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Dirigée par le Pr P. Amarenco
Vitamine C oxydée
à la phase aiguë des infarctus
cérébraux ?
Démence et substance
blanche en voie de disparition
(vanishing white-matter)
■
■
Nous savons bien que la vitamine C
permet de diminuer l’effet des radicaux libres au niveau des tissus. Pour le
cerveau, elle apparaît peu efficace, car
elle ne traverse pas ou traverse très peu la
barrière hémato-encéphalique. Huang et
al. ont testé, sur un modèle animal d’accident ischémique cérébral, une forme oxydée de vitamine C, l’acide déhydroascorbique (DHA). Des doses croissantes de
DHA ont été administrées à des rats sur
un modèle d’ischémie transitoire ou complète. La réduction du volume infarci était
majorée après la reperfusion dans le
modèle d’ischémie transitoire lorsque le
DHA était administré avant l’occlusion.
Une réduction de 6 à 9 fois de la taille de
l’infarctus était observée lorsque le DHA
était administré 3 heures après l’occlusion
artérielle en l’absence de reperfusion.
Une réduction de 50 % de la mortalité des
animaux étudiés est observée avec le
DHA. La vitamine C (acide ascorbique)
seule n’avait aucune efficacité sur les
mêmes paramètres. Une augmentation
plus importante du débit sanguin cérébral
était observée avec le DHA en présence
d’une reperfusion dans le modèle d’ischémie transitoire. Les auteurs de l’étude
démontrent de façon parallèle que le
DHA traverse effectivement la barrière
hématoencéphalique et est retrouvé à
forte concentration dans le tissu cérébral.
Commentaires. Il s’agit de la première
étude démontrant l’efficacité d’une forme
oxydée de vitamine C dans un modèle
d’ischémie aiguë chez l’animal. Ce composé ne présentant pas les inconvénients
des autres neuroprotecteurs pourrait être
particulièrement bien toléré chez l’homme.
Les résultats sont très convaincants chez
l’animal. La vitamine C oxydée préserverait les effets du NO en se combinant très
fortement à la super-oxyde dismutase
ayant un effet vasoconstricteur. Un essai
randomisé avec cette molécule à la phase
aiguë des infarctus cérébraux devient
nécessaire !
Hugues Chabriat,
hôpital Lariboisière, Paris.
✔ Huang et al. Dehydroascorbic acid, a bloodbrain barrier transportable form of vitamin C,
mediates potent cerebroprotection in experimental stroke. PNAS 2001 ; 25 (98) : 11720-4.
Prass et al., de Berlin, rapportent le
cas d’un patient ayant une altération
cognitive à partir de l’âge de 40 ans évoluant progressivement. Il s’agit d’un
tableau associant des troubles de la
mémoire, un ralentissement et une perte
d’intérêt. Quelques contractions musculaires involontaires au niveau des
membres supérieurs sont observées. Les
auteurs observent par ailleurs, chez ce
patient, quelques troubles de la convergence et un déficit du XII droit sans atrophie
associée. Le bilan biologique très complet
est négatif. L’IRM révèle une leucoencéphalopathie diffuse épargnant la substance
blanche cérebelleuse. Une biopsie cérébrale est réalisée, montrant une perte myélinique majeure, l’absence de toute anomalie vasculaire et un nombre anormalement élevé d’oligodendrocytes. Ces données sont identiques à celles retrouvées
dans la forme autosomique récessive de
leucoencéphalopathie associée à une substance blanche en voie de disparition rapportée jusqu’à ce jour chez l’enfant ou
l’adolescent dont le gène est localisé sur le
chromosome 3q27.
Commentaires. La liste des causes possibles de leucoencéphalopathies associées
à une démence chez l’adulte relativement
jeune s’allonge. Ce cas illustre les difficultés pour répertorier des démences associées aux lésions de la substance blanche
observées chez l’adulte d’âge moyen.
Prass et al. classent leur observation dans
une catégorie définie actuellement sur le
plan histologique et qui n’est observée que
chez l’enfant. Différentes mutations des
sous-unités du facteur initiateur de translation EIF2B5 et EIF2B2 sur les chromosomes 3 et 14 ont été identifiées, après
cette publication, comme les causes des
formes récessives observées chez l’enfant.
Leur implication chez l’adulte pourrait
maintenant être testée.
HC
✔ Prass et al. Adult-onset leukoencephalopathy with vanishing white-matter presenting with dementia. Ann Neurol 2001 ; 5 (50) :
664-8.
✔ Leegwater et al. Subunits of the translation
initiation factor EIF2B are mutant in leucoencephalopathy with vanishing white-matter. Nat
Genet 2001 ; in press.
La Lettre du Neurologue - n° 10 - vol. V - décembre 2001
La méthylprednisolone i.v.
efficace sur l’accumulation
du handicap dans la SEP
rémittente
■
L’effet de la méthylprednisolone
(MP) i.v. dans la SEP rémittente
(SEP-R) est bien connu sur les poussées
mais il n’a pas été évalué sur l’accumulation du handicap. Les auteurs ont évalué,
dans une étude de phase II en simple
aveugle, l’effet de la MP i.v. en bolus répétés chez des patients atteints de SEP-R sur
les paramètres IRM corrélés au handicap et
sur l’accumulation du handicap mesuré par
l’EDSS. Les patients étaient randomisés en
deux groupes : MP i.v. 1 g/jour × 5 jours/
4 mois pendant 3 ans, puis tous les 6 mois
pendant 2 ans, et MP i.v. lors des poussées.
À 5 ans, l’effet bénéfique était significatif
sur l’atrophie cérébrale (p = 0,003) et les
“trous noirs” en T1 (p < 0,0001) (et non
sur la charge lésionnelle en T2). L’effet
était également significatif sur l’accumulation du handicap avec une réduction
(32,2 %) de la probabilité d’aggravation de
l’EDSS (p < 0,0001) et un meilleur EDSS
(1,2 versus 3,4 ; p < 0,0001). Il n’y avait
pas d’effet sur la fréquence des poussées.
Le traitement était bien toléré.
Commentaires. Ce travail souligne la dissociation entre l’activité de la maladie en
termes de poussées et l’accumulation du
handicap même à la phase précoce de la
maladie. L’effet bénéfique du traitement
pourrait être lié à la fois à son activité antiinflammatoire et à un effet contre la perte
axonale. L’efficacité de la MP i.v. sur le
handicap, seule ou en association avec les
immunomodulateurs, ouvre de nouvelles
perspectives. La tolérance, notamment
osseuse, devrait être évaluée plus précisément. Une étude de phase III est nécessaire pour confirmer ces résultats.
Dalia Dimitri
✔ Zivadinov R, Rudisck RA, De Masi R et al.
Effects of IV methylprednisolone on brain
atrophy in relapsing-remitting MS. Neurology
2001 ; 57 (7) : 239-47.
Après la chorée, après le PANDAS, l’encéphalite aiguë disséminée poststreptococcique
■
Les auteurs décrivent 10 cas d’encéphalomyélite aiguë disséminée survenus 4 à 18 jours (moyenne = 11,5) après
une infection pharyngée chez des enfants
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Dirigée par le Pr P. Amarenco
(moyenne d’âge : 6,8 ans). La sémiologie
comprenait des troubles extrapyramidaux
dans 5 cas, des troubles psychocomportementaux dans 7 cas, des troubles de
conscience sérieux dans 3 cas. Le traitement comportait des bolus de méthylprednisolone pendant 72 heures dans 9 cas.
L’évolution fut excellente dans 8 cas.
L’IRM montrait des lésions lenticulostriées
dans 8 cas, thalamiques dans 6 cas, touchant la substance noire dans 5 cas, la substance blanche sus-tentorielle dans 7 cas, le
tronc cérébral dans 4 cas et le cervelet dans
2 cas. Tous les patients avaient la preuve
sérologique, une infection streptococcique
récente et des anticorps sériques antiganglions de la base (ABGA). Les contrôles
dans deux populations témoins montraient
une positivité des ABGA dans 3 cas sur
40 ADEM non poststreptococciques et
dans 3 cas sur 40 infections à streptocoque
sans atteinte neurologique. La spécificité
antigénique des ABGA était dirigée contre
les grandes cellules du striatum.
Commentaires. Les complications spécifiquement neurologiques de l’infection par un
streptocoque du groupe A β-hémolytique
comportent la chorée de Sydenham, connue
de longue date, et le PANDAS (association
de troubles psychiques et de tics compliquant une infection streptococcique), plus
récemment décrit. Des ABGA ont été
décrits dans ces deux pathologies dans près
de la moitié des cas. La description de ces
cas d’ADEM poststreptococciques comportant des troubles extrapyramidaux et comportementaux, la présence d’anticorps antiganglions de la base, et une atteinte IRM
des noyaux gris centraux enrichissent
l’éventail des complications des infections
streptococciques. La recherche d’une infection récente par streptocoque A β-hémolytique doit être systématique lorsqu’une
ADEM est soupçonnée, notamment si
l’IRM montre des anomalies de signal lenticulostriées.
T. de Broucker,
hôpital Delafontaine, Saint-Denis.
✔
Dale RC, Church AJ, Cardoso F. Poststreptococcal
acute disseminated encephalomyelitis with basal
ganglia involvement and autoreactive antibasal ganglia antibodies. Ann Neurol 2001 ; 50 : 588-95.
AINS et maladie d’Alzheimer
■
Certaines études ont suggéré le rôle
protecteur des AINS contre la maladie d’Alzheimer (MA), mais d’autres
432
n’ont pas confirmé cet effet. Les auteurs
de cette étude ont donc étudié l’association entre l’utilisation d’AINS et le risque
de survenue de la MA et d’une démence
vasculaire. Entre 1991 et 1999, ils ont
suivi de manière prospective une cohorte
de population comprenant 6 989 sujets
âgés de 55 ans ou plus, initialement
indemnes de démence. L’utilisation
d’AINS, déterminée à partir des données
des officines de pharmacie, a été classée
en quatre catégories : absence d’utilisation, usage à court terme (inférieure à
1 mois d’utilisation cumulée), usage à
moyen terme (entre 1 et 24 mois d’utilisation cumulée) et usage à long terme (supérieure à 24 mois d’utilisation cumulée).
Pendant le suivi (6,8 ans en moyenne),
394 sujets ont développé une démence,
dont une MA chez 293 sujets, une démence vasculaire chez 56 sujets et un autre
type de démence chez 45 d’entre eux. Le
risque relatif de la MA décroît lorsque
l’utilisation d’AINS augmente. Il est de
0,95 (IC [0,95] : 0,70 à 1,29) pour les utilisateurs à court terme, de 0,83 (IC [0,95] :
0,62 à 1,11) pour les utilisateurs à moyen
terme et de 0,20 (IC [0,95] : 0,05 à 0,83)
chez les utilisateurs au long cours. Cet
effet protecteur n’était pas modifié par
l’âge des patients ou l’utilisation d’estrogènes chez la femme. Enfin, les AINS ne
réduisaient pas le risque de démence vasculaire.
Commentaires. Ces résultats semblent
confirmer le rôle protecteur des AINS
contre la MA. Cet effet peut s’expliquer
si l’on considère que la formation des
plaques séniles induit une réaction microgliale et la production de cytokines proinflammatoires. Cette réponse inflammatoire pourrait être neurotoxique et contribuer à entretenir le processus dégénératif
de la MA. L’effet protecteur semble intervenir pour des durées de prescription prolongées ; or, l’utilisation au long cours de
ces traitements chez des sujets âgés présente des risques non négligeables non
évalués dans cette étude. Il n’est donc pas
certain que la diminution du risque de
MA liée aux AINS corresponde à un
bénéfice réel pour les patients (d’autant
plus que l’interprétation de ces résultats
est limitée par de nombreux biais potentiels).
David Grabli
✔
In’t Veld BA et al. Non steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of Alzheimer’s disease.
N Eng J Med 2001 ; 345 : 1515-21.
Stimulation et Parkinson
■
L’objectif de cette étude multicentrique est d’évaluer l’efficacité de la
stimulation bilatérale du noyau sous-thalamique (NST) et de la partie interne du pallidum (GPi) dans la maladie de Parkinson.
Sur 143 patients recrutés dans 18 centres,
134 ont bénéficié d’une implantation bilatérale (96 patients pour le NST et 38 pour
le GPi). L’efficacité immédiate de la stimulation a été évaluée trois mois après
l’implantation en comparant, pour
91 patients dans le groupe NST et
35 patients dans le groupe GPi, le sousscore moteur de l’échelle UPDRS en
double aveugle et en cross-over dans les
conditions stimulation on et stimulation
off après 12 heures d’arrêt de la stimulation et des traitements antiparkinsoniens
(pour chaque patient, la séquence on puis
off ou off puis on était randomisée). Le
score stimulation on était amélioré de
43 % pour le groupe NST et de 32 % pour
le groupe GPi (p < 0,001) par rapport au
score stimulation off. Par ailleurs, une évaluation ouverte comparant les sous-scores
moteurs de l’UPDRS avant l’intervention
(sans le traitement, puis avec) et un, trois
et six mois après l’implantation (dans les
quatre conditions possibles : stimulation
off sans et avec traitement, stimulation on
sans et avec traitement) a été réalisée. Elle
montre, pour les trois évaluations postopératoires, une amélioration du score moteur
chez les patients stimulés sans traitement
par rapport à l’état préopératoire (51 %,
p < 0,001 dans le groupe NST et 33 %,
p < 0,001 dans le groupe GPi). Cette amélioration persiste lorsque les patients sont
évalués avec leur traitement antiparkinsonien (25,8 %, p < 0,001 pour le groupe
NST et 26,8 %, p = 0,003 pour le groupe
GPi). Enfin, la comparaison des autoévaluations pré- et postopératoire a montré
une réduction significative des périodes de
blocage et de dyskinésies chez les patients
stimulés. La dose totale d’antiparkinsoniens était réduite chez les patients stimulés dans le groupe NST (764 mg en postopératoire et 1 218 mg en préopératoire),
ce qui n’était pas le cas dans le groupe
GPi. La principale complication de la procédure chirurgicale était la survenue d’hémorragies intracrâniennes (7 cas).
Commentaires. Cette étude (la plus
importante à ce jour) confirme les résultats
obtenus sur de plus petits groupes de
patients. La stimulation bilatérale du NST
ou du GPi permet de diminuer la sévérité
des symptômes cardinaux de la maladie, de
réduire la fréquence et la durée des dyski-
La Lettre du Neurologue - n° 10 - vol. V - décembre 2001
nésies, et donc d’améliorer la qualité de vie
des patients parkinsoniens. De plus, la persistance d’un bénéfice de la stimulation
alors que les patients sont sous traitement
dopaminergique suggère la possibilité d’un
effet synergique entre la stimulation et les
agents pharmacologiques qui n’apparaissait pas à travers les études précédentes.
L’objectif de cette étude n’était pas la
comparaison de l’efficacité de la stimulation du NST par rapport à celle du GPi ;
cependant, à travers ses résultats, une tendance se dessine vers une efficacité accrue
de la stimulation du NST (qui reste à
confirmer par une étude randomisée).
Enfin, si la procédure chirurgicale présente un risque faible, cette étude n’évalue
pas les conséquences (potentiellement
délétères) à long terme de la stimulation,
notamment au niveau cognitif.
DG
✔
The deep-brain stimulation for Parkinson’s
disease study group. Deep-brain stimulation of
the subthalamic nucleus or the pars interna of the
globus pallidus in Parkinson’s disease. N Eng J
Med 2001 ; 345 : 956-63.
WARSS
■
L’une des principales modalités
évolutives des patients ayant présenté un accident ischémique cérébral est
la récidive. Malgré une large utilisation
des antiagrégants plaquettaires, l’incidence de récidives des AVC est estimée à 8 %.
L’objectif de cette étude est de comparer
l’efficacité des anticoagulants par voie
orale et celle des antiagrégants plaquettaires chez les patients ayant présenté un
accident vasculaire cérébral ischémique
(en excluant les AVC secondaires à une
cardiopathie emboligène). Il s’agit d’une
étude multicentrique, prospective, en
double aveugle, comprenant un groupe de
patients traités par antiagrégants plaquettaires (aspirine : 325 mg/jour) et un groupe de patients traités par antivitamines K
(INR : 1,4-2,8). L’évaluation a été le taux
de récidives dans les deux ans. Ainsi,
17,8 % (193/1 103) des patients sous AVK
ont présenté un AVC ou sont décédés versus 16 % (176/1 103) des patients traités
par aspirine (p = 0,25, NS). Les taux
d’événements hémorragiques étaient similaires dans les deux groupes (2,22 % par
patient-année [groupe AVK] versus 1,49 %
par patient-année [groupe aspirine],
p = 0,10).
Commentaires. Les conclusions de cette
étude permettent d’établir que l’aspirine
est aussi efficace dans la prévention secondaire des AVC ischémiques que les AVK.
Cependant, en raison de son faible coût,
du caractère simple de sa surveillance,
l’aspirine doit être préférée en prévention
secondaire aux AVK.
Pierre Labauge,
CHU de Nîmes.
✔ Mohr et al. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke.
N Engl J Med 2001 ; 345 : 1444-51.
Hypoperfusion cérébrale
chez l’insuffisant cardiaque :
vers une réversibilité
des troubles cognitifs
■
La réversibilité des troubles cognitifs observée chez les patients insuffisants cardiaques a été rapportée après
transplantation cardiaque. L’objectif des
auteurs a été d’étudier le débit sanguin
cérébral (DSC) au cours de l’insuffisance
cardiaque avant et après transplantation
cardiaque. Dans cette étude, le DSC a été
mesuré (en SPECT associé à un enregistrement des vitesses de l’artère cérébrale
moyenne [acm] en doppler transcrânien)
chez 12 patients insuffisants cardiaques
(NYHA classes III et IV) et 12 patients
contrôles. En cas de transplantation cardiaque, les mesures étaient répétées à un
mois puis, à six mois, après l’intervention.
Chez les patients insuffisants cardiaques,
une réduction de près de 30 % du DSC a
été observée par rapport au groupe
contrôle. Parmi les 5 patients transplantés, les mesures à un et six mois après
l’intervention ont montré une augmentation du DSC (de 35 ± 3 ml/mn par 100 g
à 50 ± 3 ml/mn par 100 g, p < 0,05) ainsi
que des vitesses dans l’acm (p = NS).
Par ailleurs, la pression artérielle moyenne (PAM) était significativement inférieure chez les patients insuffisants cardiaques (76 ± 5 mmHg) par rapport aux
patients contrôles (95 ± 3 mmHg). Après
transplantation, les valeurs de PAM ont
été équivalentes dans les deux groupes.
Commentaires. Le mécanisme de l’altération des fonctions cognitives au cours
de l’insuffisance cardiaque reste à déterminer. Toutefois, l’augmentation du DSC
et l’amélioration des fonctions cognitives après transplantation cardiaque sont
La Lettre du Neurologue - n° 10 - vol. V - décembre 2001
en faveur d’une hypoperfusion cérébrale,
qui devrait justifier une prise en charge
thérapeutique à part entière.
Mikael Mazighi,
service de neurologie, hôpital Bichat, Paris.
✔ Gruhn N et al. Cerebral blood flow in patients
with chronic heart failure before and after heart
transplantation. Stroke 2001 ; 32 : 2530-3.
Une expansion de plus !
■
La dystrophie myotonique de type 2
(DM2), ou PROMM (PROximal
Myotonic Myopathy), est une pathologie à
transmission dominante (localisée en
3q21) présentant des similitudes cliniques
avec la maladie de Steinert (DM1, gène
DMPK en 19q13), mais avec une atteinte
musculaire proximale prédominante.
DM1 est associée à une expansion instable
d’une répétition de trinucléotides (CTG)n
dans la région 3’ non codante du gène
DMPK. Chez 51 patients (6 familles)
atteints de DM2 et non porteurs de l’anomalie génétique de DM1, une expansion
instable de la répétition d’un quadrinucléotide (CCTG)n a été retrouvée (75 à
11 000 répétitions). Elle est localisée dans
l’intron 1 du gène ZNF9 codant pour une
RNA-binding-protein (RNA-BP), abondante dans le muscle cardiaque et le
muscle squelettique. L’expansion est
transcrite en ARNm (expansion CCUG
retrouvée dans le cytoplasme) mais non
traduite en protéine : elle gênerait spatialement la maturation des ARNm de ZNF9.
DM1 et DM2 sont donc similaires du
point de vue clinique et moléculaire, avec
des phénomènes d’instabilité de la mutation dans les cellules somatiques et d’anticipation clinique.
Commentaires. DM2 est la quatrième
maladie dominante avec expansion de répétition dans une région non traduite d’un
gène. À côté de la maladie de Steinert, ce
résultat permettra d’identifier par un marqueur moléculaire les sujets atteints de dystrophie myotonique proximale.
S. Veyrieres,
service de neuropédiatrie,
hôpital Raymond-Poincaré, Garches.
✔
Liquori CL et al. Myotonic dystrophy type 2
caused by a CCTG expansion in intron I of ZNF9.
Science 2001 ; 293 : 864-7 (Comment in : Science
2001 ; 293 : 816-7).
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