psychopharmacologie

PSYCHOPHARMACOLOGIE
M. Polosan
Département de Psychiatrie
CHU GRENOBLE
Neurobiologie
- notions fondamentales -
Généralités
Neurobiologie
„ Étude du cerveau et le fonctionnement neuronal
Méthodes
„ études sur l’animal
„ substances – régulation neurobiologique et moléculaire
Résultats
„ Découverte neurotransmetteur (NT), enzymes, récepteurs
„ Principes de neurotransmission
„ Génétique et régulation moléculaire du fonctionnement neuronal
„ Régulation neurobiologique du comportement animal
Le Neurone
Capacité de communication interç. rapide
Polarisé / direction transmission info°
Dendrites
„
Signal extraç – R dendrites – canaux
ioniques – voltage du potentiel transmb.
Corps cellulaire (soma)
„
∆ potentiel mb = ∆ [ second messager]
„
=> Régulation expression génique
„
=> Protéines, composants intraç
Axone
„
Seuil ∆ potentiel mb => PA
„
Myéline => vitesse de propagation PA
Terminaison synaptique (bouton axonal)
„
Vésicule synaptique => NT libéré dans la
fente synaptique
Le neurone
Interneurones – circuits locaux dans une aire cérébrale donnée
Neurones de projection – communication inter-aires (ex: n. pyramidaux)
10¹¹ neurones / adulte – chacun reçoit 10³ - 10³ synapses provenant des 10³
autres neurones
Fonction
„
passage intraç et interç de l’info°
„
perception / environnement, interprétation des stimuli sensoriels, génération
réponse comportementale & stock info° (mémoire)
La glie
Régulation de l’environnement extraç neural, sécrétion facteurs trophiques
Astrocytes – rôle : développement, synapse, [ions extraç]
Oligodendrocytes - myéline
Microglie – ç système immunitaire
Développement neuronal
Développement – tube neural – SNC
éctoderme – SNP
médiateurs chimiques de
l’induction tissulaire
=> anomalies développement
Cycle de vie du neurone
„ Naissance, migration, croissance de l’axone + dendrites,
synaptogénèse, début neurotransmission chimique
Migration – rôle astrocyte (6 premiers mois de grossesse)
erreur => éctopique (hétérotopie neuronale)
fin => développement dendrites
Synaptogénèse
„ 2nd trim – 10 ans (1ers 2 ans +++); 5 fois plus que nécessaire
„ Élagage synaptique + renforcement synaptique (R NMDA)
„ Rôle de l’expérience dans la modulation synaptique
Myéline – prénatale → 22-30 ans
Conductance nerveuse
- électrophysiologie Potentiel d’équilibre ( - 70-80 mV)
„ thermodynamique ([ions])
„ électrostatique (∆ voltage)
„ Valeur seuil = - 55 mV => PA
Gradient ionique
„ pompes de transport ionique
„ canaux ioniques
„ Na – K
Conductance nerveuse
Potentiel d’action - canaux voltage dépendants (PA longue distance;
rapide)
„ Dépolarisation (canaux Na)
„
Répolarisation (canaux K)
„
Hyperpolarisation
„
Retour au potentiel de repos
Propagation PA / axone
Synapse
Synapses
„ Chimiques = via NT
„ Électriques = gap junctions (transfert direct d’ions)
„ Conjointes
Formation / remodelage – facteurs de croissance (R NMDA) - PLT
„ Développement: élagage
„ Adulte : dimension, puissance synapse
Composante présynaptique – synthèse, stockage, transporteurs NT
canaux ioniques, R/NT; couplage excitation – sécrétion
Fente synaptique = 1% volume cerveau; enzymes de dégradation NT
Composante postsynaptique – R, protéine G, 2nds messagers
Conductance nerveuse et
transmission synaptique
PA / bouton synaptique =>
canaux voltage-dépendants Ca
=> influx Ca
=> fusion des vésicules (NT)
avec la membrane présynaptique
= exocytose
Restauration de nouvelles
vésicules de stockage de NT
Activation des R / NT
postsynaptiques
Conductance nerveuse et
transmission synaptique
Dépolarisation (influx Na, Ca +)
„ Potentiel postsynaptique
excitateur (glutamate)
Hyperpolarisation (influx Cl -)
„ Potentiel postsynaptique
inhibiteur (GABA)
Rôle de la transduction du signal
dans la transmission synaptique
Transduction du signal
Types de transmission médiée par des R:
„
„
Canaux ioniques ligand dépendants => activité synaptique rapide
R couplés à la protéine G = liés à des canaux ioniques / systèmes 2nd
messagers => cibles intraç
„
R avec activité type kinase intrinsèque (tyrosine kinase) –ligands: NGF, BDNF
„
R intraç = lien avec peptides, hh stéroïdes => noyau: transcription génique
Protéine G: liaison entre R externe – réponse interne effectrice
amplification intraç du signal
activation des formes de signalisation rapides (canaux ioniques)
lentes (2nd messagers)
R métabotropique
R ionophorique
Canaux ioniques ligand dépendants (PA courte distance; lent)
„R métabotropique (NT)
„R ionotropique (GABA)
Canal activé par un ligand
(R nicotinique de l’Ach)
Récepteur couplé à la protéine G
(majorité R des amines biogènes)
Canaux ioniques ligand-dépendants
I = inhibitrice; E = excitatrice; D = direct; G = par protéine G
Les systèmes second-messagers et
protéine kinases
Transduction du signal extraç vers l’intraç = amplification du signal
via la synthèse de 2nd messagers (ex. AMPc, GMPc)
2nd messagers => protéine-kinases (cibles intraç)
Protéine-kinases => phosphorylation protéines cibles
Voie AMPc, GMPc
Ca++
Voie PI (IP3 et DAG)
éicosanoïdes (prostaglandines etc.)
NO, CO
Rôle de la transduction du signal
dans la transmission synaptique
Les récepteurs
Fonction – type de neurotransmetteur
„ R dopaminergiques etc.
Structure et interactions moléculaires
„ Super famille R couplés à la protéine G
„ Super famille des R à canal ionique dépendant d’un ligand
Les Récepteurs
R couplés à la protéine G
R canaux ioniques
Agoniste inverse
Agoniste partiel
Spectre des agonistes
Neurotransmetteurs et
neuromodulateurs
Critères
„ Synthèse dans le neurone
„ Présent dans le neurone présynaptique et libéré au cours de la
dépolarisation en quantité physiologiquement significative
„ Si molécule exogène administrée, elle simule les effets de la molécule
endogène
„ Mécanisme d’élimination ou désactivation du NT / neurone, synapse
Neurotransmetteur – action sur R spécifique
„ Amines biogènes
„ Aminoacides
„ Peptides
Neuromodulateur, neurohormone – module la réponse d’un neurone / NT
(action plus longue / NT)
Rappel anatomique
Rappel anatomique
Systèmes neurotransmetteurs
Dopaminergique
Sérotoninergique
Noradrénergique
Acétylcholinergique
Sous-systèmes et innervations + / - sélectives de certaines
structures cérébrales propres à chacun des systèmes
Systèmes = inhibiteurs, activateurs ou coordonnateurs de l’activité
cérébrale
Fonctions différentes
Dopamine
Rôles de la dopamine dans les
fonctions cérébrales
Maladie Parkinson
Cognition et traitement de l’information
Émotions, plaisir
Vieillissement
Contrôles hormonaux (ex: prolactine)
Previc FH: Dopamine and the origins of human intelligence. Brain and cognition 1999; 41: 299 – 350.
Voie nigro-striée : motricité volontaire, contrôle du tonus musculaire
Voie mésolimbique: compt. affectif, contrôle émotions, régulation
humeur, conduites motivationnelles, certains compt. addictifs
Voie mésocorticale: intégration des sens, f° cognitives, mnésiques,
motricité volontaire, éveil – vigilance, apprentissage
Voie tubéro-infundibulaire (hypothalamo-hypophysaire): contrôle
sécrétion hormones hypophysaires (prolactine, FSH – LH)
Dopamine
Tyrosine => DA, NA, Adr (catécholamines) – tyrosine hydroxylase
Recapture (cocaïne; bupropion)
Métabolisme => acide HVA
„ MAO ++ (A, B – sélectivité) -présynaptique
„ COMT – postsynaptique, extraç
Récepteurs
R lié à la protéine G
Mécanisme effecteur
D2 – striatum, D3 – accumbens, D4 – cortex frontal ++
D4 - émotions
D2 - antagonistes = antipsychotiques
agonistes – système récompense, addiction
Classification des récepteurs
dopaminergiques
Famille des R D1
D1
N. Caudé –
putamen
N. Accumbens
Tb. olfactif
D5
Hippocampe
Hypothalamus
Famille des R D2
D2
N. Caudé –
putamen
N. Accumbens
Tb. olfactif
D3
Tb. Olfactif
Hypothalamus
N. Accumbens
Cervelet
D4
Cortex F
Moelle
Cerveau
moyen
Clonage des 5 types de R DA et compréhension de leur rôle respectif dans
les différentes parties du cerveau
Noradrénaline et adrénaline
1) LC – cortex F (β1)
2) LC – cortex F (α)
3) LC – limbique
2
4) LC – cervelet
5) LC – tronc cérébral (c-v)
11
Syndrome déficit NA
-
Altération attention
-
Troubles concentration
-
Déficit mémoire de travail
-
Ralentissement cognitif
-
Humeur dépressive
-
Asthénie
3
4
5
Noradrénaline et adrénaline
Tyrosine => NA, Adr, DA (catécholamines) – tyrosine hydroxylase
(DA => NA => Adr)
Recapture
Métabolisation
„ MAO ++ (A) - présynaptique
„ COMT – postsynaptique, extraç
Récepteurs
R lié à la protéine G
Mécanisme effecteur
Antidépresseurs (ADTC, IMAO, IRSNa) => down régulation β
α 1 => hTA ortho, sédation
Corrélation NA – 5HT
Sérotonine
1) NR-cortex F
2) NR- gg base
3) NR- limbique
1
4) NR- hT
5) NR- tronc cérébral
2
Syndrome déficit en 5HT
-
Dépression
-
Anxiété, panique
-
Phobie, TOC
-
Boulimie
4
5
3
Sérotonine
Tryptophane => 5HT (facteur limitant = disponibilité Trp)
Recapture
Métabolisation
„ MAO A++ => 5HIAA
Récepteurs
Humeur, anxiété
R lié à la p. G / R ionotropique
Mécanisme effecteur
Acétylcholine
Noyau basal de Meynert – projections
néocortex, amygdale, hippocampe
– f° cognitives supérieures, mémoire
Interneurones du striatum - motricité
N. de l’aire tegmentale latérale – f° diverses
Acétylcholine
Métabolisation – Ach-estérase => choline + acétylCoA
Recapture choline
Récepteurs
R lié à la p. G / R ionotropique Mécanisme effecteur
Anticholinergiques – correcteurs EPS / neuroleptiques
Alzheimer, autres démences
Apprentissage, mémoire
Humeur, sommeil
Autres neurotransmetteurs
Histamine
„ hT => cortex, limbique, thalamus
„ H1 – IP3, DAG => allergie, sédation, prise poids, hypoTA
„ H2 – AMPc
„ H3 – tonus vasculaire
Acides aminés
„ Glutamate – R NMDA; excitotoxicité, psychose
„ GABA – anxiété, épilepsie, tr bipolaires?
Peptides neurotransmetteurs
„ Opiacés endogènes – régulation stress, douleur, humeur
„ Substance P – douleur
„ CCK, neurotensine, somatostatine, vasopressine etc.
Hormones
„ Thyroïdiennes, cortisol, mélatonine
Systèmes neurotransmetteurs
et réponse adaptative au stress
NAC = nucleus accumbens
VTA = aire tegmentale ventrale
NLC = locus coeruleus
DRN = n. raphé dorsal
MRN = n. raphé médian
Tafet, 2003
La schizophrénie
La schizophrénie
Eugen BLEULER :
Emil KRAEPELIN :
Dementia praecox (1899)
Dementia praecox oder Gruppe der
Schizophrenien (1911)
les données actuelles permettent d’envisager l’étiopathogénie
de la schizophrénie comme une construction complexe ou un
phénomène « en cascade » comprenant plusieurs étapes
successives :
I - Anomalies génétiques
II - Anomalies périnatales du développement cérébral
III - Perturbation de la maturation cérébrale
IV - Interactions avec le stress
Voies dopaminergiques
Théorie dopaminergique
de la schizophrénie
Anomalies DA à chaque étape de la transmission synaptique
Présynaptique :hyperactivité DA avec ↑ [DA] fente synaptique
„
Différences intrinsèques dans les propriétés de firing des neurones DA
„
Hypersensibilité aux stimuli
„
Relargage aberrant
„
Déséquilibre entre mode tonique / phasique de relargage de DA
„
Trouble neurodéveloppemental de l’inhibition tonique exercée par le
cortex F
Postsynaptique:
„
Anomalies du couplage R – second messager
Répartition anormale des formes des R D2
„
Circuits:
„
Perte de contrôle de l’inhibition sous-corticale (amygdale, striatum)
normalement assurée par le cortex F, riche en NT variés (DA, GABA,
GLU, Ach)
Principales voies dopaminergiques
impliquées dans la schizophrénie
Voie mésocorticale
Hypofonctionnement
symptômes négatifs
Voie mésolimbique
Hyperfonctionnement
symptômes positifs
D’autres voies (sérotonine, glutamate…) sont impliquées dans
la schizophrénie
Voie mésolimbique
La Schizophrénie
Hypothèse neurodégénérative
Hypothèse neurodéveloppementale
Hypothèse glutamatergique