Organisation du génome et épigénétique

Organisation du génome et épigénétique
Giacomo CAVALLI
Chromatine et Biologie Cellulaire, IGH, 141, rue de la Cardonille, 34396 Montpellier
Introduction
Les recherches des dernières années ont montré que nombreux processus biologiques essentiels
pour le développement et la vie adulte dépendent des phénomènes "épigénétiques", c'est-à-dire
que différentes cellules et tissus acquièrent des "identités" différentes, même si l'ADN de chaque
cellule est identique. Ces identités sont maintenues durablement tout au long de la vie des cellules
et sont transmises aux cellules filles de façon héréditaire. Or, la structure des différentes régions
chromosomiques est régulée par des facteurs appelés "Polycomb" et "Trithorax". Les protéines
Polycomb conduisent à la formation de structures nucléosomales condensées et inactives, alors
que les protéines trithorax ouvrent les nucléosomes et permettent à l'ADN d'exprimer son
information génétique pour obtenir les ARNs et protéines cellulaires. Ces facteurs sont ainsi
capables de réguler des gènes clé durant le développement. Ces protéines jouent donc un rôle
primordial dans le maintien de la mémoire de l'identité cellulaire et, lorsque leur fonction est
perturbée, les cellules perdent leur identité et peuvent induire des pathologies comme le cancer.
Les gènes des groupes Polycomb et Trithorax ont été découverts chez la drosophile comme des
répresseurs et des activateurs des gènes Hox, qui codent pour des facteurs de transcription jouant
un rôle essentiel dans la mise en place de l’axe antéropostérieur de l’embryon. Ces protéines ont
ensuite été montrées capables de former des complexes multimériques qui sont requis pour la
maintenance de la mémoire cellulaire de l’état d’expression des gènes Hox, tel qu’il a été
déterminé par l’action des facteurs de transcription au début de l’embryogenèse. Ces facteurs
agissent via des éléments d’ADN régulateurs appelés PREs et TREs, qui transmettent la mémoire
épigénétique des états chromatiniens. Les protéines Polycomb et Trithorax ont été aussi
identifiées chez les vertébrés, où elles ont été montrées capable de réguler les gènes Hox, ainsi
que la prolifération cellulaire et le maintien des cellules souches embryonnaires et adultes. Des
disfonctionnements dans l’expression de ces facteurs ont été mis en relation avec l’émergence de
plusieurs formes de cancer. Ces rôles multiples ont stimulé un grand nombre de recherches visant
à déterminer leur mécanisme d’action et à découvrir d’éventuelles nouvelles fonctions biologiques.
Recherches antérieures
En utilisant la mouche du vinaigre ou Drosophila melanogaster, le travail de l’équipe Cavalli a
montré que la même séquence d’ADN peut être conduite à deux états fonctionnels opposés qui
peuvent être transmis à des multiples générations successives, grâce à l’action des protéines des
groupes Polycomb et Trithorax.
Une deuxième découverte est que l’organisation tridimensionnelle des chromosomes est héritable
et qu’elle joue un rôle important dans la régulation de gènes. Différentes régions cibles de ces
facteurs peuvent établir des contacts tridimensionnels dans le noyau cellulaire, même si ces
régions sont très espacées où si elles résident dans des chromosomes différents. Ces contacts
sont héritables et ils peuvent réguler l’expression de gènes.
Ce concept donne une nouvelle lumière à l’organisation du génome, qui doit être considéré
comme un ensemble complexe et coordonné et non pas comme la somme de gènes
indépendants, dont l’organisation spatiale ne serait pas relevante. Dans une continuation de ces
études, l’équipe Cavalli a entrepris de caractériser cette organisation grâce à une approche de
biologie des systèmes utilisant le pontage au formaldéhyde pour cartographier à l’échelle
génomique tous les contacts tridimensionnels entre différentes régions génomiques. Cette étude a
identifié les protéines Polycomb ainsi que d’autres facteurs comme des composantes clé de
l’organisation spatiale du génome. Cette étude ouvre une nouvelle phase de la génomique en 3D
pour mieux comprendre la fonction de notre génome dans des contextes sains et pathologiques.
Enfin, l’équipe a montré que des mutations dans des gènes du groupe Polycomb peuvent
directement induire le cancer. Au delà de leur rôle dépendant de l’organisation spatiale du
Génome, les protéines Polycomb sont impliquées dans le cancer via la régulation de l’expression
de gènes suppresseurs de tumeurs et oncogènes. Les travaux de l’équipe Cavalli ont montré que
les protéines Polycomb régulent directement des gènes essentiels pour la prolifération cellulaire et
jouent un rôle de suppresseur de tumeur. De plus, ils ont décortiqués les mécanismes de cette
fonction de suppresseur de tumeur en identifiant la voie Notch comme une cible essentielle dans la
tumorigenèse dépendante des protéines Polycomb.
Recherches futures
Les recherches actuelles de l’équipe cherchent à joindre une compréhesion moléculaire de
l’organisation du génome, ainsi que des mécanismes d’action des facteurs Polyomb et Trhithorax
et des rôles que ces protéines jouent dans la pathologie. Les objectifs principaux de ces recherche
sont les suivants :
1) La comphéhension de l’organisation nucléaire des chromosomes et de son rôle dans les
cellules saines et pathologiques.
2) La compréhension des mécanismes de recrutement des protéines PcG et trxG, ainsi que
des mécanismes de répression génique PcG dépendante.
3) L’analyse de la logique de régulation génique mise en place par les facteurs du PcG dans
le développement normal et dans le cancer.
Pour nos travaux futurs, nous allons nécessiter des compétences multidisciplinaires, puisant non
seulement dans la biologie du développement et la biologie moléculaire, mais aussi dans la
microscopie à super résolution, la génomique et la modélisation mathématique des structures
tridimensionnelles des chromosomes. Nous espérons que le GDR pourra nous aider à nouer des
collaborations dans ce sens.
Publications les plus significatives
1) Sexton, T., Yaffe, E., Kenigsberg, E., Bantignies, F., Leblanc, B., Hoichman, M., Parrinello, H.,
Tanay, A., and Cavalli, G. (2012). Three-dimensional folding and functional organization principles
of the Drosophila genome. Cell 148, 458-472
2) Bantignies, F., Roure, V., Comet, I., Leblanc, B., Schuettengruber, B., Bonnet, J., Tixier, V.,
Mas, A., and Cavalli, G. (2011). Polycomb-dependent regulatory contacts between distant Hox loci
in Drosophila. Cell 144, 214-26
3) Schuettengruber, B, Martinez, AM, Iovino, N., Cavalli, G. Trithorax group proteins : switching
genes on and keeping them active. Nature Reviews Mol Cell Biol. (2011) 12, 799-814.
4) Martinez, A., Schuettengruber, B., Sakr, S., Janic, A., Gonzalez, C., and Cavalli, G. (2009).
Polyhomeotic has a tumor suppressor activity mediated by repression of Notch signaling. Nature
Genet., 41:1076-8
5) Schuettengruber, B., Chourrout, D, Vervoort, M., Leblanc, B., and Cavalli, G. (2007). Genome
Regulation by Polycomb and Trithorax Proteins. Cell, 128, 735-74
Documents complémentaires
Rapport écrit par Nature sur le dernier article de l’équipe. Cet article, inséré dans le web au site
Nature News (http://www.nature.com/news/fruitfly-genome-mapped-in-three-dimensions1.9859) dresse l’état de l’art actuel en interrogeant les principaux experts mondiaux dans le
domaine.
Pour une discussion plus approfondie sur le sujet, se reporter au podcast – interview realisé par le
réseau d’excellence européen Epigenesys, disponible au site web:
http://mescaline.igh.cnrs.fr/EpiGeneSys/index.php?option=com_content&view=section&lay
out=blog&id=16&Itemid=226&lang=en