Présentations psychiatriques des Maladies Héréditaires du
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Présentations psychiatriques des Maladies Héréditaires du Métabolisme chez l’adulte F Maillot Médecine interne et nutrition [email protected] Angers, 8 mars 2006 MHM? • = Erreurs innées du métabolisme (EIM) • Toutes ces pathologies ont en commun un défaut d’action enzymatique (voies de synthèse ou de dégradation) d’origine génétique Angers, 8 mars 2006 A E B IEM • Incidence 1/2500 naissances (maladies orphelines) • 300 maladies cliniquement très hétérogènes. Explorations diagnostiques souvent longues, spécialisées mais screening souvent simple • De + en + de traitements disponibles • Prise en charge de patients adultes : relais de la pédiatrie + activité diagnostique/thérapeutique propre à l’adulte Angers, 8 mars 2006 IEM Intoxication endogène Carence énergétique Maladies des organelles (molécules complexes) Angers, 8 mars 2006 Classification 1) intoxication endogène: ++++ – ac aminés (phénylcétonurie), acidurie organique, déficits du cycle de l'urée, galactosémie, porphyrie, homocystinurie, Wilson… 2) carence énergétique : - métabolisme glucidique, lipidique, Krebs, chaîne respiratoire, … 3) Métabolisme des organelles (molécules complexes) : + – lysosome, peroxysome, anomalies de glycosylation des protéines (CDG),… Angers, 8 mars 2006 Diagnostic des MHM 1997/1998 (France) Enfant Adulte Total Intoxication 62 5 67 Carence énerg. 34 9 43 Mol.complexes 83 40 123 Autres 4 3 7 Total 183 57 240 Angers, 8 mars 2006 Maladies par intoxication endogène • Déficit enzymatique : A E B • Intoxication par le composé A et/ou carence en composé B responsables des signes cliniques Angers, 8 mars 2006 métabolisme des ac aminés Alimentation Synthèse de molécules spécifiques Protéines endogènes Dégradation NH3 Acides organiques Angers, 8 mars 2006 Cycle de l’urée Urée Cycle de l'urée Acide orotique MITOCHONDRIE NH+ 4 Acetyl-CoA o CYTOSOL Carbamylphosphate Ornithine + n Glutamate N-Acetyl-Glutamate p s Citrulline q Arginine r Argininosuccinate Angers, 8 mars 2006 UREE Leucine Isoleucine Valine Acide 2-Oxoisocaproique Acide 2-Oxo-3methylN-valérique Acide 2-oxoisovalérique n n n Isovaleryl-CoA o 3-Methylcrotonyl-CoA Acetyl-CoA Déficit enzymatique : n Leucinose o Acidurie isovalérique p Acidurie propionique q Acidurie méthylmalonique Angers, 8 mars 2006 Propionyl-CoA p Methylmalonyl-CoA q Succinyl-CoA Carence énergétique GLUCOSE Ac. GRAS Glycolyse β-Oxydation Cycle de KREBS Chaîne Respiratoire Énergie MITOCHONDRIE Angers, 8 mars 2006 Peroxysome Mitochondrie Golgi Lysosome Angers, 8 mars 2006 Angers, 8 mars 2006 MHM et psychiatrie • Quels sont les symptômes psychiatriques rencontrés au cours des MHM ? • Quand évoquer une maladie métabolique face à des symptômes psychiatriques ? Angers, 8 mars 2006 symptômes psychiatriques au cours des MHM • Symptômes psychiatriques aigus = MHM évoluant par poussées, parfois révélatrices de la maladie au cours d’épisodes aigus (maladies par intoxication+++) • Symptômes psychiatriques chroniques = MHM d’évolution chronique (m par intoxication, m des molécules complexes..) • Autres problématiques: – Retentissement psychologique d’une maladie chronique : peu de spécificité – retard de développement – Troubles cognitifs, démence Angers, 8 mars 2006 Les déficits du cycle de l’urée Glutamate + Acetyl-CoA NH 3 n M ITOCHONDRIE CYTOSOL N- Acetylglutamate o Carbamyl Phosphate p Ornithine UREE Citrulline ENZYM ES : n N-Acetylglutam ate Synthase o Carbam ylphosphate Synthétase p O rnithine Transcarbamylase q Argininosuccinate synthetase r Argininosuccinate lyase s Arginase Angers, 8 mars 2006 Citrulline s Arginine q r Argininosuccinate Déficits du cycle de l’urée: signes psy (le + fréquent: déficit en OTC, lié à l’X) chroniques : pseudo-anorexie mentale, dépression aigus (intoxication par NH3/Glu): symptômes délirants, accès pseudo-maniaques, hallucinations + céphalées, ataxie, vomissements, douleurs abdominales, convulsions, signes confusionnels même discrets…. Angers, 8 mars 2006 OTC 1 • Mme BEL.. K, 19 ans • antécédents = 0 • pas de traitement Un mois avant l ’hospitalisation • douleurs hypochondre droit et nausées • NFS, glycémie Ö normaux • écho abdominale Ö normale • traitement par Primpéran Angers, 8 mars 2006 Mme BEL.. K, aggravation progressive Signes neurologiques acouphènes troubles de l’humeur épisodes de somnolence troubles de l ’élocution Signes digestifs douleurs abdominales vomissements Scanner cérébral (10/8/00) : normal (troubles visuels et vomissements) Angers, 8 mars 2006 Appel du SMUR (dimanche 13/8/00) état stuporeux Aux urgences alternance mutisme total, obnubilation agitation, gestes incohérents, désinhibition absence de signe méningé signes déficitaires fièvre abdomen souple Angers, 8 mars 2006 14/08/00 Biologie usuelle Biologie spécialisée screening toxicologique Ö négatif PL Prot = 0,35 g/l Gly = 4 mmol/l cel = 2/mm3 EEG Souffrance cérébrale diffuse Hospitalisation Angers, 8 mars 2006 Na K Cl CO2 Glucose Protides Calcium Créatinine Urée mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l g/l mmol/l mmol/l mmol/l GB /mm3 Hb g/dL Plaquettes /mm3 TP % TCA mal/tém Ammoniac TGO TGP Bili T Lactates µmol/l UI/l UI/l µmol/l mmol/l 144 4 113 22 7,2 70 2,33 61 3,9 9500 13,5 390 000 88 27/33 12 24 16 1,8 14/8/00 : aggravation coma Ö réanimation, intubation coma calme ; CGS = 6/15 pas de fièvre IRM en urgence Ö normale Interrogatoire de la famille : cousine décédée 3 ans plus tôt, dans des circonstances identiques au cas actuel +++ Ö Cause métabolique rare ?? Angers, 8 mars 2006 Porphyrie aiguë ?? Dosages urinaires en urgence acide delta aminolévulinique = 9 µmol/l (N<38) porphobilinogène = 2 µmol/l (N <5) 15/8/00 : ammoniémie = 606 µmol/l état de mal convulsif scanner cérébral: œdème cérébral majeur Angers, 8 mars 2006 HDF - métabolique 700 600 500 400 300 200 100 0 15 /0 8/ 00 15 /0 8/ 00 16 /0 8/ 00 17 /0 8/ 00 18 /0 8/ 00 19 /0 8/ 00 20 /0 8/ 00 21 /0 8/ 00 22 /0 8/ 00 22 /0 8/ 00 23 /0 8/ 00 ammoniémie 800 ammoniémie (µmol/l) • Évolution HDF dates – neurologique • HTIC non contrôlée • engagements cérébraux pluriquotidiens Angers, 8 mars 2006 ª DECES LE 23/8/00 (J10) Recensement des cas de déficits du cycle de l’urée révélés à l’âge adulte en France (2000-2005) 14 patients (11 F et 3 H), âgés de 20 à 58 ans lors du diagnostic Déficit n forme aiguë forme chronique Angers, 8 mars 2006 OTC 11 9 2 CPS 2 2 0 ASL 1 0 1 Enquête nationale : formes aiguës • Signes neurologiques • • • • céphalées confusion convulsions coma n 9 9 9 7 • Signes digestifs • nausées et vomissements • Signes psychiatriques Angers, 8 mars 2006 9 5 • Facteur déclenchant: infection , semi-marathon?, non identifié (3), valproate (CPS), diète hyperprotidique • Facteurs aggravants: jeûne et nutrition hypocalorique (catabolisme), valproate (OTC), corticothérapie, apports protéiques excessifs • Savoir les rechercher : orientation diagnostique Angers, 8 mars 2006 OTC 2 • Nau…C..: ATCD d’encéphalopathie à l’âge de 12 ans, régime pseudo-végétarien • Rhinite, troubles du comportement, délire, nausées et vomissements: transfert en psychiatrie puis convulsions et coma (valproate) • Transfert en réanimation: coma métabolique avec hyperNH3 à 510 umol/L. Traitement par hémodiafiltration, nutrition a- puis hypoprotidique, phénylbutyrate, L-carnitine, citrulline • Évolution favorable avec séquelles (troubles mnésiques*) Angers, 8 mars 2006 * S Rimbaux et al, JNNP 2004 Angers, 8 mars 2006 Les porphyries aigues: Symptômes psychiatriques • fréquents au cours des « crises » (40-58%) • parfois isolés • peuvent être révélateurs Angers, 8 mars 2006 Les porphyries Angers, 8 mars 2006 Les porphyries aigues • Troubles psychiatriques: PAI surtout • ALA et PBG : neurotoxiques • 80% des cas: femmes entre 15 et 45 ans • Évolution par « crises », facteurs déclenchants (menstruation) et aggravants (médicaments) Kauppinen R Lancet 2005 Angers, 8 mars 2006 PAI Symptômes psychiatriques • • • • Insomnie, agitation, histrionisme Anxiété+++ Dépression Symptômes psychotiques aigus: délire d’interprétation, hallucinations auditives et visuelles,.. Anderson KE et al .Ann Intern Med 2005;145:439-50 Angers, 8 mars 2006 PAI Autres signes 9 9 9 9 9 9 9 9 9 Douleurs abdominales 88-95% Vomissements Constipation Douleurs des extrêmités 50-70% Parésie voire paralysie (parfois respiratoire) Convulsions 10-20% Tachycardie 64-85% HTA Hyponatrémie Angers, 8 mars 2006 PAI Diagnostic et traitement • Diagnostic en urgence: coloration brun-rouge « porto », dosage urinaire d’ALA et PBG • Confirmation: dosage des porphyrines urines + selles, activité PBG désaminase (GR), génotypage • Traitement : NE PAS NUIRE (attention aux médicaments prescrits, potentiellement inducteurs*) + traitement symptomatique voire hème arginte (essai enzymothérapie en cours) * liste disponible www.porphyrie.net Angers, 8 mars 2006 Porphyria variegata: clinical case conference Gonzales-Arrazia HL, Bostwick JM Am J Psychiatry 2003 • H de 47 ans, début par perte de mémoire et de concentration, spasmes des membres supérieurs +muscles faciaux • Puis: délire paranoïde (« la police veut lui faire du mal ») et hallucinations auditives (animaux) + hyponatrémie • Evolution fluctuante, diagnostic tardif après mise en évidence d’une neuropathie Angers, 8 mars 2006 MHM par intoxication responsables de troubles psychiatriques chroniques • Maladie de Wilson • Déficit en MTHFR : schizophrenia-like • Phénylcétonurie • Homocystinurie (CBS deficiency) : troubles de la personnalité et du comportement, épisodes de dépression, troubles compulsifs Angers, 8 mars 2006 Maladie de Wilson • Intoxication par le cuivre, AR, 1/40000 • Signes psychiatriques: inauguraux dans 20% des cas! Comportement bizarre, irritabilité, dépression, hypomanie, tbs obsessionels, psychose • WD: Dg lors d’apparition des signes neuro • Autres atteintes : hépatopathie, atteinte neuro centrale, hémolyse… Angers, 8 mars 2006 Cas particulier de la phénylcétonurie (PKU) Alimentation Protéines endogènes Phénylalanine PAH Tyrosine Angers, 8 mars 2006 PCU Accumulation de Phénylalanine = Toxique pour le cerveau en croissance PKU fait l’objet d’un dépistage néonatal en France (1/16000) traitement nutritionnel bien codifié = Enfants ayant un développement normal. Deviennent des adultes normaux (?) Angers, 8 mars 2006 PKU problématique des adultes • Quel est le risque de plus traiter un patient adulte? • Déclin neuro-cognitif • Troubles psy : anxiété, dépression, agoraphobie,… • Données fragmentaires, pas d’étude à long terme • « Late-diagnosed PKU » : patients n’ayant pas été dépistés, associant retard mental modéré + ou – tableau psychiatrique (+ phénotype clinique) • NB : pas de relation entre phénylalaninémie et sévérité des symptômes psychiatriques Angers, 8 mars 2006 Autres MHM responsables de troubles psychiatriques chroniques de l’adulte • • • • Adrénoleucodystrophie liée à l’X Leucodystrophie métachromatique Niemann-Pick type C Maladies mitochondriales …association fréquente avec troubles cognitifs/neuro Angers, 8 mars 2006 Adrénoleucodystrophie liée à l’X • Maladie péroxysomale liée à l’X – Déficit de l’oxydation des AG à très longue chaîne • « Variant adulte », Manifestations psychiatriques parfois inaugurales – changement de personnalité, – labilité émotionnelle, – symptômes maniaques ou psychotiques, à tout âge Rosebush PI et al. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1999 Angers, 8 mars 2006 ALD liée à l’X • Autres signes: – Neuro : troubles de la marche, troubles visuels, crises comitiales, dysarthrie, troubles cognitifs – Endocriniens : insuffisance surrénalienne – Diagnostic: accumulation d’AGTLC dans le sang Angers, 8 mars 2006 Leucodystrophie métachromatique • Maladie lysosomale, déficit en arylsulfatase A • Spasticité, neuropathie, régression psychomotrice (signes de démyélinisation) • Signes psychiatriques: symptômes psychotiques (pensée désorganisée, hallucinations auditives) Angers, 8 mars 2006 Leucodystrophie métachromatique Angers, 8 mars 2006 Retard de développement et MHM • Fréquemment associé à des troubles psychiatriques, parfois sévères (psychotiques) • Explorations souvent menées chez les enfants*, extrapolables en partie chez l’adulte * Cleary MA Arch Dis Child 2005 Angers, 8 mars 2006 Symptômes psychiatriques: quand penser à une IEM ? • Difficile de proposer des recommandations chez l’adulte ou un screening biologique « systématique » • Avant-tout privilégier une démarche clinique +++ • Recherche en priorité d’une maladie accessible à un traitement Angers, 8 mars 2006 Accès aigus (1) Analyse des antécédents personnels et familiaux (arbre généalogique, consanguinité?), QI, comportement alimentaire… Recherche de facteurs déclenchants ou aggravants Recherche de signes associés (d’intoxication): signes neurologiques même frustres, signes digestifs, odeur,… Angers, 8 mars 2006 Accès aigus (2) • Après recueil des données anamnestiques et cliniques, proposer une exploration métabolique de 1ère intention: – Ammoniémie, lactates, PH, acétest, ALA et PBG urinaires (à proposer si tbs psy isolés?), homocystéinémie – Puis biochimie spécialisée selon résultats : acides aminés (P), acides organiques (U), porphyrines… Angers, 8 mars 2006 Troubles psychiatriques chroniques • Ici encore, recherche de signes associés (hépatomégalie, signes neurologiques,…) pour orienter les explorations biochimiques (dosage du cuivre, acides aminés, homocystéine,…) • Co-existence d’un retard de développement:s’inspirer des recommandations pédiatriques?* • La recherche d’une maladie traitable est aussi une priorité * Cleary MA Arch Dis Child 2005 Angers, 8 mars 2006 Conclusions • Psychiatrie: terrain privilégié de diagnostic des MHM. • Difficulté diagnostique des formes psychiatriques isolées - Importance des signes associés (neurologiques ++,…) • Savoir prescrire les examens initiaux en urgence Angers, 8 mars 2006
