Déficits de l’immunité innée –Données Actuelles(2) Présenté par : Dr MEHADJI N Dr REGUIEG S Encadré par : Dr KADIRI 3 1 Phénotypes sévères Phénotypes modérés Introduction Les causes des infections mycobactériennes peuvent être : Héréditaires Acquises Monogénique VIH Polygénique Immunosuppresseurs Prédisposition aux infections aux mycobactéries Introduction Chez les enfants : Maladie invasive, disséminée, récurrente = courbe de type MENDELIEN : Chez les adultes : moins sévère que chez l’enfant = courbe de type POLYGENIQUE Prédisposition aux infections aux mycobactéries Introduction Rappel sur l’immunité anti tuberculeuse CD/MO Prédisposition aux infections aux mycobactéries Introduction Rappel sur l’immunité anti tuberculeuse CD/MO Lymphocyte T/NK Prédisposition aux infections aux mycobactéries Introduction Rappel sur l’immunité anti tuberculeuse CD/MO Lymphocyte T/NK Prédisposition aux infections aux mycobactéries Introduction Rappel sur l’immunité anti tuberculeuse ISG15 IL12 IL12RB1 P35 TYK2 IL12RB2 IL23 SPPLa2 P40 IL12RB1 IL23R P19 gp91phox JAK2 TYK2 JAK2 RORγ CD40 IRF8 T-bet CD40L JAK1 INFγR1 JAK2 INFγ JAK2 INFγR2 INFγR1 INFγ DC/MØ JAK1 INFγR2 Lymphocyte T/NK Prédisposition aux infections aux mycobactéries Introduction Définition Le syndrome de prédisposition mendélienne aux infections mycobacteriennes (MSMD, Mendelian susceptibility to mycobacterial disease ) MSMD est un syndrome rare caractérisé par une susceptibilité anormale a des germes intracellulaires peu virulents (comme le bacille vaccinal de Calmette-Guerin et les mycobacteries environnementales) sans présence évidente d’une autre infection (virus, bacteries, champignons, parasites) Ces patients peuvent également présenter des infections a Mycobacterium tuberculosis. Prédisposition aux infections aux mycobactéries Introduction Aspect du MSMD les éléments d’orientation : 1. infections sévères a des mycobactéries souvent peu virulentes 2. Les explorations immunologiques classiques sont normales 3. l’intra-dermo réaction à la tuberculine est positive. 4. À l’opposé des déficits immunitaires classiques, il n’est usuellement pas observé d’infections sévères à d’autres pathogènes à l’exception des infections à salmonelles qui sont retrouvées avec une fréquence élevée 5. L’existence des liens familiaux ou consanguinité parentale Prédisposition aux infections aux mycobactéries Introduction Aspect du MSMD Hétérogénéité de MSMD 1. Cliniquement : Les manifestations cliniques de la maladie sont de gravité très variable, depuis l’infection disséminée létale du jeune enfant à l’infection d’évolution favorable du grand enfant ou de l’adulte . Prédisposition aux infections aux mycobactéries Introduction Aspect du MSMD Hétérogénéité de MSMD 2. Histologiquement : l’aspect des lésions peut être « lépromatoïde » avec des granulomes mal différenciés, sans réaction cellulaire, sans cellules géantes ou multinucléées et multibacillaires. A l’opposé, les granulomes peuvent être bien différenciés, « tuberculoïdes » comprenant des cellules géantes et des cellules épithélioïdes, paucibacillaires Prédisposition aux infections aux mycobactéries Introduction Aspect du MSMD Hétérogénéité de MSMD 3. Génétiquement : le plus souvent une transmission autosomique récessive, mais aussi une transmission autosomique dominante ou récessive liée au chromosome X. Dans la voie de réponse à l’IFN-g : complet récessif d’IFN-gR1 avec expression du récepteur en surface, complet récessif d’IFN-gR1 sans expression du récepteur en surface, complet récessif d’IFN-gR2, partiel dominant d’IFN-gR1, partiel récessif d’IFN-gR1 ou d’IFN- gR2, partiel dominant de STAT-1. Dans la voie de l’IL-12 : complet récessif sans expression d’IL-12R b1, complet récessif avec expression d’IL-12R b1, complet récessif d’IL-12p40. Autres: TYK2, IRF8, ISG15, CYBB, SPPL2A Prédisposition aux infections aux mycobactéries Introduction Aspect du MSMD Prédisposition aux infections aux mycobactéries Distribution of genetic disorders in MSMD patients with known etiologies Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: 2014–2018 update Immunology & Cell Biology 2019; 97: 360–367 Déficits touchants la voie INF-γ IFN-γR1 sauvage EC Déficits touchants la voie INF-γ Structure de INF-γR1 la chaine IFN-γR1 contenant un domaine extracellulaire (EC), un domaine transmembranaire (TM) et un domaine intracellulaire (IC). Les barres noires horizontales dans le domaine intracellulaire représentent les domaines de fixation de la kinase associée au récepteur JAK-1 et de STAT-1 ainsi que le motif de recyclage TM IC Prédisposition aux infections aux mycobactéries IFN-γR2 sauvage EC Déficits touchants la voie INF-γ Structure de INF-γR2 la chaîne sauvage IFN-γR2 comprenne un domaine extracellulaire (EC), un domaine transmembranaire (TM), un domaine intracellulaire (IC). La barre horizontale dans le domaine intracellulaire représente le domaine de fixation de la kinase associée au récepteur JAK-2 TM IC Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la voie INF-γ Phénotype sévère Défaut complet du récepteur de l’IFN-γ (IFN- γ R) Défaut complet du récepteur de l’IFN-γ (IFN- γ R) Cliniquement: les manifestations infectieuses sont sévères, caractérisées par la survenue précoce, généralement avant l’âge de 3 ans, d’infections disséminées à BCG ou à mycobactéries environnementales. Histologiquement: les granulomes ont un aspect lépromatoïde. Le pronostic de la maladie est sombre ; en l’absence de greffe de cellules souches hématopoïétiques les malades décèdent de l’infection mycobactérienne malgré l’antibiothérapie Il existe deux défaut complet IFN- γ R avec ou sans expréssion: Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la voie INF-γ IFN-γR1 sauvage Phénotype sévère Défaut complet du récepteur de l’IFN-γ (IFN- γ R) IFN-γR1 muté Transmission : AR EC Expression: pas d’expression Fixation de IFN-γ: pas de fixation TM Défaut de signalisation: complet IC Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la voie INF-γ IFN-γR2 sauvage EC Phénotype sévère Défaut complet du récepteur de l’IFN-γ (IFN- γ R) IFN-γR2 muté Transmission : AR Expression: pas d’expression TM IC Fixation de IFN-γ: fixation+/- Défaut de signalisation: complet Prédisposition aux infections aux mycobactéries IFN-γR1 sauvage EC Déficits touchants la voie INF-γ IFN-γR1 muté Phénotype sévère Défaut complet du récepteur de l’IFN-γ (IFN- γ R) Transmission : AR Expression: expression + TM IC Fixation de IFN-γ: pas de fixation Défaut de signalisation: complet Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la voie INF-γ Phénotype sévère Défaut complet du récepteur de l’IFN-γ (IFN- γ R) Diagnostique biologique • mise en évidence sur cellules B-EBV par l’absence de translocation nucléaire de STAT-1 en réponse à la stimulation par de fortes doses d’IFN-γ. Ce défaut de réponse peut être détecté sur sang total : il existe un défaut de production d’IL-12 en réponse à la stimulation par l’IFN-γ. • Le taux d’IFN-γ sérique est anormalement élevé chez ces malades, mesuré autour de 250 pg/ml, alors qu’il est inférieur à 80 pg/ml chez les malades présentant le SSMIM n’ayant pas un défaut complet d’IFN-gR, vraisemblablement par augmentation de synthèse et absence de recyclage, ce qui constitue un précieux moyen de dépistage Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la voie INF-γ Greffe de CSH Phénotype sévère Défaut complet du récepteur de l’IFN-γ (IFN- γ R) Le vaccin BCG est contre-indiquée Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la voie INF-γ Phénotype sévère Défaut complet du récepteur de l’IFN-γ (IFN- γ R) Rouge: mutation recessive LOF asociée à un deficit complet Purple: mutation recessive associée à un deficit partiel. vert: mutation dominante associée à un deficit partiel . Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la voie INF-γ Phénotype sévère Défaut complet du récepteur de l’IFN-γ (IFN- γ R) Rouge: mutation recessive LOF asociée à un deficit complet Purple: mutation recessive associée à un deficit partiel. vert: mutation dominante associée à un deficit partiel . Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la voie INF-γ Phénotype modéré Défaut partiel du récepteur de l’IFN-γ (IFN- γ R) Défaut partiel dominant d’IFNγ R1 Epidémiologie La prévalence est inconnue. Depuis le premier cas rapporté en 1999, plus de 70 patients ont été rapportés. Etiologie • Des mutations hétérozygotes du gène IFNGR1 6q23-q24, La microdélétion 818del4 est la mutation la plus courante. • Les patients présentent donc une réponse partielle à l'IFN-gamma. Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la voie INF-γ IFN-γR1 sauvage EC Phénotype modérée Défaut partiel du récepteur de l’IFN-γ (IFN- γ R) IFN-γR1 muté Transmission : AD Expression: expression +++ TM IC Fixation de IFN-γ: fixation++ Défaut de signalisation: partiel Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la voie INF-γ Défaut partiel dominant d’IFNγ R1 Phénotype modéré Défaut partiel du récepteur de l’IFN-γ (IFN- γ R) Clinique : • homogène avec une pénétrance élevée des complications infectieuses mycobactériennes à 90 %. • moins sévère que celui du défaut complet. Les infections mycobactériennes avec une prédominance de l’atteinte osseuse. • Les infections à BCG surviennent avant 15 ans mais les infections à mycobactéries non tuberculeuses surviennent après 20 ans chez 25 % des malades. Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la voie INF-γ Défaut partiel dominant d’IFNγ R1 Phénotype modérée Défaut partiel du récepteur de l’IFN-γ (IFN- γ R) Histologie: des granulomes matures de type tuberculoïde Diagnostic prénatal : Le déficit immunitaire n'est pas sévère et le diagnostic prénatal n'est pas nécessaire. Conseil génétique La transmission est autosomique dominante et le conseil génétique est possible. Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la voie INF-γ Défaut partiel dominant d’IFNγ R1 Phénotype modérée Défaut partiel du récepteur de l’IFN-γ (IFN- γ R) Diagnostique biologique Sur cellules B-EBV, la translocation nucléaire de STAT1 en réponse à de fortes doses d’IFN-g est inférieur à 20 % de la réponse des cellules contrôles. Ce défaut de réponse peut être détecté sur sang total : il existe un défaut de production d’IL-12 en réponse à la stimulation par l’IFN-g. Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la voie INF-γ Phénotype modérée Défaut partiel du récepteur de l’IFN-γ (IFN- γ R) Défaut partiel récessif d’IFNγ R: IFNγ R1 • Epidémiologie : La prévalence est inconnue. Les mêmes mutations homozygotes ont été rapportées chez 14 patients issus de 11 familles de Pologne, du Portugal, d'Espagne et du Chili • Etiologie: des mutations homozygotes du gène IFNGR1 sur le chromosome 6q23-q24. La mutation la plus courante est I87T. Cette mutation entraîne l'expression des récepteurs de l'IFNgamma à la surface cellulaire sans capacité de transduction du signal, qui ne montrent donc qu'une réponse partielle à l'IFN-gamma. Prédisposition aux infections aux mycobactéries IFN-γR1 sauvage EC Déficits touchants la voie INF-γ IFN-γR1 muté Phénotype sévère Défaut partiel du récepteur de l’IFN-γ (IFN- γ R) Transmission : AR Expression: expression + TM IC Fixation de IFN-γ: fixation faible Défaut de signalisation: partiel Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la voie INF-γ Phénotype modérée Défaut partiel du récepteur de l’IFN-γ (IFN- γ R) Défaut partiel récessif d’IFNγ R: IFNγ R1 • Diagnostic prénatal: Ce déficit immunitaire n'est pas sévère et le diagnostic prénatal n'est pas nécessaire. • Conseil génétique : La transmission est autosomique récessive et le conseil génétique est possible. Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la voie INF-γ Phénotype modéré Défaut partial du récepteur de l’IFN-γ (IFN- γ R) Défaut partiel récessif d’IFNγ R: IFNγ R2 • Epidémiologie La prévalence est inconnue. Seul 1 cas a été rapporté avec cette variante. • Description clinique Le patient présentait une infection modérée due à BCG et M. abscessus. • Etiologie une mutation homozygote (R11C) en IFNGR2 sur le chromosome 21q22. Cette mutation entraîne une réponse cellulaire résiduelle à l'IFN-gamma en terme de production de IL12p40. Prédisposition aux infections aux mycobactéries IFN-γR2 sauvage EC Déficits touchants la voie INF-γ IFN-γR2 muté Phénotype modéré Défaut partial du récepteur de l’IFN-γ (IFN- γ R) Transmission : AR Expression: expression + TM IC Fixation de IFN-γ: fixation+ Défaut de signalisation: partiel Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la voie INF-γ antibiothérapie Phénotype modérée Défaut partiel du récepteur de l’IFN-γ (IFN- γ R) Le vaccin BCG est contre-indiquée IFN-gamma recombinant Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la voie IL12,IL23 Déficits touchants la voie IL12/IL23 IL12Rβ1 IL12Rβ2 IL12Rβ1 Phénotype modéré Défaut du récepteur d’IL12/IL23 IL23R 41 Cytokine-receptor homology domain Immunoglobulin-like domain Fibronectin-like domain Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la voie IL12/IL23 Phénotype modéré Défaut du récepteur d’IL12/IL23 Le défaut complet d’IL-12/IL-23R b1 sans expression • Epidémiologie La prévalence est inconnue. Plus de 140 cas ont été rapportés dans le monde. Le phénotype clinique est hétérogène, diffère de défaut de la voie de signalisation de l’IFN-g par : 1) la non récidive des infections mycobactériennes ; 2) salmonelloses Les complications infectieuses sont survenues avant l’âge de 12 ans. Sur les autres points, le phénotype clinique des malades est proche de celui des défauts partiels d’IFN-gR : bon pronostic, granulomes de type tuberculoïdes. Orphanet: Dr Jacinta BUSTAMANTE - Pr Jean-Laurent CASANOVA Dernière mise à jour : Février 2013 Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la voie IL12/IL23 Phénotype modéré Défaut du récepteur d’IL12/IL23 Le défaut complet d’IL-12/IL-23R b1 avec expression • identifié chez un seul malade. • un défaut sévère de production d’IFN-g en réponse à la stimulation par l’IL-12 par les lymphocytes T activés, évalué à 10 % de la production des sujets contrôles, détectable par activation sur sang total. Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la voie IL12/IL23 Rouge: mutation recessive LOF asociée à un deficit complet Purple: mutation recessive associée à un deficit partiel. vert: mutation dominante associée à un deficit partiel . Phénotype modéré Défaut du récepteur d’IL12/IL23 Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la voie IL12/IL23 Phénotype modéré Défaut d’IL12p40 • Epidémiologie La prévalence est inconnue. Des mutations ont été trouvées chez 49 patients issus de 30 familles originaires d'Inde, du Pakistan, d'Iran, d'Arabie Saoudite et de Tunisie. • Description clinique La maladie débute dans la petite enfance, BCGite post vaccinale . Salmonelloses non typhoïdes sont aussi observées dans 50% des cas. D'autres infections ont été rapportées, incluant la candidose cutanéo-muqueuse chronique, et la klebsiellose. • Etiologie des mutations homozygotes du gène IL12B sur le chromosome 5q31. qui code pour la sous-unité IL-12p40. Il existe 9 allèles mutantes identifiées, incluant 2 petites insertions, 3 petites délétions, 2 mutations de rupture de site, 1 grande délétion et une mutation non-sens. Orphanet: Dr Jacinta BUSTAMANTE - Pr Jean-Laurent CASANOVA Dernière mise à jour : Février 2013 Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la voie IL12/IL23 Phénotype modéré Défaut d’IL12p40 • Méthode(s) diagnostique(s) Les taux d'IFN-gamma, d'IL-12p40 et d'IL-12p70 peuvent être mesurés par ELISA, après activation sanguine totale par BCG, BCG+IL-12 et BCG+IFN-gamma. Les taux d'IL-12p70 et d'IL-12p40 ne sont pas détectables et ceux d`IFN-gamma sont faibles. Orphanet: Dr Jacinta BUSTAMANTE - Pr Jean-Laurent CASANOVA Dernière mise à jour : Février 2013 Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la voie IL12/IL23 antibiothérapie Phénotype modéré Défaut du récepteur d’IL12/IL23 Le vaccin BCG est contre-indiquée IFN-gamma recombinant Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants le STAT1 Déficits touchants le STAT1 Déficit partial en STAT1 Déficit partiel AD en SATA1: • La forme partielle dominante de STAT1 est une phénocopie de la forme partielle dominante de IFNγR1. • Un seul allèle de STAT1 est muté et on observe cliniquement des ostéomyélites, parfois des infections cutanées à mycobactéries et 25% des patients sont asymptomatiques. • .Le déficit partiel de STAT1 ne conduit qu’a des infections à mycobactéries. Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants le STAT1 a) Déficit partial en STAT1 Déficit en STAT1 dû à une mutation partielle dominante • Les premières mutations identifiées sur le gène de STAT1 sont partielles autosomiques dominantes. Elles sont monoalléliques ou hétérozygotes : un seul allèle est atteint par la mutation, l’autre étant sous forme sauvage. • est une phénocopie de la forme partielle dominante de IFNγR1. • on observe cliniquement des ostéomyélites, parfois des infections cutanées à mycobactéries et 25% des patients sont asymptomatiques. • Le déficit partiel de STAT1 ne conduit qu’a des infections à mycobactéries. Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants le STAT1 Déficit complet en STAT1 Déficit complet AR en SATA1: la mutation concerne les deux allèles. Dans ce cas les patients seront confrontés à des infections virales et des infections à mycobactéries puisque les réponses à tous les IFN seront affectées. Il est difficile d’arriver à diagnostiquer rapidement la forme complète de déficit en STAT1 car la maladie ressemble cliniquement à un déficit immunitaire combiné sévère. Rouge: mutation recessive LOF asociée à un deficit complet Purple: mutation recessive associée à un deficit partiel. vert: mutation dominante associée à un deficit partiel . Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants le STAT1 Déficit complet en STAT1 Déficit complet AR en SATA1: la mutation concerne les deux allèles. Dans ce cas les patients seront confrontés à des infections virales et des infections à mycobactéries puisque les réponses à tous les IFN seront affectées. Il est difficile d’arriver à diagnostiquer rapidement la forme complète de déficit en STAT1 car la maladie ressemble cliniquement à un déficit immunitaire combiné sévère. Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la TYK2 Déficits touchants la TYK2 Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la TYK2 déficit complet en TYK2 autosomique récessif Epidémiologie: • Décrit en 2006 chez un patient japonais avec des infections bactériennes intracellulaires et virales en plus HIES, dermatite atopique, et abcès staphylococcique. • sept autres patients déficients en TYK2 appartenant à cinq familles et à quatre différents groupes ethniques,. Ils présentent des infections mycobactériennes et / ou virales, mais pas HIES. Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la TYK2 déficit complet en TYK2 autosomique récessif Etiologie: • Les huit patients déficients en TYK2 présentaient des réponses faibles mais non abolies à (a) l'IL-12 et l'IFNγ, IL-23, IL-10 • Les leucocytes et les fibroblastes des sept patients nouvellement identifiés présentant un déficit en TYK2, contrairement à ceux de P1, ont répondu normalement à l'IL-6, ce qui peut expliquer l'absence de HIES chez ces patients. Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la TYK2 Compound heterozygous TYK2 mutations underlie primary immunodeficiency with T-cell lymphopenia ScieNtific RepOrtS | (2018) 8:6956 | DOI:10.1038/s41598-018-25260-8 Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la molécule signal peptide peptidase-like 2 A (SPPL2a) Déficits touchants le SPPL2A The multifaceted roles of the invariant chain CD74 — More than just a chaperone https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2016.03.026 Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants le SPPL2A Epidémiologie: décrit chez trois patients de deux familles originaires du Maroc et de la Turquie présentant la maladie BCG quelques mois après la vaccination. Etiologie: • deux mutations homozygote différentes au niveau du gène SPPL2A c.733 + 1G> A ou c.1328-1G> A, • Déficit en SPPL2a entraîne un déficit en cellules dendritiques de type 2 conventionnelles (cDC2), probablement par accumulation des substances toxiques du fragment amino-terminal CD74 non clivé dans ces cellules. • Ressemble au déficit AD IRF8, • Le site de liaison pour IRF8 a été identifié au niveau du promoteur de Sppl2a dans les macrophages de souris, suggérant que le Le déficit AD-IRF8 peut refléter une altération de l'induction SPPL2A Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la molécule Interféron régulating factor (IRF8) oubien interferon consensus sequence-binding protein (ICSBP) Déficits touchants l’ IRF8 IRF8 Transcription Factor Controls Survival and Function of Terminally Differentiated Conventional and Plasmacytoid Dendritic Cells, Respectively doi.org/10.1016/j.immuni.2016.08.013Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants l’ IRF8 Déficit complet AR en IRF8 Des mutations du gène humain IRF8 donnent deux immunodéficiences différentes Le déficit complet AR en IRF8: est due à une mutation bi-allélique caractérisée par une absence totale de monocytes circulants CD14 + et CD16 +, de DC (CD11c +) et de pDC CD11c + / CD123 +, alors que PNN est très élevé. Le patient avait plusieurs maladies infectieuses, BCGiose, une candidose orale et des infections respiratoires graves. Semin Immunol. 2014 December ; 26(6): 454–470. doi:10.1016/j.smim.2014.09.008 Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants l’ IRF8 Déficit partiel AD en IRF8 Le déficit AD partielle en IRF8 a été décrite chez deux patients brésiliens et chiliens non apparentés avec même mutation mono-allélique (T80A) d'IRF8. Les mutations sont survenues de novo donnant une diminution importante de la liaison à l’ADN Semin Immunol. 2014 December ; 26(6): 454–470. doi:10.1016/j.smim.2014.09.008 Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la molécule Interféron Stimulating Gene 15 ISG15 Déficits touchants l’ ISG15 Définiton ISG15 Quesque c’est l’ISG15? • Est une protéine de type ubiquitine induite par l'interféron qui modifie les substrats dans un processus similaire à celui de l'ubiquitination (appelé ISGylation). • ISG15 est présent dans les granules de gélatinase et de sécrétion, mais pas dans les granules azurophiles ou spécifiques de neutrophiles, les PNN libèrent cette protéine lors d'une infection QU bactérienne. • ISG15 est également sécrétée par de nombreux autres types de cellules, y compris les cellules myéloïdes, et agit comme une très puissante cytokine induisant l'IFN-γ dans les lymphocytes, agissant en synergie avec l'IL-12 en particulier Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants l’ ISG15 Déficit en ISG15 Epidémiologie: Deux mutations bi-alléliques ont été découvertes chez 06 patients origine de trois famille Turque, Iran et Chinois Etiologie: • déficit AR complet • Le phénotype cellulaire est caractérisé par une production d'IFN-γ altérée, mais non supprimée, en réponse à la stimulation du sang total par le BCG plus d'IL-12, comme chez les patients présentant des déficits en IL-12p40 ou en IL-12Rβ1 Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants l’ ISG15 Déficit en ISG15 • un autre phénotype clinique a ensuite été observé, résultant de l’absence d’ISG15 intracellulaire. L’absence de ISG15 intracellulaire dans les cellules des patients empêche la stabilisation de USP18, un puissant régulateur négatif de la signalisation IFN-α / β, conduisant à une amplification des réponses induites par IFN-α / β et une auto-inflammation, ressemblant au syndrome d’AicardiGoutieres et au spondyloenchondromatose Rouge: mutation recessive LOF asociée à un deficit complet Purple: mutation recessive associée à un deficit partiel. vert: mutation dominante associée à un deficit partiel . Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants la molécule CYBB Déficits touchants le CYBB Définition de CYBB • La CYBB (également appelée gp91phox ou NOX2) est un composant essentiel du complexe NADPH oxydase. Il code la chaîne β du flavocytochrome b558. Il est exprimé dans les phagocytes • Trois formes de XR-CGD ont été décrites, basées sur les niveaux de protéines X91: - X91 ° (pas de protéines) - X91− (faibles niveaux de protéines) - X91 + (niveaux normaux de protéines). Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants le CYBB Epidémiologie: • Une maladie à BCG avait été rapportée chez 38 patients atteints de CGD en 2007. Depuis 2007, 125 cas de maladie du BCG et 42 cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients atteints de CGD. • En 2011, une deuxième forme de XR-MSMD a été décrite. Sept patients de sexe masculin issus de deux familles non apparentées ayant développé des infections dues à des mycobactéries tuberculeuses Rouge: mutation recessive LOF asociée à un deficit complet Purple: mutation recessive associée à un deficit partiel. Prédisposition aux infections aux mycobactéries vert: mutation dominante associée à un deficit partiel . Déficits touchants les molécules ROR et JAK Déficits touchant ROR Déficite en ROR Epidémiologie: sept patients de trois familles résidant au Chili en palestine et Arabie saoudite,Les patients avaient BCGosis et CMC Etiologie: les mutations sont p.S38L, p.Q329 *, p.Q441 * pour l'isoforme RORγ et p.S17L, p.Q308 *,p.Q420 * pour l'isoforme RORγT. Le mutant RORγT est une perte de fonction. Les patients présentent une altération du développement lymphoïde avec un petit thymus, lymphopénie T légère et petit nombre de ILC3, cellules T invariantes et cellules NKT une mutation biallélique RORC altère la réponse médié par IL-17 et IFNγ, se qui va conduire à des candidoses cutaneomuqueuse et mycobactériose. . Prédisposition aux infections aux mycobactéries Déficits touchants JAK Déficit en JAK1 Epidémiologie un patient du Pakistan avec maladie à mycobactérie atypique, des antécédents d’infection virale, fungique et parasitaire cutané. Etiologie deux variantes homozygotes (p.P733L, p.P832S) du domaine de la pseudokinase de JAK1 Prédisposition aux infections aux mycobactéries 4 1 • Prédisposition aux infections virales sévères • Epidermodysplasie verruciforme • Herpes simplex encephalitis Intoduction Prédisposition aux infections virales Introduction Prédisposition aux infections virales Déficit en STAT1 Déficit en STAT1 Des mutations dans ce gène résultent en quatre phénotypes cliniques différents: un déficit autosomique récessif (AR) complet ou partiel aboutit à une susceptibilité aux bactéries intramacrophagiques et aux maladies virales une mutation autosomique dominante (AD) : perte-de-fonction expose aux infections mycobactériennes et un gain-de-fonction AD est caractérisé par des candidoses et une auto-immunité. Prédisposition aux infections virales Déficit en STAT1 Déficit AR complet en STAT1 Déficit AR complet en STAT1 Epidémiologie Six patients ont été décrits depuis 2003. Etiologie Les patients connus portaient deux mutations bialléliques LOF, aboutissant à une absence complète de la protéine, et ne répondaient pas à l’IFN-α, l’IFN-γ et l’IL-27. Prédisposition aux infections virales Déficit en STAT1 Déficit AR complet en STAT1 Déficit AR complet en STAT1 Clinique: • un large spectre de susceptibilité aux bactéries intracellulaires (principalement les mycobactéries) et aux infections virales (typiquement des virus herpétiques). • Ce déficit complet s’est révélé létal, et 4 des 6 patients sont décédés à un âge précoce en l’absence d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), un autre est décédé au cours de la greffe. Le dernier patient était encore vivant un an après la greffe de CSH. Prédisposition aux infections virales Déficit en STAT1 Déficit AR complet en STAT1 C’est pourquoi il faut être très rapide entre le diagnostic et l’identification de la mutation=> handicap à vie Prédisposition aux infections virales Déficit en STAT1 Déficit AR partiel en STAT1 Déficit AR partiel en STAT1 Epidémiologie Cinq patients, issus de 3 familles non apparentées, ont été rapportés depuis 2009. Etiologie • dû à des mutations hypomorphiques et n’est pas létal. • Ils portent des mutations bialléliques faux-sens, aboutissant à une production réduite de STAT1 (1025% du taux normal). • Trois des 4 mutations décrites étaient des mutations du site d’épissage. . Prédisposition aux infections virales Déficit en STAT1 Déficit AR partiel en STAT1 Déficit AR partiel en STAT1 Clinique: Les patients présentaient des infections plus modérées par des bactéries intramacrophagiques (Salmonella, M. Avium, BCG) et des virus (typiquement virus herpétiques). • Un patient est décédé à l’âge de 3 ans, dans le cadre d’une infection mycobactérienne disséminée. Les autres patients allaient bien à l’adolescence. Prédisposition aux infections virales Déficit en STAT2 Titre A novel kindred with inherited STAT2 deficiency and severe viral illness https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.10.033 Sous titre Prédisposition aux infections virales Déficit en STAT2 Sous titre • un enfant de 5 ans présentant des antécédents de rougeole à virus disséminé post vaccinal, à l'âge de 18 mois, le patient a développé de la fièvre, des éruptions cutanées, une conjonctivite et une lymphadénopathie, suivies par une hépatite et une pneumonite nécessitant un supplément d'oxygène. • La rougeole de souche vaccinale a été détectée par PCR • Cet enfant s'est rétabli avec des soins de soutien, mais un jeune frère décédé subitement dans le contexte d'une maladie fébrile à deux jours, caractérisée par une infection virale accablante post mortem. ils ont soulevé la suspicion d'un DIP autosomique récessif. Cependant, aucune prédisposition à l'infection bactérienne n'était évidente, et la croissance et le développement étaient normaux. Prédisposition aux infections virales Déficit en IRF7 Titre Sous titre Virus et interféron : mécanismes d’induction et stratégies d’échappement Prédisposition aux infections virales Déficit en IRF7 Prédisposition aux infections virales Déficit en IFNAR2 Titre Sous titre Prédisposition aux infections virales Titre Sous titre Prédisposition aux infections virales Déficit en MDA5 melanoma differentiation-associated protein 5 Titre Sous titre Prédisposition aux infections virales Déficit en MDA5 Prédisposition aux infections virales Déficit en MDA5 • Le déficit en MDA5 est dû à une mutation autosomique récessive du gène IFIH1interferon induced with helicase C domain 1 (2q24.2), qui code pour la protéine MDA5. Ces mutations conduisent à la production d'une protéine MDA5 altérée • Une autre mutation au niveau du gène IFIH1 mais c’est une gain de fonction va donner le syndrome d’Aicardi-Goutières Prédisposition aux infections virales Prédisposition aux infections virales
