– UE VII: BIOCHIMIE –

2016-2017 Métabolisme des nucléotides
Métabolisme des nucléotides
– UE VII: BIOCHIMIE –
Aucune annexe
Semaine : n°12 (du 21/11/16 au
25/11/16)
Date : 21/11/2016
Heure : de 8h00 à
9h00 Professeur : Pr. GERVOIS
Binôme : n°25 Correcteur : 43
Remarques du professeur
•Il faut connaître le cycle de l'urée par cœur
•Exemples de questions type examen à la fin du cours
PLAN DU COURS
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I) Généralités :
A) Fonctions
B) Structure
C) Diversité des biosynthèses
1) Biosynthèse de novo
2) NMP → dNMP
3) NMP → dNTP
4) UMP → dTMP
5) Voie de recyclage
II) Biosynthèses :
A) Biosynthèses des nucléotides puriques
B) Biosynthèses des nucléotides pyrimidiques
C) Biosynthèses des nucléotides triphosphates
D) Biosynthèses des désoxynucléotides
1) Biosynthèse du dTMP
E) Biosynthèse par recyclage
III) Catabolisme :
A) Catabolisme des nucléotides puriques
B) Catabolismes des nucléotides pyrimidiques
IV) Cibles thérapeutiques :

2016-2017 Métabolisme des nucléotides
I) Généralités :
A) Fonctions :
Il y a plusieurs types de nucléotides, donc des voies de synthèses dédiées, plus ou moins compliquées.
Les nucléotides servent:
•Précurseurs des acides nucléiques : les nucléotides et les désoxynucléotides sont les précurseurs des ADN,
ARN (il y a plusieurs types d'ARN).
•Unité d'énergie : Principalement l'ATP qui est le transporteur universel d'énergie et parfois le GTP
•Structure de coenzyme :certains font partis de la structure intégrante de certains coenzymes comme le NAD
(nicotinamide adénine nucléotide), FAD (Flavine adénine dinucléotide), CoenzymeA, SAM (S-
adénosylméthionine)
•Régulateur métabolique tel que la transduction du signal comme hormones, cytokines : AMPc, GMPc (qui
servent dans la transmission de l’information au niveau moléculaire).
B) Structure:
Éléments constitutifs d'un nucléotides :
•Sucre : qui est le ribose ou le désoxyribose (cas de l'adénine)
•Base : base azotée qui est riche en azote (4 atomes d'azote + substituant azoté)
•Groupement phosphate
On trouve aussi dans la littérature aussi le nucléoside qui est l'association entre la base et le sucre
Ici nous avons le désoxyadénosine 5'- phosphate (dAMP) :
Pour retrouver un nucléoside il faut penser que dans un nucléoside il y a au moins :
•« oside » = le sucre
•« nucléo » = qui est le noyau composé des bases azotés
Autres nucléotides :
•Désoxynucléotides : adénine, guanine, thymine et cytosine = ce sont les nucléotides ADN
•Ribose au lieu du désoxyribose : nucléotide que l'on retrouve dans l'ARN, sauf qu'il n'y a pas de thymine
mais un uracile. La thymine est l'uracile sont très proches, de même que la thymine va dériver de l'uracile.
C) Diversité des biosynthèses :
Diversité de biosynthèse avec plein de composés différents et de nombreuses voies de synthèses.
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1) Biosynthèse de novo :
Synthèse de départ. Synthèse qui va démarre à partir de molécule qui ne sont pas des nucléotides mais de
molécules très simple comme le TFH (tétrahydrofolate), NH4+, CO2 et des AA qui vont entrer dans les voies de
biosynthèses des nucléotides. Donc soit en fournissant un groupement aminé (groupement NH2), soit en
fournissant le squelette carboné.
2) NMP (nucléotide monophosphate) → dNMP
On passe d'un nucléotide monophosphate → désoxynucléotide monophosphate c'est à dire avec un groupement
OH en position 2.
→ Synthèse des désoxynucléotides.
3) NMP → dNTP
Cela va démarre avec des nucléotides monophosphates et cela va aboutir à des désoxynucléotides triphosphates.
A l'état libre les nucléotides sont souvent triphosphatés pour synthétiser de l'ADN.
4) UMP → dTMP
Voie particulière qui démarre de l'UMP (uracile monophosphate) pour former la dTMP (désoxythymidine
monophosphate).
5) Voie de recyclage des bases azotées, recyclage
II) Biosynthèse :
Voie de synthèse des nucléotides puriques, on part d’un composé qui est le phosphoribosylpyrophosphate
(PRPP).
- Intervention d’acides aminés, le premier acide aminé qui intervient est la glutamine et qui va fournir un
groupement NH2
- Puis la glycine est utilisée en tant que tel pour former le cycle purique, donc pour fournir son squelette carboné.
Ce qu'il faut retenir c'est que l'on démarre d'un composé qui s'appelle le phosphoribosylpyrophosphate, c'est
simple c'est du ribose associé à 3 groupements phosphates. Un groupement phosphate en 5' et le pyrophosphate
(c'est 2 phosphates liés l'un à l'autre). C'est le substrat de départ et ensuite il faut noter l'intervention d 'AA dans la
synthèse soit pour fournir les groupements aminés (glutamine qui libère un de ses groupements aminés puis il est
transformé en glutamate), et la glycine est utilisée pour former la structure de la base purique. L'aspartate qui
intervient un peu plus tard pour finir le cycle purique.
À la fin on aboutit à un nucléotide précurseur que l'on appelle l'IMP (inosine monophosphate). C’est un nucléotide
avec un groupement phosphate, un sucre et une base azoté qui est une hypoxanthine qui est un intermédiaire
métabolique.
A) Biosynthèse des nucléotides puriques :
En résumé on part du 5-phosphoribose, sous l'action d'une phosphorybosyl pyrophosphate synthase on obtient le
PRPP. C'est l'ATP qui va fournir 2 groupements phosphates, à l’issu de la réaction AMP et les 2 groupements
phosphates libérés vont se greffer sur le 5-phosphoribose pour former le 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate, en
position 5 pour le phosphate seul et en position 1 pour le pyrophosphate. Cette réaction se fait sous l’action de la
PRPPsynthase.
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Ensuite le PRPP est transformé en 5-phosphoribosylamine, c'est associé à la libération du pyrophosphate, sous
l’action de la PRPP-amidotransférase. On forme une amine (5-phosphoribosylamine) à partir du PRPP par
l’apport du groupement NH2 est apporté par la glutamine.
Il y a 9 étapes qui permet d’arriver à l'IMP (inosine monophosphate = iosinate) qui est lui-même précurseur de
l’AMP grâce à l’intervention de l’asparagine et du GMP grâce à l’intervention de la glycine.
=> Cela est seulement pour la synthèse des nucléotides puriques.
Cette IMP va être transformé en :
•AMP : ici c'est l'acide aspartique qui intervient
•GMP : ici c'est l'acide glutamique qui va intervenir
Régulation ++ très importante pour éviter l'accumulation de ces composés.
- bloquer l’étape d’engagement, la voie métabolique en amont au niveau de la 1ère ou la 2ème réaction par 3
nucléotides purique, IMP, AMP, GMP
- Inhibition après formation de l’IMP, fait le GMP et l’AMP vont rétro inhiber leur propre synthèse. On appelle ça
une rétro-inhibition, l'AMP va inhiber sa propre synthèse à partir de l'IMP, le GMP inhibe également sa propre
synthèse.
Bilan de la synthèse :
•Synthèse de novo : construction du cycle purique assemblé directement sur le phosphoribose
•Incorporation de C et N à partir de molécules simples
•Gln : donneur de NH2 : formation du PRPP et du GMP
•Asp : donneur de NH2 pour former l'AMP
•Rétro-inhibition par les produits finaux (AMP et GMP)
•Relation étroite entre le métabolisme des AA et le métabolisme des nucléotides
B) Synthèse des nucléotides pyrimidiques :
Enzyme qui intervient la CPS II on va former un composé qui est l'orotate et puis ensuite on forme l'UMP.
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Le carbamyl-phosphate qui réagit avec l'acide aspartique. C'est une réaction catalysée par la CPS II (la carbamyl
phosphate syntéthase), cela permet de former le carbamoylaspartate. Ensuite formation du dihydroorotate et on
aboutit à l'orotate puis l'UMP.
La CPS II est dans le cytosol donc ça permet de synthétiser ces composés, ça permet de compartimenté ce
métabolisme avec le cycle de l'urée. Contrairement à la CPS I qui se trouve dans la mitochondrie.
Cette fois-ci on a formation du cycle pyrimidique, d'abord le cycle est formé et ensuite est greffé sur le ribose le
phosphoribosylpyrophosphate. La réaction avec le phosphopyrosidepyrophosphate à la fin permet de former
directement le nucléotide.
Donc le phosphoribosylpyrophosphate va pourvoir réagir avec le cycle pyrimidique entièrement formé.
C) Biosynthèse des nucléotides triphosphates
Il existe un système particulier pour former les monophosphates en triphosphates, à partir de l’UMP, on va former
l’UTP et le CTP par la suite.
Pour ce qui est de l’ATP, on a une réaction entre AMP et ATP qui donne 2 ADP grâce à la phosphorylation
oxydative puis la respiration cellulaire donne 2 ATP. Ça se fait en 2 étapes pour la plupart des nucléotides. C'est
une voie de synthèse de l'ATP. L'ATP n'est pas seulement utilisé pour son énergie mais aussi pour la formation de
nucléotides et l’ATP sert de donneur de groupements phosphates.
Réaction entre le NMP + ATP pour libérer le nucléotide diphosphate, qui réagit avec une nouvelle molécule d'ATP
pour former un nucléotide triphosphate. L'enzyme s'appelle la nucléoside monophosphate kinase ou nucléoside
diphosphate kinase.
Ces réactions sont catalysés par NMP kinases, spécifique de la base, non spécifique du sucre , ou par NDP kinase,
non spécifique base, non spécifique du sucre.
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