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Aspects neuropathologiques de l’hyperthermie
Neuropathology of hyperpyrexia
● D. Bensimhon*, C. Bazille*, J. Mikol*, F. Gray*
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■ Les complications neurologiques de l’hyperthermie sont
à craindre au décours d’un coup de chaleur ou d’un syndrome malin des neuroleptiques.
■ La principale séquelle neurologique d’un coup de chaleur
ou d’un syndrome malin des neuroleptiques est un syndrome cérébelleux diffus.
■ Le syndrome cérébelleux est souvent associé à une atrophie cérébelleuse radiologique, mais les deux symptômes
peuvent être dissociés dans le temps.
■ L’hyperthermie entraîne des lésions très sélectives des
cellules de Purkinje, qui sont détruites de façon massive.
■ L’atteinte sélective des cellules de Purkinje pourrait refléter une réponse particulière des cellules du cervelet à l’hyperthermie, comportant une synthèse exagérée de heat shock
proteins.
■ Une atteinte des noyaux dentelés et des voies cérébellifuges n’est pas rare et pourrait rendre compte de myoclonies
du voile du palais observées dans plusieurs cas.
Mots-clés : Hyperthermie - Coup de chaleur - Syndrome malin
des neuroleptiques – Neuropathologie - Cellules de Purkinje Voies cérébellifuges – Myoclonies.
SUMMARY
SUMMARY
The clinical features of the neurological complications of hyperpyrexia are relatively well described. In contrast, neuropathological studies are rare and many of them have been performed in
patients who died from malignant neuroleptic syndrome. The
main neuropathology is severe diffuse loss of Purkinje cells and
degeneration of their axons resulting in myelin pallor of the
white matter of the folia and of the fleece of the dentate nuclei.
In long lasting disorders, it may be associated with neuronal loss
in the dentate nuclei and degeneration of the cerebellofugal
* Service d’anatomie et de cytologie pathologiques,
hôpital Lariboisière, université Paris VII.
La Lettre du Neurologue - vol. VIII - n° 6 - juin 2004
pathways: superior cerebellar peduncles, Wernekink commissure and centromedian nuclei of the thalamus. The susceptibility
of Purkinje cells to heat may be related to a specific increased
expression of heat shock proteins in the cerebellum following
hyperpyrexia. Involvement of the cerebellofugal pathways may
explain the occurence in some cases of palatal myoclonia.
Keywords : Hyperpyrexia - Heat stroke - Malignant neuroleptic syndrome – Neuropathology – Purkinje cells - Cerebellofugal pathways – Myoclonia.
a vague de chaleur d’août 2003, qui a été responsable, en France, d’un excès de mortalité d’environ
14 000 personnes par rapport à la même période les
années précédentes, décès principalement liés au coup de chaleur
(CC), a attiré l’attention sur les complications neurologiques de
l’hyperthermie. Le CC est une complication assez fréquente lors
des vagues de chaleur ; son incidence a été estimée à 17,6 cas et
26,5 cas pour 100 000 personnes, respectivement à Kansas City
et à Saint-Louis, lors de la vague de chaleur de 1980 (1).
Les aspects cliniques des complications neurologiques de l’hyperthermie sont assez bien documentés (2, 3). En revanche, les études
neuropathologiques sont rares(4), et certaines d’entre elles concernent des patients décédés d’un syndrome malin des neuroleptiques
(NMS), qui peut aussi provoquer une grande hyperthermie (5).
Nous avons pu récemment examiner deux cas personnels (6) et,
à cette occasion, nous avons effectué une revue des données de
la littérature concernant les complications neuropathologiques du
CC et du NMS. Après un rappel clinique, physiopathologique et
neuroradiologique sur ces deux pathologies, nous essayerons de
dégager les principales lésions du système nerveux central secondaires aux hyperthermies importantes.
L
RAPPEL CLINIQUE
Le CC se définit par une hyperthermie sévère (t° > 40°C) d’apparition brutale, avec sècheresse cutanée, associée à une atteinte
du système nerveux central (SNC), dans un contexte de chaleur
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importante ou au cours d’un exercice physique (2). L’encéphalopathie survient le plus souvent brutalement, mais elle peut aussi
s’installer graduellement en quelques heures. Elle peut se traduire
notamment par un délire, des hallucinations, des crises convulsives, un coma (2,3), une décérébration, un nystagmus, des anomalies pupillaires, etc. Des céphalées, des troubles digestifs non
spécifiques, assez fréquemment un choc, voire une défaillance
multiviscérale, peuvent s’y associer. Les examens biologiques
peuvent montrer une hyperleucocytose, une thrombopénie, des
signes de coagulation intravasculaire disséminée, une alcalose
respiratoire ou une acidose métabolique, une hyperglycémie, une
hypophosphatémie (2), etc. La survenue d’une rhabdomyolyse
ou d’une insuffisance rénale est possible.
Le NMS survient soit suite à la prise de neuroleptiques – lors de
la mise en route du traitement ou lors d’une modification posologique, mais parfois aussi après plusieurs années d’un traitement
stable –, soit lors de l’arrêt brutal d’un traitement par des agonistes dopaminergiques. Il se traduit par une hyperthermie d’apparition progressive avec syndrome extrapyramidal, troubles dysautonomiques et altération des fonctions supérieures, auxquels
s’associent une hyperleucocytose, une altération des fonctions
hépatiques et une rhabdomyolyse (7).
ÉVOLUTION
L’évolution du CC serait mortelle dans 20 % des cas selon la littérature (avec des extrêmes de 10 et 50 % des cas selon les modalités de prise en charge [3]). Le décès, à la phase aiguë, est lié
essentiellement à une défaillance multiviscérale ou à une coagulation intravasculaire disséminée. Parfois, le décès peut être
retardé (28 % de mortalité à 1 an après la sortie de l’hôpital).
Dans les autres cas, en général lorsqu’un refroidissement a été
obtenu, une conscience normale est recouvrée en quelques
heures. Il peut néanmoins persister des troubles transitoires des
fonctions supérieures durant quelques semaines (difficultés de
concentration, irritabilité, etc.) et des troubles fonctionnels prolongés. Les séquelles sont fréquentes chez les survivants, et ce
d’autant plus que la prise en charge a été tardive.
Un NMS non traité serait également mortel dans 20 % des cas,
avec un risque de séquelles neurologiques chez les survivants.
Parmi les séquelles de ces deux pathologies, le syndrome cérébelleux est le plus fréquent (3, 7, 8), avec une incidence de 20 %
en cas de CC (2). Il se caractérise par les éléments suivants :
ataxie cérébelleuse avec marche ébrieuse, élargissement du polygone de sustentation, “danse des tendons”, hypotonie et troubles
de l’exécution du mouvement (dysmétrie, adiadococinésie, asynergie et tremblement, dyschronométrie). Il peut survenir après
un intervalle libre de quelques semaines et son intensité est
variable, parfois très sévère. La récupération, inconstante, est
imprévisible et non corrélée aux images radiologiques.
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Ont également été décrits dans le cadre du CC :
– un cas de syndrome parkinsonien associé à un syndrome cérébelleux ;
– une aphasie et une paralysie flasque avec hypersignaux localisés à l’IRM en T1 de la substance blanche hémisphérique et
du corps strié gauche, et une atrophie cérébelleuse apparue un
an après le CC et plus sévère deux ans après ;
– une quadriplégie flasque par atteinte des cornes antérieure et
intermedio-latérale de la moelle ;
– une encéphalopathie avec atteinte des fonctions supérieures (3) ;
– une myélinolyse centropontine ;
– un syndrome de Guillain-Barré (3) ;
– une myélopathie transverse ;
– des hémorragies cérébrales ou des lésions ischémiques (capsule externe, thalamus).
Au décours du NMS, un cas de coma a été décrit, avec tétraplégie, hypodensité de la substance blanche pariéto-occipitale et
hyposignal T2, ainsi qu’un cas de neuropathie périphérique.
PHYSIOPATHOLOGIE
Les aspects physiopathologiques du CC ont été bien décrits par
Bouchama et Knochel (2).
La réponse physiologique à l’hyperthermie comporte : la redistribution de la masse sanguine vers les territoires cutanés, avec
vasodilatation et augmentation du débit cardiaque contrôlée par
des centres hypothalamiques, la libération de cytokines par les
cellules endothéliales et les leucocytes, responsable d’un syndrome inflammatoire, et la production par les cellules d’heat
shock proteins à fonction cytoprotectrice.
L’apparition d’un CC tel que nous l’avons défini serait liée à un
défaut de régulation de ces phénomènes chez des personnes prédisposées, notamment chez des patients cardiopathes, consommateurs de médicaments inotropes négatifs ou diminuant la sudation (comme les neuroleptiques à action anticholinergique),
deshydratés (pas de redistribution possible), âgés (1), non acclimatés à de hautes températures ou ayant des prédispositions
génétiques (diminution de secrétion des heat shock proteins).
Par ailleurs, une ischémie du secteur digestif s’y associerait,
par redistribution sanguine vers la périphérie, avec libération dans
la circulation de facteurs toxiques responsables d’une activation
de la coagulation et de l’adhérence à l’endothélium, par des
mécanismes immunologiques. Cette dysrégulation favoriserait
l’apparition d’un syndrome inflammatoire incontrôlé, avec
défaillance multiviscérale et CIVD (2).
Sur le plan neurologique, les mécanismes lésionnels connus sont
les suivants : toxicité directe de la chaleur et effets de certaines
cytokines libérées lors du CC. La chaleur aurait pour effet direct
sur le SNC d’entraîner une souffrance puis une mort cellulaire.
Par ailleurs, elle serait à l’origine d’un œdème cérébral et
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d’hémorragies diffuses à la phase aiguë. Les cytokines, notamment l’IL-1 et l’IL-6, ainsi que le tumor necrosis factor (TNF)
auraient également des effets néfastes, entraînant principalement
des lésions ischémiques à l’origine de la dysfonction du SNC. On
observe en effet au cours du CC une élévation du taux sérique et
intracérébral de ces cytokines, associée à un excès de dopamine,
de sérotonine et de norépinephrine dans l’hypothalamus et les
corps striés. D’autre part, une déplétion en dopamine ou en sérotonine chez le rat atténue les lésions cérébrales et l’ischémie. De
plus, l’utilisation d’anti-IL-1 chez l’animal permettrait une diminution du taux de monoamines et de la gravité des lésions, ce qui
confirmerait les liens directs entre taux de cytokines, taux de
sérotonine et atteintes ischémiques dans le CC. La libération de
cytokines favoriserait également une chute du débit sanguin cérébral par hypotension systémique, contribuant à l’ischémie, ainsi
qu’une élévation de la pression intracrânienne.
Le NMS serait lié au blocage brutal des récepteurs dopaminergiques de l’hypothalamus et des noyaux gris, celui-ci provoquant
une élévation du taux de sérotonine et d’adrénaline entraînant une
dysrégulation thermique, favorisée par les propriétés anticholinergiques des neuroleptiques (baisse de la sudation), et une rigidité
extrapyramidale avec troubles dysautonomiques (par excès de
transmission de glutamate). La physiopathologie des lésions cérébrales est, à notre connaissance, moins bien décrite que pour le CC.
Celles-ci sont détruites de façon massive (figure 1a), avec aspect de
corbeilles vides sur les imprégnations argentiques (figure 1b). Elles
sont remplacées par une prolifération de la glie de Bergmann.
Une perte des grains est moins constante. La dégénérescence des
prolongements axonaux des cellules de Purkinje entraîne une
pâleur de la substance blanche, prédominant volontiers dans les
folia et dans le manteau du noyau dentelé, point de convergence
de ces axones (figure 1c). Une perte neuronale peut aussi être
observée dans le noyau dentelé (figure 1d) et les autres noyaux du
a
b
ASPECTS RADIOLOGIQUES
Les éléments le plus souvent retrouvés sont initialement un
œdème cérébral diffus puis, dans certains cas, une atrophie cérébelleuse généralisée, le plus souvent retardée (8) de quelques jours
à quelques semaines, associée ou non à un syndrome cérébelleux
clinique qui peut régresser alors même que l’atrophie radiologique
persiste. Le syndrome cérébelleux peut ne pas être associé à une
atrophie à l’imagerie (3). Plus rarement, on a rapporté des lésions
ischémiques ou hémorragiques (capsule externe, thalamus, cervelet surtout) et, dans un cas pédiatrique, une nécrose laminaire
corticale dans les zones de jonction.
Une étude récente portant sur six cas a montré une disparition de
la discrimination entre substance blanche et substance grise, qui
a été proposée comme un possible marqueur des complications
cérébrales du coup de chaleur. Celle-ci ne persistait à long terme
que chez un patient en état végétatif.
NEUROPATHOLOGIE
Les cas ayant fait l’objet d’une étude neuropathologique documentée sont rares (4, 5). Dans la plupart d’entre eux, il est
fait état d’une vulnérabilité sélective du cortex cérébelleux, et
plus particulièrement des cellules de Purkinje, à l’hyperthermie.
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c
Figure 1. Lésions du cervelet et des voies cérébellifuges.
a-b) Cortex cérébelleux. Dépopulation neuronale massive de la couche
des cellules de Purkinje, avec prolifération de la glie de Bergmann (a) et
aspect de corbeilles vides (b) [hématéine-éosine (a), imprégnation argentique de Bodian couplée au bleu de Luxol (b), x 500].
c) Album cérébelleux et noyaux dentelés. Coupe horizontale du cervelet
et du tronc cérébral passant par les pédoncules cérébelleux moyens et les
noyaux dentelés ; pâleur myélinique de la substance blanche prédominant
dans le manteau du noyau dentelé, point de convergence des axones des
cellules du Purkinje [Klüver et Barrera, x 2].
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cervelet. Dans certains cas, surtout ceux ayant eu une évolution
prolongée, on peut observer une dégénérescence des voies cérébellifuges, notamment des pédoncules cérébelleux supérieurs
(figure 1e) et de la commissure de Wernekinck (figure 1f), ainsi
que de leurs projections thalamiques. En cas de correction précoce
de l’hyperthermie, les lésions peuvent être beaucoup plus discrètes.
Ces lésions, très sélectives, sont différentes des lésions neuronales de l’anoxie-ischémie (9), qui, si elles affectent les cellules
de Purkinje, ne sont pas limitées à ces cellules et intéressent aussi
le néocortex cérébral (en particulier dans les territoires de jonc186
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tion), les cornes d’Ammon et les noyaux gris centraux. Cependant,
de telles lésions peuvent être associées à l’atteinte cérébelleuse,
en particulier en cas d’hyperthermie associée à un collapsus (5).
Cette atteinte sélective pourrait refléter une réponse particulière
des cellules du cervelet à l’hyperthermie concernant la synthèse
de heat shock proteins. Il a en effet été montré, chez l’animal, que
certaines de ces protéines voyaient leur expression fortement augmentée sous l’effet d’une hyperthermie dans les cellules de la glie
de Bergmann et, de façon un peu décalée dans le temps, dans les
cellules de la couche des grains, dans les noyaux profonds du cervelet et dans les cellules de Purkinje, alors que leur synthèse n’était
pas modifiée, ou l’était moins, dans d’autres régions du SNC.
L’atteinte très particulière des voies cérébellifuges dans les
formes prolongées pourrait aussi rendre compte de la survenue,
dans certains cas, de myoclonies, et plus particulièrement, comme
dans un de nos cas (6), de myoclonies du voile. Il a en effet été
très clairement démontré que ces myoclonies étaient sous-tendues
par une atteinte de la voie dento-olivaire, constituée par le noyau
rouge, le faisceau central de la calotte et l’olive bulbaire (10).
L’absence dans notre cas d’hypertrophie olivaire, qui est considérée comme quasi constante dans le syndrome myoclonique
rythmé, tendrait à confirmer l’hypothèse avançant que la dégénérescence hypertrophique de l’olive bulbaire ne serait pas
nécessaire pour qu’apparaissent des myoclonies, et que cette
lésion secondaire à la destruction du noyau dentelé n’apparaîtrait
qu’après un certain délai (10).
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d) Noyau dentelé. Perte neuronale massive et gliose astrocytaire en rapport [hématéine-éosine, x 200].
e) Pédoncule cérébelleux supérieur. Coupe horizontale du cervelet et du
tronc cérébral passant par la protubérance haute ; pâleur myélinique des
pédoncules cérébelleux supérieurs [Klüver et Barrera, x 2].
f) Commissure de Wernekinck. Coupe horizontale du pédoncule cérébral ;
pâleur myélinique de la commissure de Wernekinck [Woelcke, x 2].
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