immunite anti-infectieuse - Master Pathologie Humaine

IMMUNITE ANTI‐INFECTIEUSE
J‐L MEGE
PLAN DU COURS
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I – INTERFACES: peau et muqueuses (Tube digestif, appareil respiratoire, appareil génital)
II – IMMUNITE INNEE
II – 1 – Médiateurs et effecteurs
II – 2 – Réponse anti‐infectieuse: reconnaissance des pathogènes, recrutement des effecteurs, microbicidie
II – 3 – Microbicidie: phagocytose, dérives de l’oxygène, autophagie, fer
III – IMMUNITE ADAPTATIVE
III – 1 – ANTICORPS: ROLE
III – 2 ‐ LYMPHOCYTES: ROLE (Granulome – Cytotoxicité)
IV – REPONSE ANTIINFECTIEUSE TISSULAIRE
V – VACCINATION
VI‐ INTRODUCTION AUX DEFICITS IMMUNITAIRES
IMMUNITE ANTI‐INFECTIEUSE: RAPPELS
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ON DISTINGUE IMMUNITE INNEE ET IMMUNITE ADAPTATIVE
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IMMUNITE INNEE: MISE EN PLACE D’UNE REPONSE RAPIDE, SANS CONTACT PREALABLE AVEC DES AGENTS ETRANGERS, RECONNAISSANT DES MOTIFS CONSERVES COMMUNS, SANS MÉMOIRE IMMUNE (cellules: polynucléaires, monocytes/macrophages, natural killer; médiateurs: coagulation, complément, cytokines)
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IMMUNITE ADAPTATIVE: REPONSE SPECIFIQUE DE L’ANTIGENE, NECESSITANT UN PRIMING ET ENGENDRANT UNE MÉMOIRE IMMUNITAIRE (VACCINATION). ELLE REPOSE SUR DES CELLULES (Lymphocytes T (helper, cytotoxiques, régulateurs) et lymphocytes B) ET DES MEDIATEURS (ANTICORPS ET CYTOKINES). CHAQUE CLONE LYMPHOCYTAIRE T OU B EXPRIME UN RECEPTEUR UNIQUE SPECIFIQUE D’UN ANTIGENE ENGENDRE PAR REARRANGEMENT SOMATIQUE DE FRAGMENTS DE GENES DISTINCTS (DIVERSITE DU REPERTOIRE LYMPHOCYTAIRE) ORGANISATION DE LA REPONSE IMMUNE: REPONSE IMMEDIATE A L’INFECTION
INTERFACES
TUBE DIGESTIF
PEAU
APPAREIL RESPIRATOIRE
PARTENAIRE MICROBIOTE: ANIMAUX GERM‐FREE
MICROBIOTE INTESTINAL
REPONSE IMMUNE CUTANEE
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HOMEOSTASIE CUTANEE: CICATRISATION (réponse à une agression chimique ou mécanique)
Dans les secondes suivants la lésion: activation de la coagulation, recrutement de polynucléaires et déclenchement de la réponse immune innée. Au bout de 2 jours: macrophages > neutrophiles. Présence de pDC et de cellules T résidentes (IL‐22). Au bout de 2 à 3 semaines, les cellules inflammatoires subissent une apoptose ou quittent la lésion. Le remodelage tissulaire est alors assuré par les fibroblastes.
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IL‐22 appartient à la famille de l’IL‐10, interagit avec IL‐22R (IL‐22RA1+IL‐10RB2). IL‐22 est exprimée par les cellules immunes (inné et adaptatif) et IL‐22R est exprimé par les cellules non‐hématopoïétiques.
La stimulation des kératinocytes avec IL‐22 induit un programme anti‐microbien
(S100A et défensines). Idem avec muqueuse intestinale (AMP, RegIII et ) cellules épithéliales de voies aériennes (chémokines). IL‐22 agit en synergie avec IL‐17 et contribue à la protection contre les bactéries extracellulaires.
Chez l’homme, IL‐22 est surtout produite par Th1, T helpers et T cytotoxiques producteurs d’IL‐22, Th17 et  T cells. IL‐22 est détectée dans des maladies inflammatoires (psoriasis) et infectieuses (mucoviscidose infectée). •
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REPONSE IMMUNE CUTANEE A L’INFECTION
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KERATINOCYTES: SENSEURS DES AGENTS INFECTIEUX
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CYTOKINES PROINFLAMMATOIRES ET PEPTIDES ANTIMICROBIENS (AMP): cathélicidine (LL37) et protéines S100. Les patients avec dermatite atopique ont moins de défensines et LL37 et une plus grande susceptibilité aux infections cutanées. •
INITIATION DE LA REPONSE IMMUNE PAR PRESENTATION DE L’ANTIGENE ET PRIMING DES CELLULES T.
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ROLE DES CELLULES DE LANGERHANS ET DES DC CD103+. Les LC supportent la différenciation Th17 – Les DC dermiques la cross présentation aux lymphocytes CD8+
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CELLULES T MÉMOIRE SE LOCALISENT DANS LA PEAU: CD8+ DANS EPIDERME ET CD4+ DERME ET CIRCULATION
REPONSE IMMUNE INTESTINALE: HOMEOSTASIE
Les souris qui n’expriment pas la mucine MUC2 n’ont pas de zone dépourvue
de bactéries et ont une inflammation intestinale spontanée
REPONSE IMMUNE INTESTINALE: BACTERIES PENETRANTES
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ELIMINATION PAR LES MACROPHAGES DE LA LAMINA PROPRIA (FORTE ACTIVITE DE PHAGOCYTOSE – FAIBLE ACTIVITE MICROBICIDE – ACTIVITE DE REPARATION)
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DC INTESTINALES: CD11b+ DC (réponse Th1 et Th17) et CD103+ DC (induction Tregs). Distinction entre DC CX3CR1+ et CX3CR1‐. Les DC CX3CR1+ ont plus de molécules de costimulation, de TNF et de formation de dendrites. Les DcCX3CR1‐
expriment CD103, répondent aux bactéries luminales et induisent les Tregs.
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LES DCs ONT DIFFERENTS MECANISMES POUR CAPTER LES ANTIGENES DU MICROBIOTE:
1 ‐ Captation de l’antigène par les cellules M et transfert aux DCs
2 – Utilisation du récepteur fœtal pour capter l’antigène luminal et le transférer aux DCs
3 – Extension de dendrites par les DCs à travers l’épithélium sans disjoindre les jonctions serrées •
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REPONSE IMMUNE INTESTINALE: BACTERIES PENETRANTES
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LES CD4 EFFECTEURS: Th1, Th17 et Th2 (rares en absence de parasitoses). Ils sont présents dans la lamina propria et dans les follicules lymphoïdes du grêle et du colon. La différenciation Th1 implique surtout l’IL23 (plus exprimée dans les APC intestinales) alors que l’IL‐12 est plus représentée dans les APC des tissus lymphoïdes périphériques. Le TGF est nécessaire à la différenciation Th17 (déficit en Th17ben absence de TGF).
LES LYMPHOCYTES INTRAEPITHELIAUX: CD8+ TCR  produisent keratinocyte growth factor (réparation intestinale – translocation bactérienne). CD8+ TCR  rôle protecteur contre les CD4 + T cells
colitogènes. DEUX TYPES DE TREGs: CD4+FOXP3+ dans le colon et le grêle et CD4+FOXP3‐IL10+ dans les compartiments intraépithéliaux du grêle et dans la lamina propria. Inflammation spontanée intestinale chez les souris déficientes en IL10, FoxP3, TGF et ATG5. Les souris sont guéries par transfert de Tregs. B CELLS: PLASMOCYTES PRODUCTEURS D’IGA MAJORITAIREMENT.
MALADIES INFLAMMATOIRES INTESTINALES
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MALADIE DE CROHN
Modèles de colite par transfert de T cells CD45RBhi ou invalidation de l’IL‐10, la colite est prévenue par anticorps anti‐IFN.
Chez l’homme, augmentation des CD4 exprimant t‐bet et IFN mais le blocage par anti‐IFN a une efficacité limitée.
Le transfert de cellules Th17 spécifiques des bactéries commensales à des receveurs immunodéprimés induit des colites plus sévères que les cellules Th1.
Les lymphocytes IL17A+ sont très représentés dans les lésions de Crohn et les taux circulants d’IL‐17 sont corrélés à l’activité de la maladie. RECTOCOLITE HEMORRAGIQUE
Absence d’ IFN chez les patients RH avec augmentation d’IL‐5, IL‐4 et IL‐13. Le modèle murin d’oxazolone montre une polarisation Th2 de la réponse immune et une suppression par anti‐IL‐4. Le mécanisme serait l’action des helminthes sur les cellules épithéliales intestinales. REPONSE IMMUNE RESPIRATOIRE
TSLP: Thymic stromal lymphopoïétine
REPONSE IMMUNE RESPIRATOIRE
DEFICIT DE LA MUCOVISCIDOSE
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MUCOVISCIDOSE est causée par une mutation dans CFTR, un canal chlore épithélial.
LA MUTATION AFFECTE PLUSIEURS COMPARTIMENTS DE L’IMMUNITE INNEE ET PREDISPOSE AUX INFECTIONS (Pseudomonas aeruginosa et Staphylococcus
aureus) CHEZ l’ENFANT
Mutations CFTR sont associées à une inflammation en absence de toute infection identifiée
(activation NFKB et séquestration des leucocytes). Augmentation des dérivés actifs de l’oxygène produits par les polynucléaires séquestrés dans les voies aériennes. Diminution des moyens de régulation du stress oxydatif.
Diminution de l’expression de TLR4 et de l’activation de Trif
Défaut de phagocytose modéré des polynucléaires et des macrophages et moindre apoptose de ces derniers
Altération des fonctions T: augmentation de la réponse Th2 et de la réponse Th17
Déficit relatif en Il‐10
La susceptibilité à l’infection est due à un déficit de la réponse immune et à la capacité des bactéries à échapper à la réponse immune.
ORGANISATION DE LA REPONSE IMMUNE: REPONSE INNEE A L’INFECTION
IMMUNITE INNEE: MEDIATEURS SOLUBLES
1 – COMPLEMENT
2 – DEFENSINES
3 – FACTEURS DE LA COAGULATION
4 ‐ CYTOKINES
MEDIATEURS SOLUBLES: COMPLEMENT
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DEFICIT DE LA VOIE CLASSIQUE: DEFICIT
EN C2
Infections bactériennes, lupus
érythémateux, polymyosites, vascularites,
purpuras
DEFICIT DE LA VOIE DES LECTINES
Infections graves et récidivantes à bactéries
extracellulaires chez le nourrisson, risque
de maladies autoimmunes
DEFICIT DU C3
Infections systémiques à bactéries
encapsulées > atteintes rénales par
complexes immuns, maladies autoimmunes
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DEFICIT DE LA VOIE ALTERNE
Déficit en properdine lié à l’X, infections à
Neisseria sp.
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DEFICIT DU COMPLEXE D’ATTAQUE
MEMBRANAIRE
Infections récurrentes systémiques à
Neisseria meningitidis ou Neisseria
gonorrhoeae à partir de 10 ans.
Augmentation du risque de maladie à
meningoccoque par 1000. Fréquence des
sérogroupes inhabituels. Mortalité
augmentée
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MEDIATEURS SOLUBLES: LES INTERFERONS
IMMUNITE INNEE: EFFECTEURS
1 – POLYNUCLEAIRES NEUTROPHILES ET EOSINOPHILES
2 – MONOCYTES ET MACROPHAGES
3 – CELLULES NATURAL KILLER
4 – CELLULES DENDRITIQUES
5 – CELLULES LYMPHOIDES INNEES
6 – CELLULES DE L’INFLAMMATION: MASTOCYTES ET BASOPHILES
7 – CELLULESDE L’HEMOSTASE: PLAQUETTES
EFFECTEURS: POLYNUCLEAIRES NEUTROPHILES
EFFECTEURS: MONOCYTES ‐ MACROPHAGES
EFFECTEURS: CELLULES NK
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La protection contre virus et bactéries intracellulaires (Shigella, Listeria, Rickettsia) est assurée par cellules NK et cellules T CD8+.
CYTOTOXICITE
IFN
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Infections récurrentes non contrôlées à herpes virus (varicelle, cytomégalovirus, herpes simplex). La gravité varie selon les cas cliniques. Altération sélective du compartiment NK (cellules CD56+) avec présence de cellules T et B; déficit d’activité cytotoxique naturelle, non corrigée par l’IFN.
Altération acquise des cellules NK au cours de l’infection par VIH
Efficacité variable des cellules NK vis‐à‐vis des infections par virus influenza ou virus de la chorioméningite lymphocytaire.
IMMUNITE INNEE: MISE EN PLACE
RECONNAISSANCE
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PAMPS ET MAMPS
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DESCRIPTION DE 5 CLASSES DE PRR
TLR (Toll‐like receptors)
CLR (C‐type lectin receptors)
NLR (nucleotide‐binding domain‐leucine‐rich repeat‐containing receptors)
RLR (RNA helicase RIG‐1 like receptors)
ALR (cytoplasmic DNA receptor AIM2‐like receptors).
IMMUNITE INNEE: MISE EN PLACE
RECRUTEMENT DES EFFECTEURS
IMMUNITE INNEE: MICROBICIDIE
DERIVES AZOTE
DERIVES OXYGENE
ARGINASE
PRÉVENTION DES MÉCANISMES DÉPENDANTS DE L’OXYGÈNE: SALMONELLA TYPHI, HELICOBACTER PYLORI, FRANCISELLA TULARENSIS, ANAPLASMA PHAGOCYTOPHYLUM.
IMMUNITE INNEE: MICROBICIDIE
ÉCHAPPEMENT DANS LE CYTOPLASME: L. MONOCYTOGENES ET RICKETTSIA SP
INHIBITION DE LA MATURATION DU PHAGOSOME: M. TUBERCULOSIS, S. ENTERICA
FORMATION D’UN PHAGOSOME
INDÉPENDANT DE LA VOIE MICROBICIDE: L. PNEUMOPHILA, BRUCELLA SP, CHLAMYDIA SP
IMMUNITE INNEE: MICROBICIDIE ET FER
ENTEROCYTE
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GLOBULE ROUGE
MACROPHAGE
Diminution du fer sérique durant l’infection (hepcidine)
Surchage en fer (hémochromatose): susceptibilité aux infections
Besoin en fer des bactéries et nécessité de capter le fer:
Sidérophores: (virulence S. aureus, E. coli, L. pneumophila, B. anthracis)
Captation de l’hème: Hemophilus influenzae
Compétition transferrine – lactoferrine: Neisseria meningitidis
Champignons pathogènes (Candida albicans, Cryptoccus neoformans): réductases ferriques, sidérophores, captation de l’hème
Plasmodium falciparum
ORGANISATION DE LA REPONSE IMMUNE: REPONSE ADAPTATIVE A L’INFECTION
IMMUNITE ADAPTATIVE: LYMPHOCYTES T
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MODELE MURIN DE L’INFECTION A LISTERIA MONOCYTOGENES
LES CELLULES T PERMETTENT LE TRANSFERT ADOPTIF DE L’IMMUNITÉ ANTI‐L. MONOCYTOGENES
LA DÉPLÉTION DES CD4+ ET CD8+ DE LA POPULATION LYMPHOCYTAIRE SPÉCIFIQUE DE L. MONOCYTOGENES PRÉVIENT LE TRANSFERT ADOPTIF
LES CLONES T CD4+ OU CD8+ SPÉCIFIQUES DE L. MONOCYTOGENES PERMETTENT UN TRANSFERT ADOPTIF
LES SOURIS DÉFICIENTES EN CD4+ OU CD8+ ONT UNE SENSIBILITÉ ACCRUE AUX BACTÉRIES INTRA‐CELLULAIRES. LES INDIVIDUS AVEC DÉFICITS CONSTITUTIFS OU ACQUIS EN LYMPHOCYTES T ONT LA MÊME SUSCEPTIBILITÉ. LES LYMPHOCYTES CONTRÔLENT LES INFECTIONS À BACTÉRIES INTRACELLULAIRES PAR LA RÉACTION D’HYPERSENSIBILITÉ RETARDÉE (REPONSE CD4) ET LA CYTOTOXICITÉ (REPONSE CD8) IMMUNITE ADAPTATIVE: POLARISATION LYMPHOCYTAIRE
Bactéries intracellulaires
Virus
Protozoaires
Helminthes
Virus Respiratoire Syncitial
Bactéries extracellulaires
Champignons
IMMUNITE ADAPTATIVE: REPONSE TH1 ET GRANULOME
IMMUNITE ADAPTATIVE: REPONSE TH2
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REPONSE TH2 ET INFECTION A HELMINTHE
IL4: INDUCTION DE LA PRODUCTION D’IGE
IL‐5: HYPERÉOSINOPHILIE, ACTIVATION ÉOSINOPHILES (CYTOTOXICITÉ
INDUITE PAR AC IGG OU IGE VIA PROTÉINE BASIQUE MAJEURE)
IL‐9: INDUCTION DE LA MASTOCYTOSE
EFFETS NÉFASTES: FORMATION D’UN GRANULOME AVEC MACROPHAGES, ÉOSINOPHILES, LYMPHOCYTES, FIBROBLASTES AUTOUR DES OEUFS INTRA HÉPATIQUES DE S. MANSONI; FIBROSE HÉPATIQUE
IMMUNITE ADAPTATIVE: REPONSE TH17
IMMUNITE ADAPTATIVE: REPONSE CD8
IMMUNITE ADAPTATIVE: REPONSE CD8
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INFECTIONS VIRALES
Rôle prépondérant du à la présentation MHC I
Durant la phase initiale de l’infection, expansion de CD8 spécifiques de l’antigènes (HIV, EBV, CMV, rougeole)
Activité antivirale par production d’IFN (essentielle pour les virus cytolytiques) et cytotoxique (voie perforine‐granzyme prépondérante, voie Fas‐FasL non antivirale)
Déficit des CD8 dans les infections virales chroniques
INFECTIONS PARASITAIRES
PALUDISME
Complexité du cycle: phase intracellulaire (hépatocyte, globule rouge) et extracellulaire. Rôle des anticorps, CD4 et CD8.
TOXOPLASMOSE
Protection assurée par les cellules CD8 et la production d’IFN.
INFECTIONS BACTERIENNES
Infections à bactéries cytosoliques
Infections à bactéries vacuolaires
NOTION DE DEFICIT IMMUNITAIRE PRIMITIF
TLR DEFECTS
JAK/STAT PATHWAY DEFECT
SEVERE CONGENITAL
NEUTROPENIA
SUSCEPTIBILITY TO MYCOBACTERIA
LEUCOCYTE ADHESION DEFIENCISE
INNATE IMMUNITY
Respiratory and intestinal infections
(Encapsulated bacteria, Enterovirus,
Giadia lamblia)
Autoimmune manifestations
B CELL AND COMPLEMENT DEFICIENCIES
Viral infections (herpes, CMV, EBV)
Bacterial infections (mycobacteria)
Opportunistic infections
PRIMARY
T CELL DEFICIENCIES
NOTION DE DEFICIT IMMUNITAIRE SECONDAIRE
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AGES EXTREMES
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MALNUTRITION
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DEFICIT PHAGOCYTES, DEFICIT DE LA REPONSE AC VACCONALE
CHIRURGIE
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DEFICIT DES PHAGOCYTES ET ALTERATION LYMPHOCYTAIRE T
UREMIE
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ALTERATION DE LA PRODUCTION DES LYMPHOCYTES T ET DE LEUR FUNCTION
DIABETE
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PREMATURITE: SUSCEPTIBILITE AUX INFECTIONS ET AUX SEPSIS (IMMATURITE ORGANES LYMPHOIDES SECONDAIRES, DIMINUTION MEMOIRE VACCINALE, FONCTION NEUTROPHILE, NK, ACTIVITE TLR, COMPLEMENT ET PRODUCTION DE CYTOKINES)
SUJET AGE: DIMINUTION DE LA REPONSE LYMPHOCYTAIRE T, DE LA REPONSE VACCINALE ET DE LA DIVERSITE DU REPERTOIRE B.
SPLENECTOMIE: INFECTIONS PAR BACTERIES ENCAPSULEES STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE
IMMUNOSUPPRESSION THERAPEUTIQUE
IMMUNOSUPPRESSION INFECTIEUSE
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LYMPHOPENIE ET ANERGIE T TRANSITOIRE APRES INFECTION PAR ROUGEOLE, CMV ET VIRUS GRIPPE
IMMUNOSUPPRESSION PERSISTANTE APRES INFECTION PAR HIV
DURANT L’INFECTION AIGUE: DEPLETION DES CD4 MEMOIRE PUIS DIMINUTION PROGRESSIVE DES LYMPHOCYTES CD4. SI CD4<200: INFECTIONS OPPORTUNISTES
VACCINOLOGIE: PRINCIPES
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E. Jenner: utilisation de matériel infecté par la variole et immunisation contre la variole (vaccin).
L. Pasteur: méthodes d’atténuation des bactéries.
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Salmon et Smith: méthodes d’inactivation des microorganismes.
Propagation des virus sur cultures cellulaires a permis le développement de vaccins viraux atténués: vaccin polio, rougeole, rubéole et oreillons.
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La plupart des vaccins qui pourraient être développés en minant l’infection naturelle avec des vaccins vivants atténués ou tués/inactivés ont été développés (seconde moitié du 20ème siècle.
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Les nouvelles technologies ont conduit au développement de vaccins pour la prévention des pneumonies et méningites bactériennes, hépatite B et papillomavirus.
VACCINOLOGIE: RESULTATS ET ECHECS
INFECTIONS PREVENUES PAR VACCINS
MALADIES NON PREVENUES PAR VACCINS
VACCINOLOGIE: NOUVEAUX VACCINS
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Les virus, bactéries et parasites qui nécessitent de nouveaux vaccins sont ceux dont la pathogénicité est complexe, qui présentent une forte variabilité ou qui ont mis en place des stratégies d’évasion de la réponse immune. Dengue et grippe: mémoire pour les sérotypes homologues et pas hétérologues (nécessité d’immunisation annuelle contre le virus de la grippe).
La réinfection par le même VRS est possible.
L ’hypervariabilité du VIH couplé à sa capacité à s’intégrer dans le génome de l’hôte empêche l’hôte d’ éliminer le virus.
Herpes simplex, CMV, Mycobacterium tuberculosis: phase carrier et réactivation
VACCINOLOGIE: NOUVEAUX VACCINS
REVERSE VACCINOLOGY
VACCINOLOGIE: NOUVEAUX VACCINS
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1 – reverse vaccinology
2 – antigenome analysis
3 – Identification d’antigènes candidats pour induire des ac neutralisants ou une réponse T spécifique
VACCINOLOGIE: NOUVEAUX VACCINS
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Adjuvants: composant de la formulation vaccinale qui potentialise la réponse immune via l’interaction avec un ou plusieurs TLRs (surtout pour les vaccins protéiques peu immunogènes)
Adjuvants courants: sel d’aluminium, émulsion huile/eau, virosomes, ligands TLR
Induction d’une immunité mucosale: nécessité de vecteurs qui délivrent l’antigène et stimulent réponse mucosale et systémique: adénovirus, paramyxovirus et vecteurs bactériens.