Les anticorps anti ZnT8, nouveaux biomarqueurs du déclin de la

Les anticorps anti ZnT8, nouveaux biomarqueurs du déclin
de la fonction béta-cellulaire dans le diabète de type 1
par Bénédicte Gaborit
Janvier 2016
Juusola et al. Positivity for Zinc Transporter 8 Autoantibodies at Diagnosis Is Subsequently Associated With
Reduced b-Cell Function and Higher Exogenous Insulin Requirement in Children and Adolescents With Type 1
Diabetes. Diabetes Care 2016; 39:118–121. doi: 10.2337/dc15-1027
Le diabète de type 1 (DT1) résulte de la destruction sélective par le système
immunitaire des cellules insulinosécrétrices (cellules β) des îlots de Langerhans du pancréas.
La présence d’une insulite, la détection d’autoanticorps, de lymphocytes T activés contre des
antigènes exprimés par les cellules β et la survenue de la maladie chez des sujets exprimant
des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) particulières font du diabète
de type 1 une maladie auto-immune. Le diagnostic clinique est précédé d’une phase
asymptomatique préclinique durant laquelle des autoanticorps dirigés contre des antigènes
intracellulaires de la cellule beta apparaissent dans la circulation sanguine [1]. Le Transporteur
du zinc n°8 (ZnT8) est l’auto-antigène le plus récent associé au DT1 [2]. L’objectif de cette
étude était d’étudier la relation entre la positivité des anticorps anti-ZnT8 et celle des autres
autoanticorps (anti-GAD, anti-IA2, anti-îlots), le profil HLA, le risque d’acidocétose au
diagnostic et l’évolution naturelle de la maladie à 2 ans.
La population étudiée est issue d’une population finlandaise pédiatrique de
diabétiques recrutée entre 1986 et 1989 (cohorte DiMe). Ont été inclus des patients de moins
de 15 ans avec un diagnostic de DT1 selon l’OMS. Sur les 801 patients initialement inclus,
723 représentent les cas index dont le sérum était disponible à l’inclusion et à 2 ans, et qui
ont pu faire l’objet d’une analyse complète avec dosage des anticorps anti ZnT8 (N<0,61
relative units (RU)), anti-îlots (N<2,5 RU), anti-GAD (N<5,36 RU), anti-IA2 (N<0,43 RU) et antiinsuline (N< 3,48 RU). La sensibilité et la spécificité du dosage des anticorps anti-ZnT8
étaient respectivement de 60 et 100%. Un typage HLA DR3 et DR4 a pu être réalisé chez
682 patients. Le pH, la glycémie veineuse au diagnostic, puis les concentrations
plasmatiques en peptide C, l’HbA1c et la dose d’insuline quotidienne ont été évalués au
diagnostic et après 2 ans de suivi. Une acidocétose était définie par un pH sanguin ≤ 7,30.
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Parmi les 723 patients DT1, 73,3% avaient des anticorps anti-ZnT8 (médiane 4,13
RU, min-max 0,61-733,8). Les patients ZnT8 positifs étaient significativement plus âgés que
les patients ZnT8 négatifs (8,85 versus 8,23 ans, p=0,002). En se basant sur la détection des
anticorps classiques GAD, IA2, îlots, 13 enfants n’avaient aucun anticorps positif (1,8%) ;
ajouter ZnT8 permettait de détecter 4 enfants supplémentaires. La meilleure sensibilité
combinant plusieurs anticorps était celle associant ZnT8, GAD, IA2 (97,8%). Les patients
porteurs de l’allèle HLA DR3 étaient moins fréquemment positifs pour ZnT8 que les patients
non porteurs de cet allèle (66 vs 77%, p=0,002). La plus forte prévalence et le plus fort taux
d’anticorps anti-ZnT8 étaient observés chez les patients porteurs du génotype non DR3/
DR4.
Au diagnostic, les patients ZnT8 positifs avaient un pH plus bas et étaient plus à
risque de faire une acidocétose inaugurale (23,9 versus 15%, p=0,013). Leur taux de Cpeptide était significativement plus bas (p= 0,008), avec des doses d’insuline journalière plus
élevées (p=0,012) lors du suivi à 2 ans. Il n’existait en revanche pas de différence significative
en terme d’HbA1c.
L’association entre la positivité des anticorps anti-ZnT8, les concentrations en C-
peptide et la dose d’insuline nécessaire 2 ans après le diagnostic de DT1 suggère que la
forte réponse immunitaire humorale contre l’antigène ZnT8 est responsable de l’absence de
récupération de la fonction béta cellulaire résiduelle. ZnT8 pourrait être un régulateur de la
fonction béta, comme en témoigne l’association récemment trouvée entre un polymorphisme
du gène codant pour ZnT8 (SLC30A8) et le diabète de type 2 [3]. La positivité des anticorps
anti-ZnT8 pourrait donc refléter la présence d’une maladie plus agressive avant et après le
diagnostic.
La force de cette étude est d’avoir pu comparer la sensibilité du dosage des anticorps
anti-ZnT8 avec celle des autres auto-anticorps classiquement réalisés dans les services de
diabétologie. Cette étude a également permis de montrer que le dosage de ZnT8 est aussi
associé à l’évolution de la fonction béta ce qui montre l’intérêt supplémentaire de doser ces
anticorps par rapport aux GAD et IA2.
Dans les limites, on peut souligner que la population est assez ancienne (années 80) et que
l’interaction gène-environnement-autoimmunité a probablement évolué depuis. On aurait
aussi aimé que ce dosage soit réitéré dans le suivi pour tester sa négativation dans le temps,
et qu’il soit aussi testé dans une population de diabétiques diagnostiquée à l’âge adulte.
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Au total, les anticorps anti-ZnT8 sont des nouveaux biomarqueurs de l’évolutivité de la
fonction béta, et de l’insulino-requérance chez les enfants et adolescents diabétiques
de
type 1, ce qui recentre l’importance du processus auto-immun dans l’histoire naturelle de
cette maladie [4].
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Références
[1] Knip M, et al. Autoimmune mechanisms in type 1 diabetes. Autoimmun Rev 2008;7:550–557.
doi: 10.1016/j.autrev.2008.04.008
[2] Wenzlau JM, et al. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1
diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:17040–17045.
doi: 10.1073/pnas.0705894104
[3] Rutter GA, et al. SLC30A8 mutations in type 2 diabetes. Diabetologia 2015; 58:31–36.
doi: 10.1007/s00125-014-3405-7
[4] Donath MY et al. What is the role of autoimmunity in type 1 diabetes? A clinical perspective. Diabetologia.
2014; 4:653-5.
doi: 10.1007/s00125-013-3153-0
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Mots-clés
Diabète de type 1, auto-immunité, auto-anticorps anti-ZnT8, fonction béta, peptide C.
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