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Revue de presse
Revue de presse
La Lettre du Rhumatologue - n° 343 - juin 2008
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Dirigée par le Pr B. Combe
Tocilizumab
dans l’arthrite juvénile idiopathique
à début systémique
O
L’arthrite systémique est une arthrite
juvénile idiopathique (AJI) souvent
réfractaire aux traitements, notamment aux
agents anti-tumour necrosis factor α (TNFα).
Par ailleurs, ces derniers ainsi que ceux blo-
quant l’interleukine 1 (IL-1) n’empêchent pas,
dans certains cas, la survenue d’un syndrome
d’activation macrophagique (SAM), compli-
cation potentiellement fatale. Le blocage de
l’IL-6, autre cytokine inflammatoire impliquée
dans ce type d’AJI, par le tocilizumab, anti-
corps (Ac) monoclonal antirécepteur de l’IL-6,
a donné des résultats spectaculaires dans des
études ouvertes.
Afin de confirmer l’efficacité et la tolérance du
tocilizumab (1), une étude japonaise multicen-
trique, randomisée, conduite en double aveugle
et contrôlée contre placebo a été menée chez
56 enfants atteints d’AJI à début systémique,
réfractaires aux traitements conventionnels.
Les patients étaient éligibles s’ils étaient âgés
de 2 à 19 ans (avec un début de la maladie avant
16 ans) et atteints d’AJI à début systémique
(selon les critères de l’ILAR) active (définie par
une CRP ≥ 15 mg/l et par une corticorésistance
pour une dose équivalente de prednisolone
≥ 0,2 mg/kg depuis plus de 3 mois). Les traite-
ments de fond, les infiltrations, les bolus cor-
tisoniques et les agents anti-TNFα n’étaient
pas autorisés, respectivement, ni au cours de
la deuxième et de la douzième semaine pré-
cédant la première perfusion de tocilizumab
ni pendant l’étude. Une corticothérapie orale,
stable durant les 2 semaines précédant l’inclu-
sion, était permise. L’étude comprenait 3 phases
successives: une phase ouverte de 6 semaines
durant laquelle tous les patients recevaient le
tocilizumab à la posologie de 8 mg/kg tous les
15 jours, soit 3 perfusions; une phase contrôlée
contre placebo de 12 semaines (ou jusqu’à
échappement) incluant les répondeurs ; une
phase d’extension de 48 semaines pour béné-
ficier de nouveau, en ouvert, du tocilizumab.
L’intervalle de 2 semaines entre les perfusions
pouvait, dans cette dernière phase, être réduit
progressivement jusqu’à une semaine en fonc-
tion des réponses ACR Pédiatrique (Pedi) et
de la CRP. Les patients étaient définis comme
répondeurs après la première et la deuxième
phase par l’obtention des critères ACR Pedi 30
et, respectivement, une CRP inférieure à 5 et
15. Les autres critères d’évaluation étaient les
réponses ACR Pedi 50 et 70, les manifestations
systémiques (fièvre, rash, adénopathies cervi-
cales, axillaires et inguinales, hépatomégalie,
splénomégalie, sérites) comptabilisées par
un score (compris entre 0 et 8) et, pendant la
phase d’extension, l’épargne cortisonique. La
tolérance était évaluée cliniquement et biolo-
giquement à l’aide de paramètres notamment
sériques (hématologiques, rénaux, hépatiques,
lipidiques). Des analyses immunologiques et
pharmacocinétiques (Ac anti-tocilizumab,
dosages sériques du tocilizumab, de l’IL-6 et
de son récepteur soluble) étaient aussi réa-
lisées.
Les principales caractéristiques (moyenne
et médiane) des 56 patients étaient: le sexe
féminin (63%), un âge moyen à l’inclusion
de 8,3 ans (4 patients entre 16 et 19 ans), un
âge moyen au début de la maladie de 4,3 ans,
une durée moyenne de la maladie de 4,5 ans,
un nombre moyen de traitements de fond
égal à 2, un nombre d’articulations actives
(définie par la présence d’une synovite et/ou
d’une limitation articulaire douloureuse) égal
à 4, une VS égale à 44,5 mm/h, une CRP égale
à 43,5, un score d’atteinte systémique égal à 1
(7 patients ont un score nul et donc sans fièvre,
40 patients ont un score égal à 1), de la fièvre
(49). Quant aux 43 patients finalement rando-
misés pour la deuxième phase, il n’y avait pas
de différences significatives entre les groupes
(tocilizumab versus placebo), notamment dans
les réponses ACR Pedi obtenues à la fin de la
première phase.
Lors de la première phase, 6 patients sont
sortis de l’étude: 3 en raison du développement
d’Ac anti-tocilizumab (critère de sortie), 2 pour
événement indésirable et 1 pour inefficacité. À
la fin de la première phase, 6 patients ne répon-
daient pas aux critères qui auraient permis
leur randomisation pour la deuxième phase et
un (après randomisation) a dû être exclu à la
suite d’une erreur de procédure. Au cours de
cette phase randomisée, un patient de chaque
groupe est sorti en raison d’un événement
indésirable. Finalement, 50 patients ont été
inclus dans la dernière phase de l’étude, dont 2
sont sortis avant les 48 semaines en raison du
développement d’Ac anti-tocilizumab pour l’un
et d’un événement indésirable pour l’autre.
À la fin de la première phase, les réponses ACR
Pedi 30, 50 et 70 ont été obtenues par, respecti-
vement, 91% (51), 86 % et 68 % des 56 patients
initialement enrôlés et les critères d’inclusion
dans la phase randomisée par 79 % (44) d’entre
eux. L’efficacité a été rapide avec, notam-
ment, une diminution de la CRP (< 5) dans
les 2 semaines qui ont suivi l’instauration du
tocilizumab, de la VS, de l’hyperleucocytose
et du Child Health Assessment Questionnaire
(entrant dans les critères ACR Pedi). En ce
qui concerne l’atteinte systémique, la propor-
tion de patients avec un score supérieur ou
égal à 1 est passée de 88% (49) à 59%. À la
fin de la deuxième phase, les réponses ACR
Pedi 30 (critère principal, correspondant aussi
au nombre de patients terminant la phase),
50 et 70 associées à une CRP inférieure à 15
ont été obtenues par, respectivement, 80 %
(16), 80% et 75% des patients poursuivant la
prise de tocilizumab (20) contre, respective-
ment, 17% (p < 0,0001), 17% (4) et 13% des
patients passés sous placebo (23). Étant donné
la diminution logique du nombre de patients
“contrôle”, les auteurs eux-mêmes signalent
que le critère principal de jugement aurait dû
être le délai d’échappement. Celui-ci (médiane)
est de 4,9 semaines sous placebo, et supérieur
à 12 semaines sous tocilizumab. L’absence de
différences constatée à 6 semaines fait envi-
sager un effet rémanent du tocilizumab (pour
les patients du groupe placebo encore dans
l’étude). Sur 96% des patients ayant complété
la phase d’extension, les réponses ACR Pedi 30,
50 et 70 ont été obtenues chez, respectivement,
98% (47), 94% et 90% d’entre eux. La cortico-
thérapie a pu être réduite de 30 et 50% pour,
respectivement, 69% (33) et 46 % des patients.
Les 21 patients ayant bénéficié précocement
(échappement lors de la phase randomisée)
du tocilizumab dans la phase d’extension ont
très rapidement répondu, ce qui est surprenant
pour les 3 patients qui étaient dans le groupe
tocilizumab (pas de précisions des auteurs à ce
sujet). Ainsi, les 18 patients du groupe placebo
qui avaient logiquement échappé ont rapide-
ment atteint le niveau de réponse des patients
ayant continué de prendre le tocilizumab.
Concernant la tolérance, il y a eu, à la première
phase, une réaction anaphylactoïde (sans Ac
anti-tocilizumab) sur des antécédents de réac-
tions allergiques à l’aspirine et à l’infliximab
et une hémorragie gastro-intestinale sur des
antécédents identiques. Des réactions légères
à la perfusion ont été notées chez 10 patients.
Lors de la deuxième phase sont survenues une
infection à virus Epstein-Barr (EBV) avec cyto-
lyse hépatique et neutropénie sous tocilizumab,
une infection à virus herpès-zona (HZV) sous
placebo, n’ayant pas empêché l’inclusion