissent en particulier l’intérêt pronostic des
mutations de TP53 ne sont évidemment possibles
que si les mêmes régions du gène (exons) ont été
ana lysées. Les analyses en immunohistochimie
recherchent une augmentation de l’expression de la
protéine p53. La protéine mutée est plus stable et
s’exprime plus longtemps que la protéine normale
(sauvage) : une expression au delà de 10% ou 20%
est habituellement considérée comme un phénotype
tumoral p53 positif (p53+) [106, 107, 108]. Le ou les
anticorps utilisés pour analyser l’expression de la
protéine p53 vont révéler selon leur nature soit la
protéine mutée soit la protéine mutée et la protéine
sauvage. Les études ne seront donc comparables
qu’à anticorps identique. Enfin, la présence de protéine mutée ne préjuge en rien de la perte de fonction
de cette protéine et donc de la valeur pronostique de
sa présence. Dans certains cas, la protéine mutée
peut entraîner la formation d’auto-anticorps qui peuvent être détectés dans le sérum (sérologie p53).
Enfin, récemment, un test fonctionnel (FASAY) a été
développé et rend compte de façon semi-quantitative
de la proportion de cellules contenant des mutations
inactivant la fonction biologique de TP53 (fig. 5).
études ont suggéré que le site et le type des mutations seraient associés à certains carcinogènes
comme la fumée du tabac, la phénacétine [115, 116,
117, 118] ou à leurs enzymes de détoxication [119].
Ainsi, les mutations associées au tabagisme seraient
plutôt des transitions A:T‡G:C alors que les
mutations associées a ux infections chroniques
(Bilharziose) seraient des transitions aux sites CpG
(génotoxicité du monoxide d’azote produit lors de la
réponse inflammatoire). Les tumeurs des patients
exposés professionnellement aux amines aromatiques expriment des transitions C:G‡T:A, le plus
souvent. Après l’accident nucléaire de Chernobyl,
l’incidence des tumeurs vésicales a augmenté de 26
à 36/100000 entre 1986 et 1996 en Ukraine [120].
Les mutations retrouvées alors étaient particulières
avec 56% de mutations dans le codon 245 et 73% de
type transition G:C‡A:T au niveau de site CpG.
Les gènes Bcl2 et BAX codent pour des protéines
antogonistes sur l’apoptose médiée par les caspases.
Bcl2 est considéré comme un gène antiapoptotique et
Bax comme son homologue proapoptotique. Bcl2 est
exprimé dans environ 10% des tumeurs de vessie
[105, 109] et constitue une cible thérapeutique [110].
c) PTEN et p27 (Fig. 8)
b) RB1, p16 et E2F (Fig7)
Le gène du rétinoblastome ou RB1 est un acteur
essentiel de la régulation du cycle cellulaire au
même titre que TP53 [121]. Sa fréquente perte d’expression dans les tumeurs de vessie (environ 37%)
est fortement corrélée à la progression tumorale
[122] et a fait proposer des essais cliniques de thérapie génique visant à restaurer l’expression de RB1
dans les tumeurs vésicales.
Il existe des interactions entre la protéine du gène
RB1 p110RB1 et les protèines p16 INK4a et p19ARF
(codées par épissage alternatif par le gène INK4A
alias MST1 alias CDKN2A, localisé en 9p21) ainsi
qu’avec le facteur E2F. La protéine p16 est un inhibiteur des cyclines D (CDK4 et CDK6). Elle interagit avec la phosphorylation de pRB et est capable
de bloquer le cycle cellulaire en phase G1.
Aucune mutation du gène BAX n’a été identifiée dans
les tumeurs de vessie [111], mais le rapport d’expression des gènes Bcl2/BAX aurait une valeur pronostique pour les tumeurs de bas grade [112, 113].
Le gène PTEN (10q23) code pour une phosphatase
membranaire dont le substrat est un messager de la
traduction du signal : le Phosphatidyl Inositol
Triphosphate (PI3P). L’inactivation de PTEN augmente la concentration de IP3. Ce qui a pour conséquence d’inhiber la protéine p27, elle même inhibitrice du cycle cellulaire et dont l’expression est aussi
parfois altérée dans les carcinomes urothéliaux [123,
124, 125].
Les mutations les plus fréquentes (Figure 6) sont
retrouvées au niveau des exons 4 à 9 [114]. Plusieurs
d) Récepteurs des facteurs de croissance et onco gènes RAS et MYC (Fig 9)
840
Figure 4: Détection de la surexpression de p53 par immunohistochimie dans une tumeur de vessie.
Figure 5: Test fonctionnel p53 «FASAY»
Figure 6: Spectre des mutations du gène TP53
dans les tumeurs de vessie.
Figure 7: RB1 et le cycle célulaire
841
Figure 8 : PTEN et le cycle céllulaire.
Figure 9 : Activation des oncogènes dans les tumeurs de ves sie.
Les gènes RAS constituent une famille d’oncogènes
(H-RAS : Harvey- ; K-RAS : Kisten- ; N-RAS) qui
régulent la protéine p21. Les mutations des gènes
RAS dans les tumeurs de vessie intéressent particulièrement H-RAS (1à45%) avec des “ hot spots ” au
niveau des codons 12 et 61 [126, 127, 128] Elles
semblent cependant restées relativement rares [129].
Récemment, des mutations activatrices constitutionnelles pour le récepteur des facteurs de croissance
fibroblastique (FGFR3) ont été mises en évidence
au niveau de tumeurs de vessie [139].
e) Télomérase
Les télomères sont des structures particulières
situées aux extrémités des chromosomes de toutes
les cellules eucaryotes. Au cours de la division cellulaire, une diminution de la taille de ces séquences
est observée dans les cellules normales somatiques.
Cette réduction de la taille des télomères est liée au
problème de “fin de réplication”. Au bout d’un certain nombre de divisions, les télomères vont
atteindre une taille critique qui est corrélée avec la
mort physiologique de la cellule. En revanche dans
les cellules souches, la taille des télomères est stabilisée par une enzyme : la télomérase. L’activité de la
télomérase a été détectée selon la méthode TRAPPCR (Telomeric Repeat Amplification Protocol) de
Kim et al. [140] ou par une technique ELISA dans
un grand nombre de cancers d’origine humaine. En
revanche, elle reste absente de la plupart des tissus
normaux en dehors des cellules souches et des cellules lymphoïdes B ou T activées.
Les mutations du proto-oncogène MYC [130] ne
semblent pas être directement impliquées dans la
carcinogenèse urothéliale [131] même si des surexpressions de ce gène ont été observées dans les
tumeurs de vessie [132].
Le Récepteur de «l’Epidermal Growth Factor» ou
EGFR est exprimé dans l’urothélium normal au
niveau des cellules basales. Des surexpressions, sans
amplification génique, ont été associées à la transformation tumorale dès le stade de tumeur superficielle [133, 134].
Le gène HER2 alias ErbB2/neu code pour un récepteur membranaire p185HER-2/neu homologue du
récepteur de l’EGF. Ce gène est surexprimé dans
environ 40% des tumeurs vésicales et surtout dans
les tumeurs infiltrantes (67%) [135, 136, 137, 138].
La valeur pronostique de l’expression de HER2
reste faible mais les tumeurs surexprimant ce gène
pourraient constituer une cible thérapeutique pour
l’Herceptine (anticorps monoclonal humanisé
recombinant bloquant le récepteur ErbB2).
Dès 1996, plusieurs auteurs [141, 142,143] ont souligné l’intérêt d’étudier l’activité de la télomérase
dans les tumeurs de vessie. Cette activité précéderait d’ailleurs les transformations morphologiques de
842
2. MARQUEURS GÉNÉTIQUES ET
l’urothélium [144] comme cela a déjà été montré sur
les tissus optiquement sains adjacents au tissu tumoral dans des tumeurs pulmonaires et dans des
tumeurs de Wilms.
DES TUMEURS UROTHÉLIALES
DIAGNOSTIQUES
:
La détection de marqueurs moléculaires [152] associée à la transformation tumorale au niveau des cellules desquamées dans les urines concurrence de
plus en plus la cytologie urinaire [153] et les tests
biochimiques ou immunologiques [BTA Test® BTA
Stat® BTA Trak®, NMP22 test, Immunocyt®
Antigènes tumoraux, AuraTek FDP-test™,
Cytokeratine 18 (TPS), Cytokératine 19 (Cyfra21)….], en particulier pour les tumeurs de bas grade
[154].
f) Autres altérations génétiques ou épigénétiques
D’autres altérations génétiques ou épigénétiques que
nous ne développerons pas ici, sont impliquées dans
la progression tumorale. C’est le cas des facteurs de
l’adhésion cellulaire (E-c adhérine, intégrines..)
[145, 146], de l’angiogenèse (VEGF) ou de la résistance aux anticancéreux (MDR1) [147, 148]. Ils
constituent également de potentiels marqueurs pronostiques ou des cibles thérapeutiques à différentes
étapes de la maladie. Ainsi, la cadhérine épithéliale
codée par le gène CDH1 (16q22) est une protéine
d’adhésion cellulaire considérée comme le produit
d’expression d’un gène suppresseur de métastase. Sa
perte d’expression (détectable en immunohistochimie) et des délétions au niveau du locus de son gène
ont été associées aux tumeurs invasives [149, 150,
151].
Plusieurs techniques ont été développées (Tableau
4). Leur mise en œuvre en pratique clinique n’est pas
toujours facile car certaines techniques, recherchant
des ARNm spécifiques ou l’activité télomérase
[155], nécessitent un traitement quasi extemporané
des échantillon urinaires. Les techniques basées sur
une extraction de l’ADN autorisent, quant à elles, un
traitement des prélèvements urinaires identique à
celui d’une cytologie urinaire mictionnelle classique
[156].
V. IMPLICATIONS PRATIQUES
La détection des instabilités génétiques dans les
fluides biologiques a été proposée dès 1994 par Mao
[157] pour différentes tumeurs dont les tumeurs
vésicales [158]. Une bonne corrélation a été observée entre cette méthode d’analyse et la cystoscopie
[159] (fig 10 a, b, c, d,e). Au cours du suivi, les instabilités génétiques précédaient les récurrences optiquement visibles en cystoscopie de 4 à 14 mois [160,
161]. La qualité du prélèvement urinaire et l’absence d’infection, comme pour la cytologie urinaire traditionnelle, sont des conditions nécessaires à l’interprétation de ces résultats [162].
1. RECONNAISSANCE DES FORMES FAMILIALES
Chez les patients atteints d’une tumeur urothéliale et
en particulier de la voie excrétrice supérieure, l’enquête familiale doit rechercher un syndrome de
Lynch sur les critères suivants. :
• soit 3 cas de Cancers ColoRectaux (CCR) chez des
apparentés au 1 er degré, , dont au moins 1est
atteint avant 50 ans.
• soit des tumeurs primitives multiples chez le même
individu et dont deux appartiennent au spectre du
syndrome HNPCC
• soit un individu atteint de CCR et apparenté au 1er
degré à un membre de sa famille atteint d’un
autre cancer du spectre des HPCC.
3. MARQUEURS
GÉNÉTIQUES ET PRONOSTIQUES
DES TUMEURS UROTHÉLIALES
Les mutations où l’expression des gènes les plus
souvent altérés dans les tumeurs de vessie [163] ou
de la voie excrétrice supérieure [164] ont été corrélées au phénotype tumoral pour essayer d’en isoler
des facteurs pronostiques.
Un typage génétique des membres de la famille permet par la mise en évidence du gène délétère d’identifier les sujets prédisposés au développement des
cancers de ce syndrome [87]. Dans le syndrome de
Lynch, le contrôle endoscopique de la vessie et
l’urographie intraveineuse doivent être systématiques au cours de la surveillance.
La protéine p53 et les marqueurs du cycle cellulaire
ont été particulièrement étudiés [165, 166, 167].
La protéine p53 a fait l’objet de corrélations vis à vis
843
Tableau 4 : Marqueurs génétiques et tumeurs urothéliales
TESTS ET M ARQUEURS
INDICATION
MISE
DNA Ploïdie CMF
Pronostic
Qualité ADN
Comet Assay ( Figure 10e)
Diagnostic primaire et des récidives
tumorales endoluminales
Qualité ADN
Instabilité allélique sur la cytologie urinaire
mictionnelle (Figure 10 a,b,c,d)
Diagnostic primaire et des récidives
tumorales endoluminales
Qualité ADN
Activité télomérase sur la cytologie urinaire
mictionnelle
Diagnostic primaire et des récidives
tumorales endoluminales
Qualité ARN
p53 NICRA ™ mutation (exons 4-8)
Diagnostic primaire et des récidives
tumorales endoluminales & Pronostic Qualité ARN
Test fonctionnel P53 sur la tumeur (FASAY)
Pronostic
Qualité ARN
hMSH2
Diagnostic primaire et des récidives
tumorales endoluminales
Qualité ARN
Diagnostic primaire et des récidives
tumorales endoluminales
Qualité ARN
Mutations de l’ADN mitochondrial sur la cytologie
urinaire mictionnelle
Diagnostic primaire et des récidives
tumorales endoluminales
Qualité ADN
FISH sur la cytologie urinaire mictionnelle
(chromosomes 3,7,17,9)
Diagnostic primaire et des récidives
tumorales endoluminales
Qualité ADN sur cytologie
Cellules circulantes sur prélèvement sanguin
Pronostic
Qualité ARN
Génotypage sur prélèvement sanguin (lymphocytes)
Syndrome de Lynch 2 &
de Muir-Torre
Qualité ADN
Cons. oncogénétique
Cytokeratine 20 mRNA
Qualité ADN : prélèvement des urines, de la tumeur pouvant être traités en différé après fixation.
Qualité ARN : prélèvement des urines, de la tumeur à traiter extemporanément en milieu spécialisé
844
EN ŒUVRE
A
B
C
Figure 10: Recherche des instabilités alléliques sur la cytologie urinaire mictionnelle (méthode quantitative).
a, normal b, instabilité allélique
c, perte d’hétérozygotie (LOH)
845
D
LOH
Altérations
alléliques
Figure 10 d : Recherche des instabilités alléliques sur la cytologie urinaire mictionnelle (méthode non quantitative).
N= cellules normales (lymphocytes) U=cellules tumorales (urinaires)
K 106 = LOH - K 359, K 114, et K 85 = altérations alléliques.K 85
846
une approche multifactorielle des facteurs pronostiques. Il ressort des analyses multivariées [173]
[174, 175], le plus souvent basées sur des analyses
immunohistochimiques, que les tumeurs Ta-T1 de
phénotype p53+/p21+ sont de moins bon pronostic
que celles p53+/p21-. De même, en considérant l’expression de RB1 et de TP53, les tumeurs p53+/pRBont un risque de progression 10 fois supérieur à
celles de phénotype p53-/pRB+, les tumeurs de phénotype p53-/pRB- ou p53+/pRB+ ayant un pronostic
intermédiaire.
Pour les tumeurs infiltrantes traitées par radiothérapie [176], les tumeurs pRB- auraient un meilleur
taux de réponse et les tumeurs Bcl2+ seraient les
plus radiorésistantes.
Vis à vis de la chimiothérapie, les tumeurs
p53-/p21+ répondraient mieux à la chimiothérapie
(Cis-platine) [177]. Le statut de p53 ne permet pas
de préjuger de la réponse thérapeutique mais est corrélé soit à la progression après réponse initiale à la
chimiothérapie (M-VAC) soit à l’évolutivité dans le
groupe chimio-résistant. Ainsi, les patients avec des
tumeurs T2 ou T3 (N0M0) et un statut p53+ seraient
les meilleurs candidats pour la cystectomie.
Figure 10e: le test des comètes. Ce test est destiné à mesurer,
dans des cellules isolées, des cassures de l’ADN et des altéra tions moléculaires comme des modifications de bases ou de
résidus de sucres instables et à apprétier l’efficacité de leur
réparation. L’ADN, après ajout d’un colorant, présente un
aspect de comète dont la queue est d’autant plus allongée que
l’ADN est plus fragmenté. (Source CLEFS CEA).
du risque de récurrence [168,169], de la progression
vers l’invasion [170] ou l’extension métastatique, la
réponse à la chimiothérapie ou aux instillations endovésicales de BCG. La majorité des études reconnaissent l’association des altérations de p53 avec un mauvais pronostic [171]. La valeur prédictive de p53
comme marqueur de la réponse au BCG reste à
démontrer, les altérations de P53 étant surtout associées à une progression rapide de la maladie après
échec de la BCG-thérapie ou à la mitomycine C [172].
4. THÉRAPIE GÉNIQUE ET TUMEUR DE VESSIE
La possibilité d’accéder, de façon répétée et peu
invasive, aux foyers tumoraux par l’administration
de vecteurs viraux ou non viraux, en utilisant des
instillations endovésicales a permis de proposer
rapidement des essais cliniques de thérapie génique
pour les tumeurs vésicales [178].
Dans les essais précliniques, le choix des vecteurs
s’est avant tout porté sur les pox virus (vaccinia
virus) adénovirus et rétrovirus. Les effets thérapeutiques attendus sont basés sur des gènes thérapeutiques modulant l’immunité (IL2, TNF) [179, 180],
sur des gènes cytotoxiques (thymidine kinase) ou sur
des gènes supresseurs de tumeurs tels que TP53
(181) ou p21 [182] ou RB1.
Certains essais se sont placés en situation adjuvante
à la chimiothérapie [183] ou à l’immunothérapie par
BCG.
La complexité des interactions biologiques au
niveau de la régulation du cycle cellulaire suggère
847
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