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XVI e cong r•s de la S FE
lÕimplication de
lÕisoenzyme de
type 2 dans ce
Gre no ble, 7-10 o c to bre 1998
syndrome. LÕŽtude
de diffŽrentes familles
a retrouvŽ une grande hŽtŽrogŽnŽitŽ du phŽnotype de ce pseudo-hermaphrodisme masculin, avec toutes les prŽsentations intermŽdiaires ˆ la naissance
entre aspects fŽminin et masculin. Cette
variation phŽnotypique est en partie liŽe ˆ
une hŽtŽrogŽnŽitŽ gŽnŽtique ; de nombreuses mutations de tous types ont en effet
Les 5 alpha-réductases
ŽtŽ rapportŽes tout le long du g•ne. LÕŽtude
gŽnŽtique permet de confirmer le diagnostic
qui est souvent difficile ˆ porter aux plans
ans le cadre du symposium sur les
phŽnotypique, clinique et biologique.
5 alpha-rŽductases (5αR), S. Lumbroso (Montpellier) a rappelŽ que le dŽfiL. Rhodes (laboratoire MSD, ƒtats-Unis) a
cit complet en 5αR Žtait une cause peu frŽprŽcisŽ les donnŽes sur les deux isoenzymes
quente de pseudo-hermaphrodisme mascudont la distribution tissulaire ainsi que lÕaffilin. Le phŽnotype a ŽtŽ rapportŽ en premier
nitŽ pour la testostŽrone et les inhibiteurs
dans une grande famille ˆ tr•s forte
sont diffŽrentes. Le type 1 est prŽsent dans
consanguinitŽ avec une transmission autoles glandes sŽbacŽes du scalp, la peau du
somique rŽcessive. Il existe une ambigu•tŽ
dos, le foie, les surrŽnales et les reins. Le
sexuelle nŽonatale sŽv•re, le plus souvent
type 2 est prŽsent dans les follicules pileux
ˆ lÕorigine dÕune dŽclaration de sexe fŽmides cheveux, de la barbe, du torse, le scronin, suivie dÕune virilisation pubertaire
tum, la prostate mais aussi dans lÕŽpididyme,
sans dŽveloppement mammaire et dÕune
les testicules, les vŽsicules sŽminales et le
identification sexuelle masculine conduifoie. Deux inhibiteurs sont en cours de dŽvesant habituellement ˆ un changement de
loppement : le MK 386, inhibiteur du type 1,
sexe. LÕŽtude des organes gŽnitaux
et le finastŽride, inhibiteur du type 2. Les
internes ne retrouve pas de dŽrivŽs mŸllŽexpŽriences chez une esp•ce de macaque
riens et les Žpididymes, dŽfŽrents et vŽsi(mod•le dÕalopŽcie androgŽnŽtique) ont pu
cules sŽminales sont normaux. La pilositŽ
montrer une baisse de 30 % de la DHT cirde la face et du torse est rŽduite, alors que
culante, mais aucune action sur la pousse des
la pilositŽ axillaire et pubienne est normacheveux avec le MK 386, une baisse de
le et quÕil nÕy a pas dÕalopŽcie. Les carac70 % de la DHT et une augmentation de la
tŽristiques biologiques incluent une DHT
pousse des cheveux avec le finastŽride.
basse, un rapport de base testostŽrone/DHT ŽlevŽ, surtout apr•s stimulation
C. Sultan (Montpellier) a rappelŽ la physiopar lÕHCG ; lÕactivitŽ 5αR dans les fibropathologie de lÕalopŽcie androgŽnŽtique,
blastes de la peau pubienne est basse. Ces
secondaire ˆ une miniaturisation du follicule
donnŽes ont permis de mettre en Žvidence
pileux. Il existe une hypersensibilitŽ aux
la DHT-dŽpendance du pŽnis, du scrotum
androg•nes par conversion de la testostŽrone
et de la prostate alors quÕŽpididymes, dŽfŽen DHT par la 5αR de type 2. Les mŽcarents et vŽsicules sŽminales sont testostŽnismes des actions opposŽes de stimulation
rone-dŽpendants.
de la pilositŽ faciale et dÕinhibition de la piloIl existe deux isoenzymes de la 5αR. Les
sitŽ du scalp restent mŽconnus. Rappelant le
Žtudes gŽnŽtiques ont permis de montrer
r™le de la DHT dans lÕhypertrophie bŽnigne
(So ciŽtŽ fran•aise dÕendo crinologie)
D
de la prostate, C. Sultan a aussi soulignŽ lÕintŽr•t de lÕutilisation dÕun inhibiteur de la 5αR
de type 2 dans cette pathologie.
Enfin, Ph. Saiag (Paris) a communiquŽ les
rŽsultats des Žtudes de phase III concernant
lÕutilisation du finastŽride 1 mg dans lÕalopŽcie androgŽnŽtique. Trois Žtudes randomisŽes en double aveugle, finastŽride
(1 mg par voie orale) versus placebo, ont
inclus 1 879 hommes de 18 ˆ 41 ans prŽsentant une alopŽcie faible ˆ modŽrŽe.
Les rŽsultats au niveau du vertex et au
niveau frontal sont comparables : on note
une augmentation significative du nombre
de follicules sous finastŽride, qui se traduit
au plan cosmŽtique (analyse par photographies standardisŽes) par un arr•t de la progression dans 86 % des cas, une amŽlioration dans 50 % des cas ˆ 1 an et dans 66 %
des cas ˆ 2 ans. Les rŽsultats semblent
meilleurs pour les patients jeunes ˆ alopŽcie lŽg•re ˆ modŽrŽe en pŽriode encore
Žvolutive. La tolŽrance a ŽtŽ excellente,
sans diffŽrence significative avec le placebo (troubles de la libido 1,8 versus 1,3 %
et troubles de lÕŽrection 1,3 versus 0,7 %).
Les analyses biologiques montrent une
baisse de 68 % de la DHT sŽrique et de
64 % de la DHT du scalp. La testostŽrone
augmente de 13 % et lÕestradiol de 14 %.
FSH, LH, PRL restent inchangŽes. Enfin,
les PSA sont lŽg•rement abaissŽs. Le traitement est, bien sžr, contre-indiquŽ chez
les femmes en pŽriode dÕactivitŽ gŽnitale,
et les essais chez les femmes mŽnopausŽes
prŽsentant une alopŽcie nÕont pas montrŽ
dÕefficacitŽ. Les laboratoires Merck ne
souhaitent pas dŽvelopper les Žtudes sur la
finastŽride en topique, essentiellement en
raison de la contamination possible de la
conjointe et des consŽquences potentielles
sur le fÏtus masculin. Ces travaux confirment le r™le central de la DHT dans lÕalopŽcie androgŽnŽtique et lÕintŽr•t des inhi❍
biteurs de la 5αR de type 2.
Luc Foubert,
service d’endocrinologie,
hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris.
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Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n° 6, décembre 1998
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Les enjeux de la ménopause
B. Charbonnel (Nantes) a posŽ, dans un
premier temps, lÕensemble des questions
soulevŽes par la prise dÕun traitement hormonal substitutif (THS), en soulignant bien
que les questions controversŽes restent
encore plus nombreuses que celles dont les
rŽponses sont validŽes.
Sur le plan de la protection coronarienne,
en se rŽfŽrant ˆ la mŽta-analyse de
Stampfer qui regroupe des Žtudes dÕobservation, il ressort que la prise dÕun THS
sÕaccompagne dÕune diminution du risque
relatif de pr•s de 50 %, tout en soulignant
que cette mŽta-analyse comporte de nombreux biais (biais de compliance des
patientes sous THS, par exemple). P.Y.
Scarabin (Paris) a aussi rappelŽ ses donnŽes provenant dÕune mŽta-analyse publiŽe
en 1993 et qui indiquait que la morbiditŽ
Žtait rŽduite de 30 % et la mortalitŽ de 25 %
chez les utilisatrices de THS. Actuellement,
il nÕexiste quÕune seule Žtude de prŽvention
secondaire, notamment chez les femmes
avec antŽcŽdents coronariens : lÕŽtude
HERS (Heart and Estrogen-progestin
Replacement Study), rŽcemment publiŽe.
P.Y. Scarabin, tout comme B. Charbonnel, a
soulignŽ que cette Žtude de mŽthodologie
rigoureuse, portant sur 2 763 femmes, Žvaluant lÕassociation 0,625 mg dÕestrog•nes
sulfoconjuguŽs + 2,5 mg dÕacŽtate de
mŽdroxyprogestŽrone, retrouvait, apr•s un
an dÕutilisation, une augmentation du risque
coronarien chez les patientes traitŽes, tandis
quÕapr•s quatre ans le risque relatif Žtait
diminuŽ, ˆ la limite de la significativitŽ. De
cette Žtude il ne ressort donc pas quÕil existe
un effet protecteur du THS dans cette population de femmes.
Enfin, concernant les Žtudes de prŽvention
primaire, il faudra attendre 2005 pour en
conna”tre les premiers rŽsultats.
P.Y. Scarabin a prŽsentŽ aussi des rŽsultats
concernant le risque dÕaccident vasculaire
cŽrŽbral (AVC), en distinguant bien lÕAVC
ischŽmique de lÕAVC hŽmorragique.
Ainsi, dans les rŽsultats dÕune mŽta-analyse en cours de publication, il ressort que
le risque relatif dÕAVC ischŽmique serait
significativement augmentŽ (+ 12 %), tandis que celui de lÕAVC hŽmorragique
serait franchement diminuŽ (de lÕordre de
35 %). La dissociation entre les rŽsultats
sur lÕŽventuelle protection ischŽmique
coronarienne et lÕeffet potentiellement
dŽlŽt•re sur lÕischŽmie cŽrŽbrale reste peu
comprise.
Enfin, il a ŽtŽ rappelŽ que le risque de
thrombose veineuse est augmentŽ de 2 ˆ
3 fois sous THS. En ce qui concerne le r™le
du THS sur le risque vasculaire, il ressort
en conclusion que celui-ci nÕa pas dÕeffet
protecteur pour la prŽvention de lÕinfarctus chez des femmes aux antŽcŽdents
coronariens et quÕil augmente le risque
veineux. De m•me, il a ŽtŽ rappelŽ lÕabsence dÕinformations concernant dÕautres
sous-groupes de femmes (diab•te, HTA)
et sur la comparaison entre voies dÕadministration. Enfin, la durŽe optimale du
THS et la dose dÕestrog•nes ˆ utiliser restent encore ˆ dŽfinir.
Les donnŽes expŽrimentales concernant
lÕeffet protecteur des estrog•nes sur la
paroi vasculaire sont nŽanmoins nombreuses. Ils peuvent ˆ la fois augmenter la
production du monoxyde dÕazote (NO) ˆ
lÕaction
vaso-relaxante, antiagrŽgante et
anti-inflammatoire.
De plus, les estro–
g•nes exercent une
action antioxydante,
Monocyte
notamment sur les
+
LDL, et participent
ainsi ˆ la protection
athŽromateuse. Ë ces
IL-1
arguments expŽrimenTNF-α
taux, soulignŽs par F.
GM-CSF
Bayard (Toulouse),
sÕajoutent le r™le sans
+
doute primordial des
cellules
de
type
macrophage, qui interviendraient dans le Figure 1.
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n° 6, décembre 1998
mŽtabolisme du cholestŽrol total, et la
production de cytokines.
Sur le plan osseux, C. Roux (Paris) a rappelŽ que la dŽminŽralisation osseuse Žtait
un processus physiologique dans les deux
sexes, plus marquŽ chez la femme apr•s la
mŽnopause, avec dans les premi•res annŽes
une atteinte prŽfŽrentielle de lÕos trabŽculaire. Cette perte de la masse osseuse est
liŽe ˆ un dŽsŽquilibre du remodelage
osseux, rŽsultant de lÕaction constructrice
des ostŽoblastes et rŽsorptive des ostŽoclastes ; C. Roux a prŽsentŽ tout un
ensemble dÕarguments expŽrimentaux pouvant expliquer pourquoi les estrog•nes
exerceraient un r™le protecteur vis-ˆ-vis de
la rŽsorption osseuse (figure 1). NŽanmoins, au-delˆ des effets expŽrimentaux
des estrog•nes sur lÕos, il est rappelŽ que la
masse osseuse dŽpend ˆ la fois de lÕacquisition et de la perte osseuse, impliquant ˆ la
fois des facteurs gŽnŽtiques et les mŽcanismes de rŽsorption. Ainsi, un exc•s de
rŽsorption osseuse augmente potentiellement le risque fracturaire qui devrait •tre,
sur le plan clinique, lÕŽlŽment dŽterminant
dans lÕanalyse de lÕeffet de tel ou tel traitement. Actuellement, en ce qui concerne la
rŽsorption osseuse, soit les estrog•nes, soit
les bisphosphonates, soit le raloxif•ne sont
ŽvaluŽs dans diffŽrentes populations.
Estrogènes
IGF-1
Ostéoblaste
–
+
+
TNF-α
TGF-β
+
Résorption
–
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Le raloxif•ne a ŽtŽ prŽsentŽ par le groupe
Lilly comme un mŽdicament ayant fait ses
preuves quant ˆ son r™le protecteur vis-ˆvis de la dŽminŽralisation osseuse, ˆ la
dose effective de 60 mg par jour. Cette
molŽcule, qui appartient ˆ la famille des
SERM (modulateur sŽlectif des rŽcepteurs
des estrog•nes), semblerait •tre prometteuse ˆ certains Žgards, d•s lors que les
donnŽes prŽsentŽes ˆ ce jour, outre sur la
protection osseuse, ne retrouvent pas, apr•s
un ou deux ans de suivi, dÕaugmentation du
risque de cancer de lÕendom•tre, contrairement ˆ des antiestrog•nes. De m•me, les
donnŽes prŽliminaires provenant dÕŽtudes
multicentriques semblent retrouver une
diminution du risque de cancer du sein
dans la population traitŽe. LÕutilisation de
cette molŽcule, proposŽe comme alternative thŽrapeutique pour le traitement de la
mŽnopause chez les patientes pour lesquelles le THS est contre-indiquŽ, pose
nŽanmoins deux probl•mes importants. En
premier lieu, lÕexistence de bouffŽes de
chaleur ne le fait pas indiquer chez la
patiente en dŽbut de mŽnopause. DÕautre
part, lÕaugmentation du risque thromboembolique, superposable ˆ celui engendrŽ
par le THS, soul•ve lˆ encore le probl•me
du choix dÕune thŽrapeutique qui nÕest
jamais dŽnuŽe de risques. Sans doute lÕexamen attentif de chaque cas individuel, en
pesant les bŽnŽfices et les risques ˆ
attendre de tel ou tel traitement, demeure-til la ligne conductrice en pratique mŽdicale, puisquÕil faudra encore attendre des
annŽes avant dÕavoir des rŽsultats
concluants dÕŽtudes prospectives.
En conclusion, B. Charbonnel a rappelŽ
que la prise en charge de la mŽnopause passait, entre 50 et 60 ans, par le traitement des
bouffŽes de chaleur, mais que lÕinstauration
dÕun traitement par THS ne devait pas avoir
pour seul but une protection cardiovasculaire ou de la maladie dÕAlzheimer, les donnŽes concernant cet aspect restant encore
insuffisantes. Sans doute le probl•me de la
protection osseuse se pose-t-il plus tard.
Quant au r™le des progestatifs, il semble
•tre nettement protecteur sur lÕendom•tre,
probablement neutre sur le sein et lÕos et
peut-•tre dŽlŽt•re vis-ˆ-vis de lÕeffet bŽnŽfique des estrog•nes sur la qualitŽ de vie.
LÕeffet des progestatifs sur le risque vascu❍
laire reste ˆ prŽciser.
Conduite à tenir devant une
hypercalcémie par hyperparathyroïdie primaire
P. Houiller (Paris) a rappelŽ dÕabord que le
diagnostic dÕhyperparathyro•die Žtait biologique, mais que la calciurie pouvait •tre normale dans 50 % des cas et que la phosphorŽmie lÕŽtait dans 30 % des cas. Actuellement,
lÕŽvaluation morphologique ne sÕimpose pas
avant une Žventuelle intervention chirurgicale. La scintigraphie des parathyro•des nÕest
pas concluante tandis que lÕŽchographie est
tr•s opŽrateur-dŽpendante et sans doute plus
intŽressante en cas de surveillance post-chirurgicale. P. Houiller a rappelŽ que les indications de la surveillance dÕun adŽnome
parathyro•dien faisant actuellement lÕobjet
dÕun consensus sont :
Ð lÕhypercalcŽmie symptomatique (lithiase
urinaire, ulc•re gastro-duodŽnal, ostŽite
fibrokystique) ;
Ð une calcŽmie > 0,25 mmole au-dessus
des normes du laboratoire ;
Ð une hypercalcŽmie mena•ante ;
Ð une diminution de la clairance de la crŽatinine de plus de 30 % pour lÕ‰ge, le poids
et la taille ;
Ð une calciurie > 10 mmoles par jour ;
Ð une diminution de la minŽralisation
osseuse de plus de 30 % en Z-score ;
Ð un ‰ge < 50 ans.
En ce qui concerne la surveillance, lÕorateur a rappelŽ quÕelle se faisait, la premi•re
annŽe, une fois tous les six mois avec calcŽmie, calciurie et crŽatinine puis, ensuite,
annuellement. La mesure de la densitŽ
osseuse doit •tre effectuŽe tous les 18 mois.
Enfin, il a prŽcisŽ que tout diurŽtique est
contre-indiquŽ en cas dÕhypercalcŽmie,
quel que soit le type, quÕil fallait combattre
la carence en vitamine D et favoriser la
prescription de THS dans ce contexte. ❍
Ph. Touraine,
service d’endocrinologie et médecine de la
reproduction, hôpital Necker, Paris.
Facteurs transcriptionnels
et spécificité endocrine
LÕantŽhypophyse est composŽe de cinq
lignŽes cellulaires. Les facteurs de transcription responsables de la diffŽrenciation
des cellules du stomadeum en cellules
hypophysaires spŽcifiques commencent ˆ
•tre connus. Ptx1 rŽgule la transcription du
g•ne de POMC. Il est exprimŽ dans le stomadeum. Puis suivent les facteurs Ptx2,
Ppx2, Lin3/LHX3, Prop-1, NeuroD1, SF-1,
Pit-1, Egr1 exprimŽs dans le stomadeum, la
poche de Rathke ou lÕantŽhypophyse.
J. Drouin a dŽmontrŽ, en donnant de nombreux exemples, la complexitŽ des relations entre ces diffŽrents facteurs.
Notamment, Ptx1 et SF-1 agissent en
synergie sur le promoteur de la sous-unitŽ
β de la LH mais pas sur les promoteurs de
sous-unitŽ β de la FSH ou de la sous-unitŽ
α. Ptx1 interagit avec NeuroD1 dans les
cellules corticotropes et avec Pit-1 dans les
cellules somatotropes et lactotropes. Ptx1
est donc un facteur majeur dans la rŽgulation de lÕexpression de nombreux g•nes au
cours de lÕembryogen•se de lÕhypophyse.
Les facteurs de transcription participant ˆ
lÕorganogen•se de la thyro•de ont ŽtŽ ŽtudiŽs
par le groupe de R. di Lauro. La sŽquence de
lÕapparition des facteurs TTF-1, TTF-2 et
Pax8 est maintenant connue. Les promoteurs activŽs par ces facteurs sont Žgalement
connus. Ces facteurs interagissent entre eux.
TTF-2 est exprimŽ uniquement dans la thyro•de et il rŽprime lÕaction de TTF-1 sur le
promoteur de la thyroglobuline.
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Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n° 6, décembre 1998
os des
chos
descongrès...Échos
congrès...Échosdes
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congrès...Échosdes
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congrès...Échosdes
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congrès...
Il est Žvident que ces travaux fondamentaux paraissent ŽloignŽs de la clinique,
mais ils sont indispensables ˆ la comprŽhension de plusieurs dŽficits hypophysaires
congŽnitaux. Des anomalies gŽnŽtiques
sont ainsi dŽcrites pour Pit-1, Prop-1, Ptx2,
❍
TTF-2 et Pax8.
Les récepteurs nucléaires
La description des coactivateurs et des
codŽpresseurs des rŽcepteurs nuclŽaires est
certainement lÕavancŽe majeure de ces derni•res annŽes dans ce domaine. R. Losson
(Strasbourg) a prŽsentŽ une revue com-
pl•te de ces cofacteurs. Deux grands
groupes sont dŽcrits. Le premier comprend
les cofacteurs interagissant avec le rŽcepteur en absence de lÕhormone (corŽpresseur). Cette interaction est dŽstabilisŽe par
la liaison de lÕhormone. Le second groupe
comprend les cofacteurs interagissant en
prŽsence du ligand (coactivateurs).
Certains cofacteurs appartiennent aux deux
groupes suivant le rŽcepteur avec lequel ils
interagissent. Ils poss•dent parfois des activitŽs enzymatiques intrins•ques telles que
les activitŽs histone acŽtyl-transfŽrase et
protŽine-kinase. LÕactivitŽ hystone acŽtyltransfŽrase permettrait une action directe
sur la chromatine.
Les applications cliniques de ces
recherches sont maintenant possibles. Des
ES PE (Europea n S o ciety fo r
Pa e diatri c En do c rinolog y)
hyperinsulinisme persistant du nouveau-nŽ et du nourrisson (anciennement appelŽ nŽsidioblastose) entra”ne des
hypoglycŽmies soit ˆ dŽbut nŽonatal, soit
ˆ dŽbut plus tardif dans les premiers mois
de vie.
Ces hypoglycŽmies peuvent avoir pour
consŽquences des anomalies majeures du
dŽveloppement psychomoteur de ces enfants.
Leur correction prŽcoce est donc cruciale.
Les mŽcanismes
molŽculaires de
cette pathologie
sont de mieux en
mieux compris et de
nouvelles possibilitŽs thŽrapeutiques existent.
Les mutations des g•nes du canal potassique (rŽcepteur aux sulfonylurŽes) rŽgulŽ
par lÕATP, des cellules ˆ insuline (les produits de SUR1 et Kir 6.2, dont lÕassociation crŽe la conductance potassique) sont la
cause majeure de lÕhyperinsulinisme persistant du nouveau-nŽ. Les mutations du
canal potassique, qui entra”nent une perte
de la conductance potassique, provoquent
la dŽpolarisation de la membrane plasmique et lÕactivation des canaux calciques
avec entrŽe de calcium dans la cellule, ˆ
lÕorigine dÕune exocytose de lÕinsuline.
* Service d’endocrinologie et de diabétologie
pédiatriques, hôpital Robert-Debré, Paris.
Un travail finlandais a permis de rassembler lÕensemble des cas rŽpertoriŽs dans ce
pays pendant les quinze derni•res annŽes.
Vingt-quatre cas ont pu •tre ŽtudiŽs. Cela
F lo re n ce, se ptembre
1998
✍ M. Polak*
L’
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n° 6, décembre 1998
anticorps monoclonaux dirigŽs contre ces
cofacteurs sont disponibles. Les g•nes
humains sont clonŽs.
Au cours de ces journŽes, il a ŽtŽ ŽvoquŽ
que des anomalies gŽnŽtiques de ces cofacteurs pourraient participer ˆ lÕexpression
phŽnotypique du syndrome dÕinsensibilitŽ
aux androg•nes. Le r™le de ces cofacteurs
dans les tumeurs hormonodŽpendantes va
Žgalement •tre ŽtudiŽ.
❍
N. de Roux,
laboratoire d’hormonologie
et de biologie moléculaire, hôpital de Bicêtre,
Le Kremlin-Bicêtre.
reprŽsente une incidence nationale de 1 sur
42 000, mais une incidence ŽlevŽe de 1 sur
3 200 dans la zone centrale de la Finlande.
Une analyse de liaison gŽnŽtique a rŽvŽlŽ
que, dans quinze des vingt-quatre cas, il
existait une liaison avec la rŽgion des g•nes
du complexe SUR/Kir 6.2. Le sŽquen•age
du g•ne SUR rŽvŽlait une mutation ponctuelle dans lÕexon 4 de SUR1, changeant
une valine en acide aspartique en position
187 (V187D). Six patients Žtaient homozygotes pour cette mutation, neuf Žtaient hŽtŽrozygotes. Tous avaient le m•me phŽnotype
clinique, avec une forme sŽv•re dÕhyperinsulinisme ayant nŽcessitŽ une pancrŽatectomie. LÕanalyse histologique du pancrŽas
montrait dans tous ces cas une forme diffuse dÕhyperinsulinisme (par opposition ˆ
la forme focale dÕhyperinsulinisme expliquŽe par dÕautres anomalies molŽculaires).
Ë lÕopposŽ, parmi les neuf patients qui
nÕavaient pas cette mutation, six dÕentre eux
ont pu •tre traitŽs exclusivement mŽdicalement. Chez ces derniers, la nature de lÕanomalie molŽculaire nÕŽtait pas connue.
51
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Une Žtude structure-fonction in vitro a permis de montrer que la mutation V187D abolissait la conductance potassique du canal.
Cette Žtude gŽnŽtique montre que la majoritŽ des cas dÕhyperinsulinisme persistant du
nourrisson est expliquŽe par la m•me anomalie molŽculaire du canal potassique. Cela
sugg•re un Òeffet fondateurÓ de cette anomalie dans une population relativement
homog•ne gŽnŽtiquement. LÕanalyse de
cette mutation chez les nouveau-nŽs et nourrissons ayant un hyperinsulinisme a un intŽr•t tant diagnostique que pronostique : sa
prŽsence signe une forme sŽv•re nŽcessitant
une pancrŽatectomie.
Du fait de la meilleure comprŽhension du
mŽcanisme de la sŽcrŽtion accrue dÕinsuline
dans lÕhyperinsulinisme persistant du nouveau-nŽ, des inhibiteurs calciques ont ŽtŽ
essayŽs. La nifŽdipine semble pouvoir
apporter un bŽnŽfice thŽrapeutique dans certaines circonstances. Ainsi, certains lÕont
utilisŽe avec succ•s en monothŽrapie apr•s
lÕŽchec du diazoxide, dÕautres comme traitement associŽ ˆ la somatostatine (qui, administrŽe en injections sous-cutanŽes, inhibe la
sŽcrŽtion dÕinsuline). Enfin, la nifŽdipine
peut •tre utile en cas de rŽcidive de lÕhyper❍
insulinisme apr•s pancrŽatectomie.
D’après :
✘ Huopio H., Thomas P.M., Ammala C., Cote
G.J., Chapman J., Cosgrove K., Ashfield R.,
Huang E., Komulainen J., Ashcroft F., Dunne
M.J., Kere J., Otonkoski T. A novel point
mutation inactivating the sulfonylurea receptor is found in the majority of patients with
persistent neonatal hyperinsulinemia in
Finland.
✘ Raile K., Baumeister F.A.M., Schwarz H.P.,
Simbruner G. Successful conservative treatment of congenital hyperinsulinism (nesidioblastosis) with a combination of subcutaneous octreotide and oral nifedipine.
✘ Bas F., Demirkol D., Darendehler F.,
Bundak R., Saka N., GŸnšz H. Successful therapy of persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy (PHHI) with calcium chan-
U
ne session a ŽtŽ consacrŽe au traitement par hormone de croissance des
filles ayant un syndrome de Turner. Les
questions du bŽnŽfice en termes de gain
statural puis des modalitŽs du traitement
ont ŽtŽ abordŽes.
Deux Žtudes, avec un groupe tŽmoin non
traitŽ par hormone de croissance, confirment
les donnŽes dŽjˆ existantes de la littŽrature.
Dans lÕŽtude canadienne, la taille finale du
groupe traitŽ (41 filles) est de 146,1 cm
± 6,5 (moyenne ± 1, dŽviation standard)
contre 141,4 cm ± 4,7 dans le groupe
tŽmoin (29 filles). La pubertŽ Žtait induite
dans les deux groupes ˆ lÕ‰ge de 13 ans par
Žthinyl-estradiol.
Dans lÕŽtude israŽlienne, 25 filles ont ŽtŽ traitŽes et 24 ont constituŽ le groupe tŽmoin. Le
gain moyen liŽ au traitement par hormone de
croissance est ici de 5,4 cm pour la taille finale.
Dans ces deux Žtudes Žtaient administrŽes des
doses dÕhormone de croissance de lÕordre de
0,3 mg/kg/sem (ˆ peu pr•s 1 UI/kg/sem) en
six injections par semaine.
Les modalitŽs du traitement restent ˆ prŽciser. Dans une Žtude amŽricaine o•
83 patientes ont ŽtŽ traitŽes pendant une
moyenne de cinq ans, le gain statural est
dÕenviron 5,9 cm (taille finale des
83 sujets : 148,9 cm ± 6,7, ˆ comparer ˆ
la taille moyenne des femmes ayant un syndrome de Turner aux ƒtats-Unis, qui est de
143 cm). Dans un mod•le de rŽgression, les
variables explicatives de la taille finale
Žtaient : lÕ‰ge au moment du dŽbut du traitement, la dose dÕhormone de croissance (ici,
deux doses ont ŽtŽ testŽes : 0,27 mg/kg/sem
[0,1 UI/kg/sem] et 0,36 mg/kg/sem [1,2 UI/
kg/sem]), la vitesse de croissance lors de la
premi•re annŽe de traitement.
Dans une Žtude hollandaise, qui ne porte pas
encore sur les tailles finales, la dose dÕhormone de croissance joue un r™le dans le gain
statural et la prŽdiction de la taille finale.
Apr•s sept ans de traitement, la plupart des
filles turnŽriennes Žvoluent dans la zone de
croissance des filles hollandaises nÕayant
pas de syndrome de Turner. LÕaccroissement
de la taille est dŽpendant de la dose. Les
vingt et une filles ayant re•u 0,045 mg/kg/j la
premi•re annŽe, 0,067 mg/kg/j la deuxi•me
annŽe puis 0,09 mg/kg/j la troisi•me annŽe
ont grandi davantage que les vingt-deux
filles ayant re•u 0,045 mg/kg/j la premi•re
annŽe et 0,067 mg/kg/j ensuite, qui ont ellesm•mes ŽvoluŽ plus favorablement que les
vingt-deux filles ayant re•u la dose fixe de
0,045 mg/kg/j.
LÕintŽr•t du traitement par hormone de croissance des filles turnŽriennes se confirme en
termes de gain statural. Les modalitŽs du
traitement semblent se dessiner mais restent
ˆ prŽciser : traitement dŽbutant t™t dans lÕenfance, avec des doses de une fois et demi ˆ
deux fois plus importantes quÕen cas de dŽficit somatotrope (doses phamacologiques). Il
reste tr•s important dÕŽvaluer les bŽnŽfices
psycho-sociaux et en termes de minŽralisation osseuse et de prise pondŽrale de ce trai❍
tement par hormone de croissance.
D’après :
✘ Stephure D.K., The Canadian Growth Hormone
Advisory Committee. Growth hormone treatment in
Turner syndrome : a prospective multicenter randomized controlled trial to adult height.
✘ Quigley C.A., Anglin G., Whittaker N., Chipman
J.J, The Lilly US Turner Syndrome Study Group.
Growth hormone increases final height of patients
with Turner syndrome.
✘ Hochberg Z., Zadik Z. Final height in Turner
syndrome on growth hormone (GH) therapy : a
controlled study.
✘ Sas Th.C.J., de Muinch Keizer-Schrama
S.M.P.F., Stijnen Th., Jansen M., Otten B.J.,
Hoorweg-Nijman J.J.G., Vulsma T., Massa G.,
RouwŽ C., Reeser H.M., Gerver W.J. , Gosen J.J.,
Rongen-Westerlaken C., Drop S.L.S. Dose dependent growth response of long term growth hormone
treatment in girls with Turner syndrome.
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Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n° 6, décembre 1998
os des congrès...Échos des congrès...Échos des congrès...Échos des congrès...Échos des congrès...
congrès...Échos
D
eux prŽsentations orales concernant
le retard de croissance intra-utŽrin
ont confirmŽ lÕhypoth•se de Barker selon
laquelle le milieu intra-utŽrin peut avoir un
impact sur le dŽveloppement des maladies
chez lÕadulte. En particulier, un petit poids
de naissance est associŽ ˆ une plus grande
frŽquence, ˆ lÕ‰ge adulte, dÕhypertension,
dÕhyperlipidŽmie, de diab•te et de maladies cardiovasculaires.
Une Žtude rapportait le dosage de la lipoprotŽine a [Lp(a)] dans la deuxi•me annŽe
de vie dÕune cohorte de 50 enfants nŽs avec
un retard de croissance intra-utŽrin. La
Lp(a) est un facteur de risque de coronaropathie ischŽmique. Des taux moyens plus
ŽlevŽs et un nombre plus important dÕenfants avec des taux ŽlevŽs ont ŽtŽ retrouvŽs
dans le groupe des enfants avec retard de
croissance intra-utŽrin par rapport ˆ un
groupe dÕenfants tŽmoins nŽs sans retard
de croissance intra-utŽrin.
Par ailleurs, les filles nŽes avec un retard de
croissance intra-utŽrin ont, plus souvent que
les filles nŽes eutrophiques, une adrŽnarche
prŽcoce avec pilositŽ pubienne prŽcoce, compliquŽe par la suite dÕun hyperinsulinisme et
dÕune hyperandrogŽnie associŽs. Ces maladies pourraient •tre liŽes ˆ des facteurs
gŽnŽtiques dont le petit poids ne serait quÕun
marqueur. Ë lÕinverse, le milieu intra-utŽrin
ˆ lÕorigine du petit poids de naissance et le
petit poids lui-m•me pourraient •tre ˆ lÕorigine des maladies dŽcrites ˆ lÕ‰ge adulte.
LÕhypoth•se passionnante de Barker est
❍
lÕobjet de nombreux travaux ˆ venir.
D’après :
✘ Pulzer F., Kratzch J., Rassoul F., Richter V.,
Kiess W., Keller E. Lipoprotein (a) levels in formerly small for gestational age infants.
✘ Ibanez L., de Zegher F, Potau N., Fran•ois I.,
Carrascosa A. Precocious pubarche, hyperinsulinism and ovarian hyperandrogenism in girls : rela-
EAS D
contr™le glycŽmique
l‰che
(glycŽmie
Ba rcelon e, se ptembre 1998
< 15 mmol/l) et
traitŽs par rŽgime seul
puis adjonction de sulfamides
de metformine ou dÕinsuline ˆ faibles doses,
les autres ont bŽnŽficiŽ dÕun strict contr™le
glycŽmique (glycŽmie ˆ jeun < 6 mmol/l),
Ph. Moulin*
en employant dans un premier temps soit
des sulfamides hypoglycŽmiants (1 573),
soit de lÕinsuline (1 156) et, si lÕobjectif
es rŽsultats de lÕUKPDS (United
nÕŽtait pas atteint, ces diffŽrentes modalitŽs
Kingdom Prospective Diabetes Study)
pouvaient •tre combinŽes dans un deuxi•me
ont ŽtŽ prŽsentŽs lors du congr•s de
temps. Durant les onze annŽes de suivi, il a
lÕEASD ˆ Barcelone en septembre 1998.
ŽtŽ possible de maintenir un meilleur
LÕobjectif principal de lÕŽtude a consistŽ ˆ
contr™le glycŽmique dans le groupe traitŽ
Žvaluer le bŽnŽfice apportŽ par un strict
intensivement, avec une diminution
contr™le glycŽmique lors du diab•te de
moyenne de 0,9 % de lÕHbA1c (7,0 versus
type 2. Ë cet effet, 3 867 diabŽtiques ‰gŽs
7,9 %), m•me si les glycŽmies ont ÒdŽrapŽÓ
en moyenne de 54 ans ont ŽtŽ randomisŽs
parall•lement dans les deux groupes penapr•s une pŽriode dÕobservation sous
dant la durŽe de lÕŽtude.
rŽgime seul. Les uns ont ŽtŽ soumis ˆ un
Une rŽduction de 12 % (IC : Ð 11, Ð 21 %)
de la morbi-mortalitŽ liŽe au diab•te a ŽtŽ
obtenue dans le groupe traitŽ intensive* Service d’endocrinologie, hôpital de
ment. Il sÕagit dÕun crit•re combinŽ assol’Antiquaille, Lyon.
✍
L
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume II, n° 6, décembre 1998
ciant micro- et macroangiopathie.
La rŽduction de la mortalitŽ liŽe au diab•te
nÕa pas ŽtŽ significative : 10 % (IC : Ð 11,
+ 27 %). Ce sont surtout les complications
microvasculaires qui ont ŽtŽ rŽduites :
Ð 25 % (IC : Ð 7, Ð 40 %), alors que la
diminution des infarctus du myocarde, de
Ð 16 % (IC : Ð 29, 0 %), Žtait ˆ la limite de
la significativitŽ. Aucune modalitŽ thŽrapeutique dans le groupe traitement intensif
ne sÕest distinguŽe de fa•on significative,
quelles que soient les complications considŽrŽes. LÕamŽlioration de lÕŽquilibre glycŽmique a ŽtŽ obtenue au prix dÕune prise de
poids de 4 kg dans le groupe insuline et de
1,7 kg dans le groupe glibenclamide.
En ÒappendiceÓ ˆ lÕŽtude principale,
lÕUKPDS comportait un groupe de 753 diabŽtiques de type 2, ob•ses ou intolŽrants au
glucose (exc•s pondŽral > 120 % du poids
idŽal), qui ont ŽtŽ randomisŽs : rŽgime seul
avec contr™le glycŽmique l‰che (n = 411)
versus metformine avec strict contr™le glycŽmique (n = 342). Une diminution de
0,6 % de lÕHbA1c a ŽtŽ obtenue (7,4 versus
8 %). Lors de cette Žtude annexe, en dŽpit
53
os des congrès...Échos des congrès...Échos des congrès...Échos des congrès...Échos des congrès...
dÕune rŽduction plus rŽduite de lÕHbA1c,
une diminution plus franche de la morbimortalitŽ liŽe au diab•te a ŽtŽ observŽe :
Ð 32 % (IC : Ð 13, Ð 47 %). Une rŽduction
significative de la mortalitŽ toutes causes
confondues a ŽtŽ obtenue : Ð 46 % (IC :
Ð 55, Ð 9 %). Le risque relatif dÕinfarctus du
myocarde a diminuŽ de 39 % (IC : Ð 59,
11 %). Le traitement par metformine a ŽtŽ
plus efficace que les autres modalitŽs de
traitement intensif sur les accidents vasculaires cŽrŽbraux (AVC) et la mortalitŽ toutes
causes confondues. En revanche, lorsque la
metformine a ŽtŽ ajoutŽe en deuxi•me intention dans le sous-groupe de sujets traitŽs par
sulfamides pour complŽter lÕeffet du traitement intensif, le RR de mortalitŽ liŽe au diab•te sÕest trouvŽ accru (RR : + 96 %, IC : 2,
Ð 275 %).
LÕUKPDS a comportŽ une Žtude simultanŽe
du bŽnŽfice apportŽ par un traitement antihypertenseur intensif. Celui-ci comportait de
lÕatŽnolol ou du captopril avec une association secondaire de furosŽmide, puis de la
nifŽdipine. Soixante pour cent des diabŽtiques, dans le groupe traitement intensif, ont
nŽcessitŽ au moins une bithŽrapie. La TA systolique sÕest abaissŽe de 154 ˆ 144 mmHg, la
TA diastolique de 87 ˆ 82 mmHg. Cela sÕest
traduit par une diminution de 24 % (p < 0,01)
des complications liŽes au diab•te. La rŽduction de la mortalitŽ, toutes causes confon-
dues, et celle des infarctus nÕont pas ŽtŽ
significatives (RR : 0,82, p = 0,17 et RR :
0,79, p = 0,79). En revanche, les AVC ont
ŽtŽ rŽduits de 44 % (p = 0,01) et les complications microvasculaires de 27 %
(p < 0,001). Les rŽsultats comparŽs de lÕatŽnolol et du captopril nÕont pas ŽtŽ significativement diffŽrents.
Le principal enseignement de lÕUKPDS est
de dŽmontrer quÕun strict contr™le glycŽmique rŽduit lÕincidence des complications
dŽgŽnŽratives lors du diab•te de type 2,
sans toutefois changer la mortalitŽ. La
diminution de lÕHbA1c a ŽtŽ modeste et,
globalement, les diabŽtiques inclus Žtaient
assez bien ŽquilibrŽs. Il est plausible (mais
non prouvŽ) quÕun bŽnŽfice plus important
puisse •tre obtenu chez des diabŽtiques
plus dŽsŽquilibrŽs chez lesquels une rŽduction de plus grande amplitude de lÕHbA1c
serait obtenue. LÕanalyse en sous-groupe
de lÕUKPDS sugg•re que les craintes sur
lÕeffet dŽlŽt•re de lÕinsulinothŽrapie au
plan cardiovasculaire, en stimulant lÕathŽrogen•se, ne soient pas fondŽes. Elle
dŽmontre que la prise de poids modŽrŽe
provoquŽe par le traitement intensif ne
remet pas en cause le bŽnŽfice clinique.
Cette Žtude confirme que lÕeffet du contr™le glycŽmique est surtout bŽnŽfique au
plan microvasculaire et, dans une moindre
mesure, sur les complications de macroangiopathie.
En revanche, lÕUKPDS dŽmontre lÕefficacitŽ
du contr™le tensionnel sur la prŽvention des
complications macrovasculaires et la nŽcessitŽ dÕun strict contr™le tensionnel. CÕest la
combinaison dÕun contr™le glycŽmique et
tensionnel optimal qui permet dÕobtenir un
bŽnŽfice substantiel, ce qui pose la question
de la mani•re de gŽrer un traitement prŽven❍
tif lourd conduit au long cours.
D’après :
✘ UKPDS Group. Intensive blood-glucose control
with sulfonylureas or insulin compared with
conventional treatment and risk of complications in
patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet
1998 ; 352 : 837-53.
✘ UKPDS Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).
Lancet 1998 ; 352 : 854-65.
✘ UKPDS Group. Tight blood pressure control and
risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes : UKPDS 38. Br Med J
54
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