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Immunit´e inn´ee, balance th1/th17 et pr´ecurseurs
musculaires dans les myopathies inflammatoires
Anne Tournadre
To cite this version:
Anne Tournadre. Immunit´e inn´ee, balance th1/th17 et pr´ecurseurs musculaires dans les
myopathies inflammatoires. Sciences agricoles. Universit´e Claude Bernard - Lyon I, 2010.
Fran¸cais. .
HAL Id: tel-00715926
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Submitted on 9 Jul 2012
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N° d’ordre 247-2010
Année 2010
THESE DE L‘UNIVERSITE DE LYON
Délivrée par
L’UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1
ECOLE DOCTORALE INTERDISCIPLINAIRE SCIENCES - SANTE
DIPLOME DE DOCTORAT
(arrêté du 7 août 2006)
'LVFLSOLQH,PPXQRORJLH
soutenue publiquement le 19 Novembre 2010
par
TOURNADRE Anne
IMMUNITE INNEE, BALANCE TH1/TH17 ET PRECURSEURS MUSCULAIRES DANS LES
MYOPATHIES INFLAMMATOIRES
Directeur de thèse : Pr Pierre MIOSSEC
JURY : Pr Jacques BIENVENU
Pr Romain GHERARDI
Pr Pierre MIOSSEC
Pr Alexander SO

A Guillaume et Romain,

Remerciements
Je remercie tout particulièrement le Professeur Pierre MIOSSEC pour m’avoir accueilli dans
son laboratoire et dans son équipe tout en soutenant l’idée d’une collaboration entre Lyon et
Clermont-Ferrand, puis pour avoir accepté de me guider et de m’initier à la pensée et à
l’écriture scientifique. J’espère avoir répondu à ses attentes.
Je remercie les Professeurs Romain GHERARDI, Alexander SO et Jacques BIENVENU,
pour avoir accepté de participer à l’évaluation de cette thèse et pour l’intérêt qu’ils ont porté à
mon travail.
Je remercie le Professeur Jean-Michel RISTORI pour m’avoir fermement soutenue dés
l’initiation de cette démarche scientifique et ce tout au long de la réalisation de ce travail. J’ai
l’occasion aujourd’hui de lui exprimer toute ma gratitude pour m’avoir accueillie dans son
service et me permettre de poursuivre une carrière hospitalière.
Je remercie Vanina LENIEF, qui m’a fortement aidé dans la réalisation des techniques de
culture cellulaire avec compétence et efficacité, et sans qui je n’aurai pu aller au bout. Je la
remercie également pour l’ambiance de travail agréable qu’elle a contribué à créer au sein du
groupe.
Je remercie le Pr Pierre DECHELOTTE, le Dr Anne-Marie BEAUFRERE, ainsi que
l’ensemble du personnel du laboratoire d’anatomie pathologique du CHU de Clermont-
Ferrand (en particulier Christelle PICARD) pour m’avoir ouvert les portes de leur laboratoire,
pour leur accueil toujours chaleureux, leur disponibilité et pour leur aide technique.
Un des aspects enrichissants du métier de chercheur est sans nul doute lié aux discussions,
aux rencontres, aux collaborations, qui au fil des années se nouent avec des personnes souvent
différentes mais toujours enrichissantes. Je tiens donc à remercier de manière non exhaustive :
Martin SOUBRIER, Jean-Jacques DUBOST, Sandrine MALOCHET-GUINAMAND,
Arnaud HOT, Assia ELJAAFARI-DANY, Hubert MAROTTE, Ling TOH, Saloua
ZRIOUAL, Fanny TURREL-DAVIN, Julie RACINET, Marie-Angélique CAZALIS,
Véronique BARBALAT, Frédéric REYNIER, Alexandre PACHOT, Bruno MOUGIN.

RESUME en français
Cette thèse, consacrée aux myopathies inflammatoires, démontre le rôle dans les maladies
auto-immunes des Toll-like récepteurs (TLRs), véritable passerelle entre immunité innée et
adaptative, et plus spécifiquement dans le muscle, le rôle fondamental de la cellule musculaire
elle-même. Après une présentation globale des myopathies inflammatoires et des différents
aspects immunopathologiques, la réponse immunitaire adaptative est abordée en rapportant
notamment dans le muscle des myopathies inflammatoires une accumulation de cellules
dendritiques matures, et la présence des lymphocytes Th1 et Th17, avec un profil
prépondérant Th1. L’implication de l’immunité innée est démontrée LQYLYR par l’expression
musculaire des TLR3 et 7, et des C-type lectin récepteurs, spécifique des myopathies
inflammatoires. ,QY LWUR, l’activation de la voie TLR3 induit la production par les cellules
musculaires d’IL6, de la ȕchémokine CCL20, contribuant au recrutement et à la
différentiation des cellules dendritiques et lymphocytes T, et de l’IFNȕ qui participe à la
surexpression des antigènes HLA de classe I. Les mécanismes de régulation impliquent une
balance cytokinique Th1 et Th17. Finalement, l’importance des précurseurs musculaires
immatures est soulignée. Contrairement au tissu musculaire normal, une surexpression des
antigènes HLA de classe I, des TLRs, des auto-antigènes et de l’IFNȕ, par les précurseurs
musculaires immatures, est caractéristique des myopathies inflammatoires. Le rôle central de
ces cellules musculaires immatures à potentiel de régénération pourrait expliquer un défaut de
réparation associé au processus auto-immun de destruction musculaire.
TITRE en anglais
Innate immune system, Th1/Th17 balance and immature myoblast precursors in
inflammatory myopathies
RESUME en anglais
This thesis, devoted to the inflammatory myopathies, is demonstrating the potential role in
autoimmune disorders of Toll-like receptors (TLRs), gateway between innate and adaptive
immune system, and more specifically in muscular diseases the fundamental role of muscle
cell it-self. After the presentation of the general clinical features and the immunopathology of
inflammatory myopathies, the adaptive immune response is the subject of the second part,
demonstrating the abnormal accumulation of mature dendritic cells in myositis muscle, and
the presence of Th1 and Th17 cells with a predominant Th1 profile. Innate immune system is
next investigated, demonstrating the overexpression of TLR3 and 7 and of C-type lectin
receptors characteristic of inflammatory myopathies. ,QYLWUR , stimulation of the TLR3
pathway in human myoblasts induces the production of IL6 and of the ȕchemokine CCL20,
which in turn participate to the differentiation and the migration of T cells and dendritic cells,
and of IFNȕ which contributes to HLA class I up-regulation. The expression of TLR3 is
differentially regulated by Th1 and Th17 cytokines. Finally, this work strongly implicates
immature myoblast precursors in the pathogenesis of inflammatory myopathies. In contrast to
normal muscle tissue, myositis tissue is characterized by the overexpression of HLA class I
antigens, TLR3 and TLR7, myositis autoantigens, and IFNȕ, all observed in immature
myoblast precursors. By focusing damage onto those cells accomplishing repair, a feed-
forward loop of tissue damage is induced and could explain the defective repair in muscle in
addition to the autoimmune attack.