Chimiothérapie

PHARMACOLOGIE GENERALE
BLG121
La chimiothérapie: des traitements dits « classiques » aux traitements ciblés O. Hennebert Département CASER CNAM, PARIS [email protected] Le cancer: mot la9n signifiant crabe. Il vient du mot grec carcinos. La traduc9on du mot grec carcinos en cancer (mot la9n) fut l’œuvre de Celsus (28 av. J.-­‐C. -­‐ 50 ap. J.-­‐C). Le cancer existe depuis que la vie existe, aussi bien chez les plantes que chez les animaux : -­‐ TOUS LES ANIMAUX -­‐ de l'insecte à l'homme. 1 000 000 d’années avant l'ère chréRenne : on a trouvé des tumeurs osseuses sur les squeleSes d'animaux préhistoriques. 10 000 ans avant J.C. : un cancer osseux de l'humérus a été mis en évidence sur un guerrier de l’âge du fer (Munsigen en Suisse) ü Papyrus de l’Egypte ancienne (papyrus d’Ebers) : 1550 av J.C. Con9ent 877 paragraphes décrivant de nombreuses maladies (ophtalmologie, gastro-­‐entérologie, g y n é c o l o g i e . . . ) e t l e s p r e s c r i p 9 o n s correspondantes. Seul traitement disponible : la cautérisa9on. Les Egyp9ens étaient cependant capables de faire la différence entre une tumeur bénigne et une tumeur maligne. ü Hippocrate : 460-­‐377 av J.C. -­‐ encyclopédie (72 volumes). Les écrits hippocra9ques devinrent la base de l’enseignement dogma9que de Platon, Aristote et Théophraste. le "carcinome" était une tumeur envahissante conduisant à une mort inéluctable. A l’époque d’Hippocrate on croyait que le corps humain était composé de quatre humeurs: le sang, le flegme, la bile noire et la bile jaune. ü Hérodote : 484-­‐425 av J.C. -­‐ descrip9on de la tumeur du sein d'Atossa, fille de Cyrus et femme de Darius. ü Ambroise Paré : 1585 -­‐ son traité des "tumeurs contre nature" décrit la tumeur du sein d'une dame d'honneur de la Reine CATHERINE DE MÉDICIS. En 1666, LA REINE ANNE D'AUTRICHE meurt d'un cancer du sein. ü Houpeville : 1693 -­‐ traité sur "la guérison du cancer du sein". La théorie infec,euse qu'il défend fait croire à la contagiosité du cancer. ü Poe : 1775 -­‐ met en évidence le premier cancer professionnel ; le cancer des bourses des ramoneurs, ce cancer était provoqué par le froeement sur le scrotum de la corde imprégnée de suie qui servait aux "pe9ts ramoneurs" à descendre dans les conduits de cheminée. ü Xavier Bichat, puis Laennec, sont à l'origine de la théorie cellulaire moderne du cancer. Les causes du cancer dans les écrits anRques le cancer était l’œuvre des dieux 1ère autopsie, pra9quée par Harvey en 1628: permet de mieux comprendre le corps humain et ses fonc9ons. Néanmoins on a du aeendre 1761 pour voir la première autopsie en vue de déterminer la cause d'un décès. Ces nouveaux ou9ls allaient permeere une meilleure compréhension du cancer. La découverte du système lympha9que au 17eme siècle allait donner une nouvelle orienta9on à la recherche sur le cancer. Cela sonna aussi la fin de la théorie des quatre humeurs d’Hippocrate. fin du 19eme siècle : les cancers trouvent leur origine dans la modifica9on des cellules du corps. Pendant tout ce temps on a aussi avancé d’autres causes du cancer, et certaines nous paraissent plutôt fantaisistes.. trauma9sme bactéries prix Nobel à Johannes Andreas Grib Fibiger pour la découverte d’un ver causant le cancer de l’estomac. 16 prix Nobel non « fantaisistes ». De la découverte de la double hélice, cycle cellulaire (CDK), oncogène (viraux ou pas)… Le nom de chimiothérapie est de Paul ERHLICH pour désigner les agents anR-­‐infecReux. Il emploiera dès 1903 des modèles animaux pour tester de nombreuses substances pour finalement idenRfier à la 606ème expérience le Salvarsan acRf sur le trypanosome et la syphilis du lapin. Synthèse de l’ADN an9métabolites Agents alkylants Inhibiteurs des topoisomérases Transcrip9on de l’ADN duplica9on de l’ADN Agents intercalants Mitose Poisons du fuseau Les an9métabolites Inhibent la synthèse des acides nucléiques, première étape nécessaire à toute mul9plica9on cellulaire. Deux sous-­‐classes : • les inhibiteurs d'enzymes indispensables • les médicaments leurres. Vitamine B9 Les an9foliques Méthotréxate Dihydrofolate réductase FH4 FH2 Thymidilate synthétase dUMP dTMP Le Méthotrexate (MTX) est le 2ème anRfolate développé après l'aminoptérine avec laquelle FARBER, en 1948, avait observé des réponses transitoires dans la leucémie aigüe de l'enfant (LAL). Il est inclus dans les 1érs essais randomisés de la LAL. LI rapporte en 1956 des cas de guérison de choriocarcinome par le MTX de paRentes traitées. Principales indicaRons Doses habituelles • Chorio-­‐carcinomes • Adénocarcinomes mammaire et ovarien : traitement adjuvant ou ini9al, • Epithélioma de la tête et du cou, • Carcinome bronchique à pe9tes cellules, • Leucémies aiguës lymphoblas9ques : traitement d'entre9en A hautes doses essenRellement • Leucémies aiguës lymphoblas9ques de l'enfant • traitement de consolida9on, • prophylaxie de l'aeeinte su Système Nerveux Central • Lymphomes malins non-­‐hodgkiniens, • Ostéosarcome. LI M. et al. Effect of Methotrexate upon choriocarcinoma. Proc. Soc. Exp. Biol. Med.,
93:361-­‐366,1956. Les an9purines et pyrimidines Ce sont des pièges enzyma9ques : ils bloquent l'ac9vité enzyma9que, étant des analogues structuraux des bases puriques et pyrimidiques. Ce sont des inhibiteurs de la synthèse de l’ADN Les an9purines Analogue de l'hypoxanthine : Cis Mercaptopurine (Purinethol *) présente en très pe9tes quan9tés dans les an9codons d’ARNt Cis Thioguanine (analogue de la guanine) u9lisés dans le traitement des leucémies (Lanvis*) Méthyla9on pendant la réplica9on Fludarabine (analogue fluoré de l'adenine) Vora A, Mitchell CD, Lennard L, et al. (October 2006). « Toxicity and efficacy of 6-­‐thioguanine versus 6-­‐
mercaptopurine in childhood lymphoblasRc leukemia : a randomised trial ». Lancet 368 (9544): 1339–48. Les an9pyrimidines 5-­‐FluoroUracile : analogue fluoré de l'Uracile qui est un précurseur de la thymine via la thymidilate synthétase. Dihydrofolate réductase FH2 FH4 Thymidilate synthétase 5-­‐FdUMP dUMP dTMP 5-­‐FdUTP HEIDELBERG C. et al. Fluoronated pyrimidines, a new class of tumor-­‐inhibitory compounds. Nature (Lond), 179:663-­‐666, 1957. Les an9pyrimidines 5-­‐FluoroUracile : analogue fluoré de l'Uracile qui est un précurseur de la thymine via la thymidilate synthétase. 5-­‐FdUTP HEIDELBERG C. et al. Fluoronated pyrimidines, a new class of tumor-­‐inhibitory compounds. Nature (Lond), 179:663-­‐666, 1957. Les an9pyrimidines ü Cytosine Arabinoside (araC): cytarabine araC araC-­‐MP déoxycyRdine kinase
araC-­‐DP pyrimidine nucléoRde monophosphate kinase araC-­‐TP nucléoRde diphosphate kinase Inhibi9on de la DNA polymerase ü 2,2’fluorodéoxycy9dine (Gemcitabine), analogue de la cy9dine, u9lisé dans le cancer du poumon, de la vessie et du pancréas Les agents alkylants Remplacement d ’un proton par un radical alkyl (alcoyl) RCH2-­‐X + H-­‐R’ RCH2-­‐R’ + HX SH, OH, COOH, NH2, NH Dans la guanine, c'est l'azote N7 et, à moindre degré, l'oxygène O6 qui sont les plus réac9fs et établissent des liaisons covalentes avec les agents alkylants. délé9on modifica9on chimique des bases ponts inter/intrabrins rupture de la liaison aux phosphates Les agents alkylants les alkylants inhibent la transcrip9on et la réplica9on de l'ADN entraînant des lésions cellulaires létales libèrent des radicaux libres entrainant des cassures de la chaine d’ADN Les 1er agents alkylants : MOUTARDES A L’AZOTE (oxazophorines) chlorméthine
cyclophosphamide
ifosfamide melphalan chlorambucil
Caryolysine®
Endoxan® Holoxan® Alkéran® Chloraminophène®
1949 1960 1975 1966 1956 GOODMAN L. et al. Nitrogen mustard therapy. The use of Methyl-­‐bis amine hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosarcoma, leukemia and certain allied and miscellaneous disorders. J. Am. Med. Assoc.,
132:126-­‐132, 1946. Les agents alkylants Cyclophosphamide (prodrogue) Cytochrome P450 hépa9ques 4-­‐hydroxycyclophosphamide RéacRons non enzymaRques RéacRons enzymaRques Aldéhyde déshydrogénases aldophosphamide Métabolites inacRfs Moutarde phosphoramide cytotoxique Acroléine Effets indésirables Les agents non alkylants mais exerçant le même effet les nitroso-­‐urées CarmusRne
fotémusRne
streptozotocine
Bicnu® Muphoran®
Zanosar® 1985 1981 1989 les sels de plaRne ü fonc9onne comme un alkylant ⇒ peut se lier à l’ADN, à l’ARN, aux protéines ü se comporte comme un agent bifonc9onnel (créa9on de ponts intra ou interbrins). CIS dichlorodiamino pla9num Les agents non alkylants mais exerçant le même effet § Les dérivés du pla9ne carbopla9ne
cispla9ne oxalipla9ne
§  Les apparentés procarbazine
dacarbazine
§ La mitomycine C Parapla9ne®
Cispla9ne®, Cisplatyl®
Eloxa9ne®
1989 1979 1996 Natulan® Dé9cène®
1965 1975 Amétycine®
1974 Streptomyces caespitosus Les agents intercalants Molécules caractérisées par plusieurs noyaux aroma9ques condensés, de dimension et structure telles qu'elles provoquent une détorsion de la molécule d'ADN un empêchement de la progression des ARN et ADN polymérases une inhibi9on de la réplica9on et de la transcrip9on Mais ces molécules induisent également la généra9on de radicaux libres une liaison non dissociable aux ADN topoisomérases II et donc des cassures mono et bicaténaires Les agents intercalants —  Anthracyclines et anthraquinones —  Structure coplanaire : intercala9on au sein de la double hélice à déforma9on, blocage transcrip9on et réplica9on —  Forma9on d’anions superoxyde capables d’interagir avec l’ADN —  Ac9va9on des sphingomyélinases : forma9on de céramides qui déclenchent les processus apopto9ques daunorubicine
doxorubicine=Adriamycine
1991 épirubicine
idarubicine
pirarubicine
Cérubidine®, Daunoxome®
Adriblas9ne®, Caelyx®
1967 Farmorubicine®
Zavedos® Théprubicine®
1990 1991 1990 mitoxantrone
Novantrone® 1985 Les agents scindants La bléomycine (1970) pep9de non ribosomal produit par la bactérie Streptomyces ver,cillus se comporte comme une endonucléase, réalisant de mul9ples cassures de la molécule d ’ADN Les inhibiteurs d’ADN topoisomérases La topo I agit en monomère (sur un seul brin) dans le sens d’une relaxa9on de la chroma9ne sans besoin d’ATP. La topo II est dimérique et catalyse la coupure puis l’échange des structures double-­‐brin au cours de divers processus (réplica9on, condensa9on, transcrip9on), en générant des coupures double-­‐brin transitoires et avec hydrolyse simultanée d’ATP. Les deux enzymes coopèrent avec l’hélicase WRN, alors qu’une autre hélicase, BLM s’associe plutôt à la topo III. Les inhibiteurs d’ADN topoisomérases Ils stabilisent le complexe topoisomérase-­‐ADN et ainsi inhibent la religa9on. Ils interfèrent non seulement dans l'élabora9on de la molécule de ADN mais encore avec la tubuline TOPO 1 irinotécan topotécan Campto® Hycam9n® 1995 1996 TOPO 2 VP 16 (Vepeside) = Etoposide Celltop®, Etopophos®, Vépéside® VM 26 (Vehem) = Tenoposide 1975 Les poisons du fuseau La tubuline Les poisons du fuseau En métaphase, la polymérisaRon des dimères de tubuline entraîne la formaRon et la croissance des microtubules X inhibiRon par les alcaloïdes de la pervenche Lors de l’anaphase, les chromosomes se séparent. Les microtubules raccourcissent par dépolymérisaRon. X inhibiRon par les taxanes Les poisons du fuseau vincris9ne Alcaloïdes de la pervenche vinblasRne
vincrisRne vindésine vinorelbine
Les taxanes paclitaxel docétaxel Oncovin®
Eldisine®
Velbé® 1983 1982 Navelbine®
Taxol®
Taxotère® 1996 1993 1974 1989 paclitaxel Hormonothérapie —  Deux grandes pathologies : —  Cancer de la prostate —  Cancer du sein —  Quelques autres : —  Cancer de l’endomètre —  Cancer de l’ovaire —  Sarcome, mélanome Cancer de la prostate U9lisa9on d’an9androgènes Préviennent l'interac9on de la DHT avec les récepteurs aux androgènes -­‐ non stéroïdiens flutamide Eulexine® nilutamide Anandron®
1986 bicalutamide
Casodex ® 1986 1995 -­‐ stéroïdien acétate de cyprotérone
Androcur® 1980 Cancer de la prostate Castra9on (analogues GnRH) Pep9des de synthèse -­‐ triptoréline
-­‐ leuproréline
-­‐ goséréline Zoladex®
-­‐ buséréline Bigonist®
Décapeptyl® 1986 Enantone® 1987 1993 1988 Cancer du sein —  Suppressive —  Castra9on chirurgicale : ovariectomie —  Radiothérapique —  Chimique : analogues LH-­‐RH —  Addi9ve —  An9-­‐oestrogènes : Tamoxifène Nolvadex®, Tamofène® 1976 —  An9-­‐aromatases : Anastrozole, Létrozole, Exémestane —  Progesta9fs