L’ D

D
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S
S
I
E
R
Plaidoyer pour une surveillance sur mesure
Advocating a personnalize follow-up
● J. Gligorov*, M. Namer**
Mots-clés : Cancer du sein, surveillance post-thérapeutique.
Keywords: Breast neoplasm, Follow-up after treatment.
objectif de tout médecin est avant tout de soulager
le patient des maux dont il se plaint. Dans le
domaine de la cancérologie, et plus particulièrement dans celui du cancer du sein non métastatique, la plupart
du temps les patientes ne se plaignent d’aucun symptôme
avant d’avoir rencontrer le radiologue, le chirurgien ou le cancérologue (1). Le cancer du sein est donc dans la majorité des
cas asymptomatique au moment du diagnostic.
L’
Or, le paradoxe est que cette maladie asymptomatique non seulement engage potentiellement le pronostic vital à court terme,
mais également engendre un objectif thérapeutique unique : la
guérison.
Rares sont les maladies biologiques non liées à une agression
extérieure dont l’objectif soit aussi radical : la guérison ferme et
définitive.
Par ailleurs, après la prise en charge locorégionale d’un cancer
du sein non métastatique, l’administration de traitements adjuvants permet de réduire le risque de récidive, et avec un recul
suffisant actuellement, d’affirmer une réduction de la mortalité
au long cours (2). Cette réduction de la mortalité due aux traitements adjuvants est expliquée à ce jour par l’action antitumorale
de ces traitements sur des micrométastases (3). S’il n’existait pas
de micrométastases, les traitements adjuvants n’auraient aucun
intérêt.
Par conséquent, sachant qu’en situation “adjuvante”, les
patientes sont considérées comme non métastatiques et donc
curables, l’intérêt d’une surveillance rapprochée après traitement, afin de traiter une récidive précoce, pourrait être discutée
de deux façons :
– pour certains, l’absence même de maladie visible macroscopiquement et/ou radiologiquement amènerait à ne réaliser aucune
surveillance mais peut-être à l’extrême de poursuivre des traitements d’entretien “à l’aveugle”. C’est l’exemple même des traitements adjuvants longs antihormonaux (2) prolongés (4) ;
– pour d’autres, c’est un plaidoyer pour la surveillance rapprochée considérant qu’en situation adjuvante, l’éradication de
micrométastases peut mener vers la guérison, la détection précoce de la rechute pourrait ainsi changer le pronostic de cette
dernière.
* Oncologie médicale, APHP Tenon, Cancer Est, Paris.
** Oncologie médicale, Centre Antoine-Lacassagne, Nice et Centre Azuréen de
cancérologie, Cannes.
10
Sachant que la présence de micrométastases est non seulement
un facteur pronostique indépendant au moment du diagnostic (3)
mais lors du suivi ultérieur (5), la surveillance biologique des
cancers du sein peut avoir un intérêt si l’on définit clairement les
objectifs :
– quelles patientes ?
– comment ?
– et par qui surveiller ?
OBJECTIFS DE LA SURVEILLANCE
• Mettre en évidence une possible récidive locorégionale dans
le sein homolatéral ou le sein controlatéral, ce qui aboutirait à
effectuer son exérèse.
• Diagnostiquer précocement une récidive à distance. Parce que
la récidive sera diagnostiquée plus tôt qu’elle ne l’aurait été par
le hasard d’une consultation ou d’un symptôme, l’oncologue
espère une amélioration des taux de rémission obtenus, un
meilleur contrôle des symptômes, une amélioration de la survie
sans reprise évolutive et une amélioration de la qualité de vie des
patientes.
• Détecter les possibles complications secondaires aux traitements adjuvants effectués
• Évaluer le retentissement psycho-social de la maladie et améliorer la qualité de vie des patientes.
• Fournir des renseignements utiles pour la connaissance de la
période post thérapeutique loco-régionale.
• Maintenir un contact entre l’équipe soignante et la patiente :
en effet, durant les phases thérapeutiques initiales, la patiente est
entourée par de nombreux médecins qui prennent en charge
successivement chacune de ces étapes. Dès la fin de la chimiothérapie adjuvante, la patiente va se trouver dans une situation
beaucoup plus calme qui ne nécessitera que des consultations
beaucoup plus espacées et parfois avec des médecins différents
de ceux qui se sont occupés d’elle au début. Elle pourrait alors
avoir un sentiment d’abandon.
Vouloir diagnostiquer une récidive (locale ou à distance) n’a de
sens que s’il est possible d’identifier une population à risque de
rechute et une population pour laquelle l’initiation précoce d’un
traitement pourra avoir un impact sur la survie au long cours.
La Lettre du Sénologue - suppl. 1 au n° 29 - juillet-août-septembre 2005
DÉFINITION DE LA POPULATION À RISQUE
Schématiquement, au vu des résultats des essais thérapeutiques
adjuvants actuels près de 90 % des patientes traitées en situation
non métastatique ont une chance d’être en vie 5 ans après le diagnostic initial de leur maladie (6). Toutefois le risque de récidive persiste puisque même après traitement par taxanes 25 %
des patientes ont une rechute de leur maladie (6). Ce risque de
rechute dépend encore de facteurs pronostiques simples comme
le degré d’envahissement ganglionnaire et le profil biologique
de la maladie.
Par ailleurs, en dehors du risque de rechute locale ou d’apparition d’un second cancer du sein déjà abordé dans cette revue (7),
les sites de récidive à distance sont connus (8), il s’agit essentiellement des poumons, du foie et de l’os avec certaines particularités liées au profil biologique des tumeurs :
– les cancers lobulaires rechutent plus souvent sur les séreuses
(estomac, ovaires) ;
– les cancers hormonosensibles font plus souvent des métastases
osseuses ;
– les cancers qui surexpriment HER2 présentent plus fréquemment des métastases cérébrales.
Enfin, il apparaît qu’indépendamment des facteurs de risque de
récidive, il existe systématiquement, après la prise en charge initiale du cancer du sein non métastatique, un pic de rechutes situé
dans les 2 ou 3 premières années après le traitement initial. Par
la suite ce risque devient quasi nul après 5 ans, soit persiste à un
taux faible sans disparaître, même largement au-delà de 5 ans
(essentiellement dans la population de cancers hormonodépendants) (9).
De ces éléments on peut donc définir un profil général évolutif
des patientes à risque de rechute :
– pic précoce pour toutes dont l’importance dépend des paramètres biologiques et des traitements adjuvants reçus (il semble
par exemple très net qu’avant l’utilisation du trastuzumab en
situation adjuvante, la surexpression de HER2 était un facteur
important de rechute précoce (10) ;
– risque résiduel tardif faible mais semblant constant pour la
population de cancers hormonodépendants ;
– profil d’évolutivité en ce qui concerne le site métastatique en
fonction de certains paramètres biologiques.
mons tous les 6 mois et une échographie abdominale et une scintigraphie osseuse tous les ans. La méta-analyse de ces deux
essais réalisée par la réunion des dossiers des patientes a intéressé 2 563 femmes (13).
La surveillance intensive a mis en évidence plus de rechutes
dans l’étude Givio : 31 versus 21 %. Cette information n’a pas
été recherchée dans la deuxième étude. Cette notion est rapportée dans de nombreuses études prospectives non randomisées
(14, 15).
Cependant, l’analyse de la survie des populations, surveillées
d’une manière différente (intensives vs non intensives), n’a pas
montré de différence significative ni dans la population globale
(tableau I), ni dans les sous populations distinctes par l’âge des
patientes (tableau II), par la taille de la tumeur (tableau III) ou
par l’état ganglionnaire (tableau IV).
De même, la survie sans rechute des patientes n’est pas modifiée quel que soit le type de surveillance et quelle que soit la
population envisagée : population globale (tableau V), populations distinctes par l’âge des patientes (tableau VI) ou par la
taille des tumeurs (tableau VII) ou par l’état ganglionnaire
(tableau VIII).
Ces deux études montrent donc à l’évidence que la surveillance
“intensifiée” de la période post-thérapeutique est responsable,
certes de la découverte d’un plus grand nombre de rechutes,
mais n’arrive pas à améliorer la survie sans rechute et la survie
générale. La surveillance recommandée pourrait donc se restreindre à une consultation clinique (dont la fréquence reste à
établir) associée à une mammographie annuelle, ce qui a été
repris par de nombreuses sociétés savantes et instances étatiques
(l’Anaes 2000, l’ASCO 1999 et 2000, l’Australasian 1997, le
BCCA 2001, la Canadian Med As 1998, l’ESMO 2001 et l’ICSI
2003).
Toutefois, ces essais ont des limites importantes qu’il faut souligner :
• Tout d’abord, les explorations réalisées ont consisté à la détection d’une maladie métastatique macroscopique par des techTableau I. Survie à cinq ans dans la population totale.
Givio
Rosselli del Turco
Total
Suivi non intensif Suivi intensif Peto odds-ratio (IC 95 %)
102/665
116/655
0,86 (0,66-1,12)
123/621
117/622
1,06 (0,82-1,36)
0,96 (0,80-1,15)
COMMENT SURVEILLER OU L’ÉCHEC DES SURVEILLANCES
DE MASSE
Tableau II. Survie à cinq ans suivant l’âge.
Deux essais thérapeutiques randomisés (GIVIO et Rosselli Del
Turco) (11, 12) ont été réalisés en Italie dans ce but : ils ont
comparé une consultation clinique tous les 3 mois pendant 2 ans
puis tous les 6 mois pendant les 3 années suivantes, associée à
une mammographie annuelle versus la même surveillance mais
accompagnée d’un bilan sanguin explorant la fonction hépatique
(à chaque consultation) ainsi que d’une radiographie des pou-
< 40 ans
– Givio
– Rosselli del Turco
Total
> 40 ans
– Givio
– Rosselli del Turco
Total
La Lettre du Sénologue - suppl. 1 au n° 29 - juillet-août-septembre 2005
Suivi non intensif Suivi intensif Peto odds-ratio (IC 95 %)
12/63
16/61
12/68
20/80
1,13 (0,51-2,53)
1,05 (0,54-2,04)
1,08 (0,65-1,80)
90/602
107/560
104/587
97/542
0,83 (0,63-1,10)
1,08 (0,82-1,42)
0,95 (0,78-1,16)
11
D
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S
S
I
E
R
Tableau III. Survie à cinq ans suivant la taille tumorale.
Tableau VIII. Survie sans rechute à cinq ans suivant l’état ganglionnaire.
Suivi non intensif Suivi intensif Peto odds-ratio (IC 95 %)
T1
– Givio
– Rosselli del Turco
Total
T2
– Givio
– Rosselli del Turco
Total
T3
– Givio
– Rosselli del Turco
Total
27/335
20/245
29/322
30/254
0,92 (0,54-1,55)
0,69 (0,39-1,20)
0,80 (0,55-1,17)
67/296
66/294
81/311
62/285
0,84 (0,61-1,16)
1,03 (0,73-1,45)
0,92 (0,71-1,17)
7/20
35/66
6/17
24/64
1,05 (0,35-3,14)
1,55 (0,93-2,59)
1,44 (0,91-2,30)
Tableau IV. Survie à cinq ans suivant l’état ganglionnaire.
Suivi non intensif Suivi intensif Peto odds-ratio (IC 95 %)
N–
– Givio
– Rosselli del Turco
Total
N+
– Givio
– Rosselli del Turco
Total
38/374
29/318
26/365
24/322
1,46 (0,89-2,38)
1,23 (0,72-2,11)
1,35 (0,94-1,94)
64/291
94/303
90/290
93/300
0,68 (0,49-0,93)
1,01 (0,75-1,34)
0,84 (0,68-1,04)
Tableau V. Survie sans rechute à cinq ans dans la population totale.
Givio
Rosselli del Turco
Total
Suivi non intensif Suivi intensif Peto odds-ratio (IC 95 %)
126/665
116/655
0,96 (0,75-1,24)
162/621
117/622
0,75 (0,60-0,95)
0,84 (0,71-1,00)
Tableau VI. Survie sans rechute à cinq ans suivant l’âge des patientes.
Suivi non intensif Suivi intensif Peto odds-ratio (IC 95 %)
< 40 ans
– Givio
– Rosselli del Turco
Total
> 40 ans
– Givio
– Rosselli del Turco
Total
17/63
16/61
15/68
28/80
1,26 (0,63-2,52)
0,75 (0,41-1,37)
0,94 (0,59-1,47)
109/602
109/560
111/587
134/541
0,93 (0,63-1,10)
0,76 (0,82-1,42)
0,84 (0,70-1,01)
Tableau VII. Survie sans rechute à cinq ans suivant la taille tumorale.
Suivi non intensif Suivi intensif Peto odds-ratio (IC 95 %)
T1
– Givio
– Rosselli del Turco
Total
T2
– Givio
– Rosselli del Turco
Total
T3
– Givio
– Rosselli del Turco
Total
12
Suivi non intensif Suivi intensif Peto odds-ratio (IC 95 %)
N–
– Givio
– Rosselli del Turco
Total
N+
– Givio
– Rosselli del Turco
Total
42/374
33/318
42/365
46/322
0,97 (0,63-1,49)
0,71 (0,72-2,11)
1,35 (0,94-1,94)
84/291
92/303
84/290
116/299
0,68 (0,49-0,93)
1,01 (0,75-1,34)
0,84 (0,68-1,04)
niques relativement grossières (échographie hépatique, scintigraphie osseuse). L’impact thérapeutique d’un traitement systématique semble plus évident lors d’une masse tumorale faible
(principal facteur pronostique dans la classification TNM). De
ce fait il aurait été souhaitable d’évaluer l’impact de paramètres
biologiques comme les marqueurs tumoraux (CA 15-3) (16) et
encore plus de nos jours soit des marqueurs biologiques ciblés
(protéine tronquée circulante HER2 dans la population surexprimant HER2 [17]), soit de moyens d’imagerie métabolique
plus performants comme le TEP-FDG (18).
• Par ailleurs, réalisées dans les années 1980, ces études n’intégraient pas les progrès thérapeutiques actuels tels que l’arrivée
de nouveaux traitements anticancéreux (taxanes, antimétabolites, trastuzumab) et des inhibiteurs de l’aromatase de troisième
génération, ayant un impact sur la survie en situation métastatique.
L’intérêt d’une surveillance visant à diagnostiquer une récidive
précoce et initier un traitement plus rapidement n’a de sens que
si les traitements proposés ont un impact thérapeutique sur la
survie indiscutables.
Trois situations correspondent à ce tableau clinique :
– l’utilisation du trastuzumab pour les patientes HER2 positives
(19) ;
– l’apport de certaines nouvelles chimiothérapies, notamment
dans la population chimiosensible (20) ;
– l’utilisation des inhibiteurs de l’aromatase pour les patientes
ayant des récepteurs hormonaux positifs (21).
Par ailleurs, connaissant le profil évolutif et les sites de récidive
principaux de certains cancers, il pourrait être proposé une surveillance rapprochée :
– notamment cérébrale et viscérale pour les cancers avec surexpression de HER2 ;
– osseuse pour les cancers hormonodépendants peu proliférants ;
– viscérale pour les cancers proliférants chimiosensibles (phénotype basal like) (22).
35/335
26/245
39/322
43/254
0,85 (0,54-1,35)
0,60 (0,38-0,97)
0,72 (0,52-1,00)
81/296
68/294
83/311
91/285
1,00 (0,73-1,35)
0,69 (0,51-0,95)
0,83 (0,67-1,047)
CONCLUSION
8/20
29/66
4/17
23/64
1,78 (0,57-5,57)
1,26 (0,73-2,18)
1,35 (0,82-2,21)
Tout reste donc à faire ou plus tôt à refaire. La meilleure
connaissance des profils cliniques et biologiques de récidive
(23) nous amène à redéfinir non seulement les stratégies de traiLa Lettre du Sénologue - suppl. 1 au n° 29 - juillet-août-septembre 2005
tement en situation adjuvante et métastatique mais également les
stratégies de surveillance. Il apparaît illogique de distinguer différents profils de cancers du sein en ce qui concerne le pronostic et les traitements et de ne pas en tenir compte en ce qui
concerne le profil évolutif. L’urgence est à une redéfinition des
pratiques peut-être dans le cadre de nouvelles recommandations
pour la pratique clinique.
■
R
É F É R E N C E S
B
I B L I O G R A P H I Q U E S
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