Le concept d’endophéno- type en psychiatrie :

Le concept d’endophéno-
type en psychiatrie :
étymologie et intentions
stratégiques
Bethesda et Minneapolis (États-Unis)
L
e terme “génétique” a été utilisé
pour la première fois par William
Bateson en 1902. En 1909, le botaniste
danois Wilhelm Johanssen a décrit les
concepts de génotype et de phénotype,
et la clarification apportée par cette
distinction de termes est totalement
adoptée aujourd’hui. C’est lui aussi
qui a introduit le terme de “gène”. Ses
recherches sur des lignées auto-fertili-
santes de haricots ont révélé la variabi-
lité quantitative dans le phénotype et
ont mis en échec l’idée selon laquelle
l’hérédité et l’environnement auraient
des contributions séparées. Il a
démontré que le phénotype est souvent
un indicateur imparfait du génotype,
qu’un même génotype peut donner
naissance à une grande diversité de
phénotypes, et qu’un même phénotype
peut émerger de différents génotypes.
Les génotypes, qui peuvent être
évalués par des techniques de biologie
moléculaire, sont souvent utiles
comme prédicteurs de certaines patho-
logies. Par contraste, un phénotype
représente des caractéristiques obser-
vables d’un organisme qui sont le
produit à la fois des influences géno-
typiques et environnementales. Dans
les maladies ayant des causes géné-
tiques distales classiques ou mendé-
liennes, les génotypes sont habituelle-
ment des indicateurs des phénotypes.
Toutefois, ce degré de certitude géné-
tique n’existe pas pour des maladies
génétiquement complexes. Des facteurs
épigénétiques peuvent avoir une
influence cruciale dans la modification
de la mise en place des phénotypes, et
de telles modifications peuvent être
influencées par le génotype ou l’envi-
ronnement, ou être, à l’origine, entiè-
rement stochastiques. Ainsi, les
modèles de perturbations génétiques
complexes prédisent-ils un ballet
chorégraphié de façon interactive dans
le temps par le génotype, l’environne-
ment, et des facteurs épigénétiques
aboutissant à un phénotype particulier.
La théorie selon laquelle les gènes et
l’environnement combinent leurs
effets pour conférer une plus grande
susceptibilité à certaines pathologies a
émergé dans la première moitié du
XXesiècle, mais l’utilisation d’un tel
cadre pour explorer l’étiologie de la
schizophrénie et d’autres pathologies
psychiatriques est plus récente et date
de la fin des années 1960. Gottesman
et Shield ont décrit les “endophéno-
types” comme des phénotypes
internes qui peuvent être découverts
par un examen biochimique ou micro-
scopique. Le terme, qui constitue un
concept important pour l’étude de
troubles psychiatriques complexes, est
ensuite resté en dormance pendant
près de trente ans pour ressurgir tout
récemment. Les Drs Gottesman et
Gould définissent aujourd’hui les
endophénotypes comme des compo-
santes mesurables, non visibles à l’œil
nu, qui jalonnent le parcours entre
la maladie et le génotype distal
(Gottesman I, Gould T. The endophe-
notype concept in psychiatry : etymo-
logy and strategic intentions. Am J
Psychiatry 2003 ; 160 : 636-45).
D’autres termes de sens similaire ont
126
vril 2003 marque le cinquantième
anniversaire de la publication, dans
le journal Nature, du fameux article de
Francis Crick et James Watson sur la struc-
ture en double hélice de l’ADN, paru sous
le titre : Molecular structure of nucleic
acids : a structure for deoxyribose nucleic
acid (structure moléculaire des acides
nucléiques : une structure de l’acide
désoxyribonucléique). Cette découverte
majeure aux implications multiples a
amené bien des espoirs mais aussi posé
bien des questions. Il est probable qu’en
avril 1953, bien peu de psychiatres aient
remarqué cet article d’une page, au titre
peu engageant pour un praticien. Les
deux auteurs, qui ont obtenu le prix Nobel
pour leurs travaux, n’avaient d’ailleurs
eux-mêmes pas anticipé la richesse de
leur découverte et la diversité de sa
portée.“J’ai confiance, affirme aujour-
d’hui James Watson, que au cours des
années à venir, l’héritage de la double
hélice va aider les psychiatres, les cher-
cheurs en neurosciences et ceux impliqués
dans les sciences du comportement, à
révéler de nombreux secrets du cerveau et
de l’esprit”. Par exemple, certains chercheurs
commencent à s’intéresser à la question
de savoir si de subtiles modifications du
génome, connues sous le nom de modifi-
cations “épigénétiques”, et qui n’altèrent
pas la séquence de l’ADN, pourraient
expliquer le fait que la schizophrénie
n’affecte parfois qu’un seul des deux
jumeaux (Dennis C. Altered states. Nature
2003 ; 160 : 686-8). L’American Journal
of Psychiatry a consacré un numéro anni-
versaire spécial aux relations entre géné-
tique, génomique et psychiatrie (Am J
Psychiatry 2003 ; 421 : 613-719). On y
trouve reproduit l’article d’origine de
Crick et Watson. Toutefois, les autres
grands journaux ne sont pas en reste pour
publier des études consacrées aux aspects
génétiques des pathologies psychia-
triques.
A
Génétique et psychopathologie
E. Bacon
Inserm, Strasbourg
Revue de presse
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Act. Méd. Int. - Psychiatrie (20), n° 5, juin 2003
pu être utilisés par des chercheurs,
comme “phénotype intermédiaire”,
“marqueur biologique”, “marqueur de
vulnérabilité”, ou encore “trait
subclinique”. Un endophénotype peut
être de nature neurophysiologique,
biochimique, endocrinienne, neuro-
anatomique, cognitive ou neuro-
psychologique (incluant les descrip-
tions paramétrées fournies par le sujet
lui-même). Les endophénotypes repré-
sentent des indices plus simples du
support génétique que le syndrome
lui-même. Ils permettent d’envisager
le point de vue selon lequel les dia-
gnostics psychiatriques peuvent être
décomposés, ou déconstruits, d’où
résulte éventuellement une analyse
génétique plus directe et couronnée de
succès. Cependant, pour être le plus
utile possible, les endophénotypes de
troubles psychiatriques doivent rem-
plir un certain nombre de conditions.
Ces conditions incluent l’association
avec un gène candidat ou une région
d’un gène, l’héritabilité qui est inférée
des risques relatifs de troubles chez les
proches parents, et des paramètres
associés à la maladie. Outre le fait
qu’ils sont susceptibles de favoriser
l’avancée des analyses génétiques, les
endophénotypes peuvent également
contribuer à clarifier la classification
et le diagnostic et encourager le déve-
loppement de modèles animaux.
Mots clés. Psychopathologie – Génétique
– Phénotype – Schizophrénie –
Endophénotype.
Des gènes pour la schizo-
phrénie : état des lieux
récent et questionnements
Oxford et Cardiff (Royaume-Uni)
L
a schizophrénie semble être une
pathologie “héritable” à un taux
d’environ 80 %. Pourtant, la recherche
de localisations chromosomiques et de
gènes a été lente et frustrante, proba-
blement du fait qu’il existe de nom-
breux gènes de susceptibilité, même
de faible influence, qui peuvent
potentiellement agir en conjonction
avec des processus épigénétiques et
des facteurs environnementaux. La
recherche a également été freinée par
l’absence de formes monogéniques
(mendéliennes) ainsi que par le
manque de marqueurs biologiques
du(des) syndrome(s). Toutefois, les
mises en évidence de relations entre la
pathologie et diverses régions chromo-
somiques s’accumulent. Les articles
récents (2000 à 2003) décrivent sept
gènes de susceptibilité. Au sein d’une
population islandaise, Stefansson et
ses collaborateurs ont trouvé une rela-
tion avec le gène de la neuroréguline
sur le chromosome 8p. Straub et ses
collègues ont mis en évidence chez
des patients irlandais l’implication
d’une zone sur le chromosome 6p,
associée au gène de la dysbindine
(gène DTNBP1). Chez des patients
canadiens francophones, le gène de la
DAAO (d-aminoacide oxydase) a été
localisé sur le chromosome 12q.
Citons encore la mise en évidence de
l’implication des gènes du régulateur
de signal de la protéine G, de celui de
la catéchol-O-méthyl-transférase, ou
de la proline déhydrogénase chez des
patients français, américains, indiens,
israéliens, et chinois. Pour certains
d’entre eux, la réplication a déjà été
obtenue. Les gènes identifiés sont
biologiquement plausibles et sont sus-
ceptibles d’avoir des effets convergents
sur les synapses glutamatergiques,
notamment. Toutefois, dans bien des
cas, l’absence de réplication des per-
turbations génétiques exige de consi-
dérer les résultats avec précaution.
Les réplications sans équivoque des
gènes suspectés restent la priorité. En
outre, de nombreux points sont à
élucider, comme les contributions res-
pectives de chaque gène, les effets
épistatiques, et les interactions fonc-
tionnelles entre les produits de gènes.
Cependant, la confirmation que l’un
de ces gènes est un véritable gène de
susceptibilité pour la schizophrénie
pourrait conduire à des progrès théra-
peutiques rapides (Harrisson P, Owen
M. Genes for schizophrenia ? Recent fin-
dings and their pathophysiological
implications. Lancet 2003 ; 361 : 417-9).
Mots clés. Schizophrénie – Génétique.
Association entre la neuro-
réguline 1 et la schizo-
phrénie
Aberdeen (Royaume-Uni)
C
e cas concret récemment publié
illustre le propos présenté précé-
demment. En 2002, des chercheurs
ont identifié la neuroréguline 1
(NRG1), qui est un gène de suscepti-
bilité pour la schizophrénie dans une
population islandaise. L’étape suivan-
te de leurs recherches a été d’évaluer
la pertinence du NRG1 pour la schi-
zophrénie dans une population non
islandaise, en l’occurrence chez des
Écossais (Stefansson H, Sarginson J,
Kong A et al. Association of neurore-
gulin 1 with schizophrenia confirmed
in a scottish population. Am J Hum
genet 2003 ; 72 : 83-7). Des mar-
queurs représentant un score d’haplo-
type à risque, identifiés chez des
Islandais à l’extrémité 5’ du gène
NRG1 ont été génotypés chez
609 patients et chez 618 individus
sains, tous écossais et sans lien de
parenté entre eux. La fréquence de cet
haplotype parmi les patients écossais
était significativement plus élevée
(10,2%) que chez les sujets sains
contrôles (5,9 %). Le rapport de risque
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Revue de presse
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estimé était de 1,8, ce qui est du
même ordre que celui observé précé-
demment dans la population islandai-
se (2,1). Cette réplication de l’asso-
ciation d’un haplotype dans une popu-
lation différente de la première
renforce l’implication de la neurorégu-
line 1 comme facteur contribuant à
l’étiologie de la schizophrénie.
Mots clés. Schizophrénie – Génétique –
Chromosome 8p.
La vie en milieu urbain et
les prédispositions fami-
liales participent-elles de
concert pour provoquer
une psychose ?
Maastricht (Pays-Bas)
L
a naissance et le développement en
milieu urbain sont associés avec un
risque ultérieur de schizophrénie. Si
la vie en milieu urbain représente un
facteur de risque environnemental
encore non élucidé pour la schizo-
phrénie, la question qui se pose est de
savoir dans quelle mesure ce facteur
de risque interagit avec des facteurs
de vulnérabilité personnels, en parti-
culier la prédisposition familiale à la
psychose. La prédisposition familiale
semble résulter plutôt de l’influence
de gènes communs que d’un environ-
nement partagé. On suspecte une
synergie biologique entre une prédis-
position génétique et un risque envi-
ronnemental. Toutefois, les modèles
statistiques classiques d’interaction
ne sont pas utilisables pour identifier
une synergie biologique. Les auteurs
de ce rapport ont mis en œuvre des
modèles récents, spécifiquement des-
tinés à l’étude de synergies biolo-
giques entre deux causes (van Os J.
Hanssen M, Bak M et al. Do urbanici-
ty and familial liability coparticipate
in causing psychosis ? Am J Psychiatry
2003 ; 160 : 477-82). Dans cette
étude, la prédisposition familiale a
été définie comme une histoire fami-
liale de délires et/ou d’hallucinations
nécessitant un traitement psychia-
trique. La vie en milieu urbain a été
introduite dans les calculs par une
évaluation à cinq niveaux de la densi-
té de population du lieu de résidence.
Le taux de synergie biologique a été
déterminé par la recherche d’inter-
action sur un échantillon de popula-
tion générale de 5 550 individus. Des
symptômes psychotiques étaient
observés pour 3,8 % de l’échan-
tillon, et un diagnostic de schizo-
phrénie avait été établi pour 1,4 %
des sujets (selon le DSM III-R). À la
fois le cadre de vie urbain et la pré-
disposition familiale augmentaient le
risque de trouble psychotique, de
manière indépendante. Le risque de
psychose était augmenté de 1,59 %
chez les sujets exposés à l’environne-
ment urbain seul et de 3,01 % chez
ceux exposés au risque familial seul.
Selon les patients interrogés, 3,6 %
de leurs parents au premier degré
avaient fait l’expérience d’hallucina-
tions ou de délires et avaient reçu un
traitement psychiatrique pour un pro-
blème de santé mentale. La relation
entre l’histoire familiale et la vie en
milieu urbain avait été ensuite explorée,
avec pour résultat une augmentation
du risque de 9,72 % chez les sujets
exposés aux deux facteurs de risque.
Les auteurs ont estimé que 60 à 70 %
des individus exposés aux deux fac-
teurs de risque ont développé un
trouble psychotique du fait de l’action
synergique des deux causes. Ces
observations confortent donc l’exis-
tence d’un mécanisme d’interaction
gène-environnement dans le déclen-
chement de la psychose.
Mots clés. Psychopathologie –
Génétique – Phénotype – Schizophrénie
– Causes environnementales.
Variation génétique du
locus 22q11 et susceptibilité
à la schizophrénie
New York (États-Unis)
D
es microdélétions du chromosome
22q11 sont associées à un certain
nombre d’expressions phénotypiques,
qui incluent une fréquence relative-
ment élevée de maladies mentales
graves. Approximativement, un tiers
des patients porteurs de la micro-
délétion 22q11 développent une schizo-
phrénie ou un trouble schizoaffectif,
comme définis selon le DSM IV.
Quoique cette délétion survienne dans
la population à une fréquence de
0,025 %, elle a été retrouvée chez plus
de 2 % des patients schizophrènes
adultes et dans près de 6 % des cas de
schizophrénie d’installation précoce.
Pris ensemble, ces résultats suggèrent
que le risque de schizophrénie chez un
patient porteur de la microdélétion
peut être 25 à 30 fois plus élevé que
dans la population générale, et que le
taux de microdélétion est de 12 à
18 fois plus fréquent chez les patients.
Les auteurs de cet article ont émis
l’hypothèse que des variants sans délé-
tion de cette région 22q11 pourraient
contribuer de façon importante à une
susceptibilité pour la schizophrénie
dans la population (Liu H, Abecassis
G, Heath C et al. Genetic variation in
the 22q11 locus and susceptibility to
schizophrenia. PNAS 2002 ; 99 :
16859-64). Par l’étude d’une collec-
tion importante de marqueurs situés au
voisinage du locus 22q11, effectuée à
la fois dans des familles particulières
et dans la population générale, ils ont
obtenu des résultats confirmant leurs
suppositions. En outre, leurs observa-
tions sont en accord avec l’hypothèse
selon laquelle plus d’un gène contri-
bueraient à l’augmentation marquée
du risque de maladie associé à cette
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Act. Méd. Int. - Psychiatrie (20), n° 5, juin 2003
localisation. Ils ont identifié deux
subrégions à l’intérieur du locus 1.5-Mb
qui semblent bien héberger des gènes
de susceptibilité pour la schizo-
phrénie.
Mots clés. Génétique – Phénotype –
Schizophrénie – Chromosome 22q11.
Toxicomanie, dépression
grave et polymorphisme du
gène du récepteur 5-HT1B
New York (États-Unis)
O
n considère que l’alcoolisme, la
toxicomanie, la tendance suicidaire
et d’autres troubles de l’humeur
comme la dépression grave impliquent
des dysfonctionnements du système
cérébral sérotoninergique. La comor-
bidité de ces psychopathologies est
assez commune. Par ailleurs, le récep-
teur humain du 5-HT1B intéresse parti-
culièrement les chercheurs pour
diverses raisons. Il fonctionne comme
un autorécepteur des terminaisons ner-
veuses, et régule la libération de 5-HT.
Certaines études, mais pas toutes, ont
montré postmortem une association
entre des altérations de la liaison au
récepteur 5-HT1B et le suicide. En
outre, le knockout du gène 5-HT1B
chez la souris entraîne l’apparition
d’un phénotype caractérisé par une
agressivité accrue, une plus grande
consommation d’alcool et de cocaïne.
D’autres types d’études tendent à
démontrer l’implication de facteurs
génétiques dans l’alcoolisme, les
troubles de l’humeur et la toxicoma-
nie. Les mécanismes par lesquels la
génétique peut affecter l’alcoolisme,
les troubles de l’humeur, le caractère
suicidaire et la toxicomanie ne sont
pas connus, mais le système sérotoni-
nergique est fortement suspecté. Par
ailleurs, un polymorphisme assez com-
mun du gène du récepteur 5-HT1B a
été identifié dès 1993. Le Dr Huang et
ses collaborateurs ont cherché à établir
une association possible entre le gène
HTR1B du récepteur 5-HT1B et un
certain nombre de psychopathologies
auprès d’un échantillonnage clinique.
En fonction des observations précé-
dentes, ils suspectaient l’allèle 861C
d’être associé à ces maladies (Huang
Y, Oquendo M, Fridmann J et al.
Substance abuse disorder and major
depression are associated with the
human 5-HT1B receptor gene
(HTR1B) G861 C polymorphism.
Neuropsycho-pharmacology 2003 ;
28 : 163-9). Des échantillons d’ADN
ont été collectés pour 394 patients et
96 volontaires sains pour effectuer le
génotypage. Il n’a pas été observé de
relation entre le génotype ou les fré-
quences d’allèle du locus du 5-HT1B
G861 C avec les diagnostics d’alcoo-
lisme, de trouble bipolaire, de schizo-
phrénie ou de comportement suicidai-
re. En revanche, les auteurs ont mis en
évidence une association entre le
génotype et la fréquence d’allèles avec
une histoire de toxicomanie et avec un
diagnostic d’épisode de dépression
grave. Ainsi, dans le groupe des
patients, les toxicomanes avaient une
fréquence plus élevée de l’allèle 861 C
que les non-toxicomanes. Des études
complémentaires avec un grand
nombre de patients devraient per-
mettre d’évaluer les associations indé-
pendantes avec l’alcoolisme, les traits
de personnalité antisociale et les com-
portements agressifs pathologiques.
Mots clés. Toxicomanie – Dépression
grave – Polymorphisme génétique –
Récepteur 5-HT1B.
Pour en savoir plus
◗Gault L, Hopkins J, Logel J et al.
Association of promoter variants in the
alpha7 nicotinic acetylcholine receptor
subunit gene with an inhibitory deficit
found in schizophrenia. Arch Gen psychia-
try 2002 ; 59 : 1085-96.
Les variantes du gène de la sous-unité
alpha7 nicotinique du récepteur de
l’acétylcholine pourraient contribuer à
un profil pathophysiologique commun
de la schizophrénie.
◗ Potash J, Zabndi P, Willour V et al.
Suggestive linkage to chromosomal
regions 13q31 and 22q12 in families with
psychotic bipolar disorder. J Psychiatry
2003 ; 160 : 680-6.
Les familles qui ont plusieurs
membres atteints de troubles bipo-
laires pourraient bien porter des gènes
de susceptibilité sur les régions chro-
mosomiques 13q31 et 22q12.
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