31 01 17 11h 12h ge ne ralite s ligand gressier

2016-2017
Pharmacologie moléculaire
Pr. Gressier
– UEX: Pharmacologie –
Pharmacologie moléculaire
Semaine : n°1 (du 31/01/17 au
03/02/17)
Date : 31/01/2017
Heure : de 11h00 à
12h00
Binôme : n°1
Professeur : Pr. GRESSIER
Correcteur : 31
Remarques du professeur
- Livre : pharmacologie des cibles thérapeutiques pour les schémas du cours
- Pour les exemples, retenir le nom de la molécule mais pas la spécialité (*)
PLAN DU COURS
I. Généralités
II. Notion de ligands et de récepteurs
III.
Ligands : Médicaments agonistes et antagonites
IV.
Autres cibles du médicaments
1) Les médicaments peuvent agir sur des protéines impliquées dans le transport
membranaire
2) Cibles sur des enzymes de grandes voies métaboliques
3) Cibles des médicaments sur enzymes impliquées dans le métabolisme de médiateurs
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I. Généralité :
La pharmacologie dont la pharmacologie moléculaire à pour but de définir les mécanismes d'action, de
substances endogènes ou exogènes (médicaments) au niveau de l'organisme.
La pharmacologie moléculaire décrit :
–
Les cibles moléculaires des médicaments,
–
Liaison du ligand à sa cible,
–
L'amplification du signal due à cette liaison
–
Réponse biologique obtenue.
→ La cible est souvent un récepteur.
Por bien comprendre l'effet thérapeutique d'un médicament, on doit comprendre le fonctionnement de la
cible cellulaire et moléculaire.
Le fonctionnement de cette cible, ce sont les mécanismes biochimiques de signalisation qui vont entraîner
la réponse cellulaire au niveau de l'organisme.
Ces mécanimes de biochimiques son appelés voies de transduction du message par action du médicament
sur la cible moléculaire.
On parle également de voie de signalisation puisque la liaison du ligand à la cible engendre un signal.
II. Notion de ligands et de récepteurs
Ligands : Ce sont des molécules endogènes au niveau de l’organisme.
Ex : Neurotransmetteurs/neuromédiateurs, hormones, facteurs de croissance (médocs anticancéreux),
cytokines.
→ Ce ligand peut également être une molécule exogène comme les médicaments.
Cible : c'est souvent un récepteur de nature protéique.
Il peut être localisé :
–
soit au niveau de la membrane plasmique
–
soit au niveau du cytosol
–
soit au niveau du noyau
En fonction de la localisation on peut classer ces récepteurs comme membranaires ou nucléaires.
Les récepteurs :
Les récepteurs membranaires présentent 3 parties :
–
partie extracellulaire où on retrouve le site de reconnaissance du ligand.
–
partie transmembranaire.
–
partie intracellulaire.
Pour activer ce type de récepteur, le ligand n'a pas à pénétrer dans la cellule.
L'activation induit une série de modifications :
→ localisées au niveau de la membrane
→ extension à l'ensemble du cytoplasme et entraîner des effets cytoplasmiques
→ atteindre le noyau et modifier la transcription de l'ADN et ARNm ce qui entraîne des effets nucléaires.
On différencie 3 types de récepteurs membranaires :
–
Récepteurs couplés au protéines G : leur activité nécessite la présence de GTP avec intervention de
protéine G trimérique permettant la production de messagers intracellulaires comme GMPc ou
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AMPc
–
Récepteurs canaux, contiennent des canaux qui font communiquer le cytoplasme avec le milieu
extracellulaire. Le ligand (= le médicament) permet de moduler l'ouverture des canaux ce qui va
réguler en fonction du type de récepteur l'entrée dans la cellule soit de cations (ex: sodium, calcium)
ou soit anions (ex: chlore)
–
Récepteurs enzymes, possèdent eux mêmes une activité enzymatique. Cette activité enzymatique
est modulée par l'activation du récepteur par un ligand. Elle est de type kinase ou phosphatase ou
guanylate cyclase.
Récepteurs intracellulaires = nucléaires
On différencie différents types de récepteurs nucléaires.
1) Ceux qui sont présents dans le cytoplasme : le ligand migre vers le récepteur intracytoplasmique.
On a alors formation d'un complexe ligand-récepteur qui va migrer avec modifications de la
conformation du récepteur et qui va interagir avec l'ADN au niveau du noyau de la cellule.
2) Ceux qui sont présents directement dans le noyau : le médicament (ligand) se lie au niveau du
récepteur nucléaire et le complexe réagit avec l'ADN de la cellule.
→ Dans les 2 cas, une partie du récepteur activé se lie à l'ADN ce qui entraîne soit une activation, soit une
inhibition de la transcription de l'ADN en ARNm permettant la biosynthèse de protéines correspondants au
type de récepteur nucléaire présent.
III.
Ligands : Médicaments agonistes et antagonistes
Dans les 2 cas ce sont des ligands.
Un ligand c'est un médicament qui se lie au récepteur d'un médiateur.
On distingue 3 types de ligands :
–
agonistes
–
antagonistes
–
agonistes inverses (très peu)
Médicament agoniste : (+++)
→ s'il mime ou reproduit l'effet du médiateur physiologique, c'est-à-dire qu'il conduit à la même réponse
cellulaire.
On considère que le médiateur c'est l'agoniste physiologique.
Ces médicaments agonistes sont souvent des analogues de structure du médiateur physiologique.
Ils vont se lier au même site que le médiateur physiologique.
→ C'est donc un médicament qui reproduit la même réponse cellulaire que le médiateur physiologique.
On distingue des médicaments agonistes entiers et partiels :
–
Entiers = induit une réponse cellulaire maximale, c'est la même réponse que le médiateur
physiologique
–
Partiels = induit une réponse cellulaire inférieure à la réponse cellulaire maximale.
→ Médicament agoniste se lie au récepteur, activation du récepteur, réactions de transduction avec une
réponse cellulaire qui est une réponse biologique.
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Médicaments antagonistes : (+++)
S'opposent à la liaison du médiateur physiologique. S'il est tout seul, il n’entraîne pas de réponse cellulaire.
1) Liaison au récepteur, comme il est seul, pas d'activation du récepteur, pas de phénomène de
transduction et donc pas de réponse cellulaire.
2) Quand il est en présence du médiateur physiologique, l'effet attribué au médicament antagoniste est
une diminution de l'effet du médiateur physiologique.
→ Cette diminution sera en fonction de la concentration du médicament antagoniste et en fonction de son
affinité pour le récepteur.
L'antagoniste peut être:
–
compétitif : liaison au même si que pour le médiateur physiologique.
–
non compétitif : liaison à un autre site que celui du médiateur physiologique.
Médicaments agonistes inverses :
Concerne très peu de molécules.
A l'inverse d'un antagoniste, il induit une réponse inverse à celle d'un agoniste classique.
Un agoniste inverse possède des propriétés antagonistes vis-à-vis du médiateur mais induit en plus une
réponse biologique du récepteur.
Exemples :
Agoniste: La cible moléculaire = récepteurs aux benzodiazépines (BZ) couplés de manière allostérique aux
récepteurs GABA-A.
L'activation des récepteurs aux BZ et GABA-A entraîne des propriétés anxiolytiques, sédatives,
antiépileptiques et myorelaxantes
Ces 4 propriétés sont dues aux propriétés du GABA ou au récepteur GABA-A.
Médicament antagoniste = flumazénil (anexate) qui se lie aux récepteurs BZ couplé aux récepteurs
GABA-A.
Seul, il n'a pas de propriétés mais il va s'opposer à la liaison avec le médiateur physiologique ou le
médicament.
On l'utilise comme antidote d'une intoxication aux benzodiazépines
Le sujet présentant beaucoup de BZ dans son organisme, en administrant un antagoniste, il va occupé une
partie des récepteurs BZ et empêcher l'action des BZ => limiter la réponse biologique aux BZ.
Molécules agoniste inverse : béta carbolines = molécules qui ont des propriétés anxiogènes et stimulantes
Retenir les médicaments agoniste et antagoniste
IV.
Autres cibles des médicaments
1) Les médicaments peuvent agir sur des protéines impliquées dans le transport
membranaire
Les cibles peuvent alors être :
–
Canaux calciques : interviennet dans les mouvements calciques au niveau cellulaire.
Attention : différent des récepteurs canaux calciques.
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On a comme médicaments des inhibiteurs calciques, qui sont utilisés pour traiter l'hypertension
artérielle. Ils vont diminuer le tonus musculaire des cellules musculaires lisses et des vaisseaux qui
vont entrainer une vasodilatation artérielle et diminuer la tension artérielle.
Ex : amlodipine (amlor*) diltiazem (tildiem*) vérapamil (isoptine*)
–
Canaux sodiques : On a comme médicaments les anesthésiques locaux qui sont des inhibiteurs de
canaux sodiques et qui vont dimuner le cheminement des influx nerveux.
Ex : lidocaïne (xylocaïne*)
–
Canaux potassiques : la cible moléculaire des médicaments : sulfamides hypoglycémiants. Ils
vont fermer des canaux potassiques ATP dépendant situés au niveau des cellules, des îlots de
Langherrans. Cette fermeture entraine une augmentation de la sécrétion d'insuline : effet
hypoglycémiant.
Utilisation dans le cas de diabètes de type 2
Ex : gliclazide (diamicron*) glimépiride (amarel*)
–
Pompes à Na : Na+/K+/ATPase : digoxine, a un effet inhibiteur sur cette pompe à Na+/K+/ATPase.
En agissant par effet inhibiteur sur cette pompe, on va avoir une augmentation du Na qui entraine
en parallèle par échange sodium/calcium, une augmentation du taux de calcium au niveau des
cellules cardiaques, ce qui entraine un effet inotrope positif. Cela va augmenter la contraction du
coeur. Donc médicament donné pour l'insuffisance cardiaque.
–
Pompes à protons : H+/ATPase : va entrainer une augmentation de la concentration de H+ dans
l'estomac : reponsable de l'acidité gastrique, ça permet la digestion. A l'inverse s'il y a trop d'acidité
gastrique : ulcère.
Médicaments : IPP (inhibiteur pompe à protons) qui va diminuer l'acidité gastrique au niveau de
l'estomac.
Ex: oméprazole (mopral*) et esoméprazole (inexium*)
–
transporteurs de neuromédiateurs : qui interviennent dans les récaptures de neuromédiateurs :
inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS). La recapture conduit à la dégradation des
neuromédiateurs donc en inhibant la recapture de la sérotonine, ça va renforcer la neuromédiation de
sérotonine qui va avoir un effet anti-dépresseur.
Une baisse de sérotonine peut être associé à une dépression.
Ex : fluoxétine (prozac*) et sertraline (zoloft*)
2) Cibles sur des enzymes de grandes voies métaboliques
–
hydroxy méthyl glutaryl coenzyme A réductase : HMGCoA réductase : cible libérée dans le
cursus de pharmacien. Les médicaments qui interviennent sur cette cible, sont les statines.
HMGCoA réductase intervient dans la biosynthèse du cholestérol, ça va diminuer la synthèse du
cholestérol notamment du cholestérol LDL.
Ex des statines : pravastatine (élisor*, vasten*) simvastatine (zocor*), atorvastatine (tahor*)
rosuvastatine (crestor*)
–
xanthine oxydase intervient dans la biosynthèse de l'acide urique. Médicaments qui vont inhiber la
xanthine oxydase: hypo uricémiant, car ça va diminuer la production de l'acide urique.
Ex : allopurinol (zyloric*)
–
dihydrofolate réductase qui intervient dans la synthèse des bases puriques et pyrimidiques :
médicaments qui inhibent : DHF (anticancéreux)
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Ex : méthotréxate
–
vitamine K époxyde réductase : permet de régénérer la vitamine K réduite à partir de sa forme
époxyde (oxydée).
La coagulation sanguine avec formation de caillot de fibrine, dépend des facteurs de coagulation
actifs. Un certain nombre de ces facteurs de coagulation doivent être présent sous forme carboxylé
pour interagir avec les phospholipides. Ces facteurs de coagulation sont les facteurs II, VII, IX et X :
ce sont les facteurs de coagulation vitamine K dépendant.
Vitamine K réduite permet la carboxylation des résidus glutamyl de facteurs vitamine K dépendant.
Ils vont devenir actifs s'ils sont carboxylés.
La cible moléculaire de la classe AVK : inhibiteurs de coagulation sanguine par inhibition de
formation de vitamine K réduite. Ils vont empêcher leur carboxylation, ce qui empêche la formation
de caillot de fibrine.
Ex : coumadine (warfarine*), acénocoumarol (sintrom*) et fluindione (previscan*)
On les uilise :
–
Traitement et prévention de maladies thromboemboliques veineuses
–
Traitement de cardiopathies emboligènes
3) Cibles des médicaments sur enzymes impliquées dans le métabolisme de médiateurs
Au prochain cours
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