17 11 16 9h 10h metabolisme des aa gervois

2016-2017
Métabolisme des AA et des nucléotides (suite)
Biochimie
– UE VII –
Métabolisme des acides aminés et des nucléotides (suite)
Semaine : n°11 (du 14/11/2016 au
18/11/2016)
Date : 17/11/2016
Heure : de 9h00 à
10h00
Binôme : n°30
Correcteur : n°8
Remarques du professeur
PLAN DU COURS
IV)
Catabolisme des AA (suite)
A)
Elimination de l'azote
B)
Catabolisme du squelette carboné
1)
AA glucoformateurs et cétogènes
2)
Situations pathologiques
2.1) Phénylcétonurie
2.2) Alcaptonurie
2.3) Leucinose
V)
Dérivés des AA
A)
1)
Neurotransmission
AA précurseurs de neurotransmetteurs
1.1) Tryptophane
1.2) Tyrosine
2)
AA neurotransmetteurs
2.1) Acides alpha aminés
2.2) Acides gamma aminés
3)
Monoxyde d'azote
B)
Métabolisme basal
C)
Inflammation et allergie
D)
Energétique musculaire
E)
Synthèse de l'hème
F)
Synthèse du glutathion
VI)
Professeur : Pr. GERVOIS
Métabolisme des nucléotides
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IV)
Métabolisme des AA et des nucléotides (suite)
Catabolisme des AA
A)
B)
Catabolisme du squelette carboné
1)
2)
Situations pathologiques
2.2) Alcaptonurie : maladie des urines noires
Cause : liée à une absence ou un déficit en homogentisate peroxydase. C'est une pathologie
bénigne
Signes biologiques : accumulation dans les urines de composés d'oxydation et polymérisation
Signes cliniques : - couleur noire des urines
- à long terme, peut donner une coloration brune aux cartilages.
C'est très important de prévenir les patients mais il n'y a pas de quoi paniquer, c'est fréquent.
2.3) Leucinose : Maladie des urines à odeur de sirop d'érable
Il s'agit d'un blocage du complexe Déshydrogénase des α-cétoacides. C'est un déficit héréditaire. Ce
blocage provoque une accumulation de substrat (acides α-cétoniques) et donc une cétoacidurie et une
acidose métabolique (symptôme majeur).
Lié à certains AA (Valine Leucine, Isoleucine) : groupe des AA ramifiés, qui permettent la formation :
–
De l'acide α-cétonique (par transamination) → permettent la syntéhse de corps cétoniques
–
Du complexe déshydrogénase : complexe enzymatique qui synthétise des acides αcétoniques.
Formation de corps cétoniques : ce sont des combustibles. Le métabolisme va réagir de tel façon a
éliminer les corps cétoniques.
Les corps cétoniques forment de l'acétate : composé trop volatil (acétone) donc rapidement éliminé.
Acétone : utilisé dans les dissolvant (forte odeur), il y en a de moins en moins aujourd'hui.
Cause : déficit héréditaire du métabolisme du MéthylmalonylcoA (complexe déshydrogénase).
Signes biologiques : accumulations d'α-cétoacides (ou acides α-cétoniques)
- Cétoacidurie
- Acidose métabolique : c'est le symptôme majeur (accumulation de substance)
Signes cliniques et évolutions :
- Séquelles psychomotrices grave, retard mental
- Mort précoce : trouble irréversibles du système nerveux donc mort précoce
V)
Dérivés des AA
Cette partie est très importante.
Les AA sont des précurseurs de composés très importants.
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Métabolisme des AA et des nucléotides (suite)
- AA précurseurs de neurotransmetteurs : tryptophane, tyrosine
- Acide α-aminés : glycine, glutamate
- Acide γ-aminés : GABA
–
A)
Acide aminés neurotransmetteurs
Neurotransmission
1)
AA précurseurs de neurotransmetteurs
1.1) Tryptophane
1ere réaction : Hydroxylation du tryptophane (5 OH tryptophane).
2eme réaction : décarboxylation (on retire le groupement COOH)
La molécule a perdu sa fonction acide donc devient tryptamine.
C'est un neurotransmetteur qui agit sur différents types de RC :
Effets naturels de la sérotonine :
→ Effet sur le SNC : en situation normale (non pathologique)
–
Effet anorexigène
–
Action sur l'humeur : la sérotonine est un antidépresseur naturelle, souvent impliquée dans la
dépression. Cela est du à un appauvrissement en sérotonine au niveau synaptique qui conduit
à cette maladie. Certaines stratégies moléculaires et biologiques consistent à enrichir et
augmenter la concentration en sérotonine. L'un des moyens pour cela et d'utiliser des
inhibiteurs de la recapture de sérotonine et donc enrichir la fosse synaptique en sérotonine et
ainsi améliorer l'état du patient. ISRS = Inhibiteurs spécifiques de la recapture de la
sérotonine (très courant)
–
Inhibition de la transmission du message douloureux : inhibition dans le sens de l'équilibre
–
Régulation du sommeil
→ Effet périphériques (sur les plaquettes vaisseaux, poumons, intestins)
–
Action vasculaire : vasoconstriction (R5HT2 : localisé niveau vasculaire et pulmonaire).
La sérotonine a une action broncho-constrictrice sur les poumons et vasoconstrictrice au
niveau vasculaire.
–
Action cardiaque : chronotrope positif (sur R5HT4)
–
Broncho-constriction (R5HT2)
–
Augmentation de la motilité intestinale via l'activation du R5HT4
–
Action émétique via la stimulation du R5HT3
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Catabolisme de la sérotonine : c'est à base de certaines stratégies pharmacologique
La sérotonine peut être transformé par MAO-A : la MAO-A (ou B) est une enzyme très
importante, de nombreux médicaments agit sur cette enzyme !
Il existe des inhibiteurs de la MAO, des inhibiteurs de recapture de la sérotonine, plusieurs
médicaments existent, ce sont des exemples de cible pharmacologique.
Si on cible cette enzyme, on empêche la dégradation de cette enzyme donc cela enrichie la fente
synaptique en sérotonine, d'où l'action d'antidépresseur.
→ Voie catabolique majeure : passage par le 5 OH indole acétaldéhyde
→ Voie catabolique mineure : moins représentée mais pas moins importante.
La fraction en mélatonine est plus faible que la 5OH indole acétique.
Il y a d'abord acétylation (ajout de 2C) puis méthylation (du groupement OH) sur la mélatonine
Cela aboutit donc à la synthèse de la mélatonine
1.2) Tyrosine
→ Synthése des catécholamines
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→ Tryptophane → sérotine
→ Tyrosine → Cathécolamine ne pas confondre les deux !
Tyrosine : AA qui présente une fonction amine et acide. Chargé à pH physiologique
Radical avec un cycle aromatique branché sur un CH2 et fonction OH.
•
•
DOPA : Tyrosine subit deux fois l'action de la tyrosine hydroxylase : greffe d'un groupement
OH donc devient di-hydroxyle, DOPA : dihydroxyphénylalanine (2 groupement OH).
Cycle sans groupement OH = phénylalanine.
•
Dopamine : décarboxylation : fonction acide est éliminée sous l'action de la DOPA
decarboxylase : obtention d'une amine, la dopamine
DOPA et Dopamine sont en lien avec la maladie de Parkinson.
•
Noradrénaline : Dopamine béta-hydroxylase : greffe d'un OH sur le groupement, donc cela
donne la noradrénaline.
Adrénaline : Noradrénaline sera méthylée par la methyltransférase (qui utilise le SAM) :
S-adénosyl méthionine.
Obtention de l'adrénaline (épinéphrine).
•
NORADRENALINE : nom allemand
N : atome d'azote sans radical, sachant qu’ensuite il y aura méthylation donc cela permet de distinguer
les deux composés.
Fonctions de l'adrénaline :
–
Augmente la fréquence cardiaque
–
Active l'organisme : c'est le NT de la guerre (quand on attaque, stress donc adrénaline).
L'adrénaline s'arrange pour que le système musculaire et cardiaque soit hyperactif.
En dehors de stimuler des choses, elle va inhiber d'autres : éviter que le sang aille dans le
tractus digestif pour aller dans les muscles. Rythme cardiaque augmente donc s'apprête pour
la course.
–
Ralentit les sécrétions car mets en suspens le système digestif (ce qui peut prendre de
l'énergie).
→ Effets excitateurs et inhibiteurs
Des médicaments agissent sur ses voies et donc on retrouve les effets indésirables.
2)
AA neurotransmetteurs
2.1) Acides α-aminés : glycine, glutamate
→ Glutamate : exerce une action stimulatrice (comme l'acétylcholine)
–
Ouverture des canaux ioniques dépendants de ligands
–
Entrée de Na+
–
Réduction du potentiel membranaire local : fil plus excitable : génère un potentiel post
synaptique excitateur : la membrane devient plus excitable, d'où l'action stimulatrice
–
PPSE (potentiels post synaptique excitateur) : membrane devient excitable.
→ Glycine : exerce une action inhibitrice
–
Ouverture de canaux Cl- → ions négatifs, pour faire passer le chlore donc augmentation du
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potentiel de membrane donc une membrane moins excitable (plus difficilement) –
–
Hyper-polarisation des membranes
–
PPSI (inhibiteur)
La membrane sera moins facilement excitable.
2.2) Acide γ-aminé : GABA
GABA : (acide γ-amino butyrique) : système cible d'une grande classe de médicaments : les
benzodiazépines
Effet inhibiteur via les Rc GABA-A par augmentation de la fréquence d'ouverture du canal Cldonc provoque les hyper polarisations, d'où les effets inhibiteurs.
Potentialise l'action des benzodiazépines
–
–
3)
Monoxyde d'azote NO
Très petite molécule mais active et puissante.
Un des précurseurs est l'arginine.
Réaction rédox par les NO synthase : enzyme permettant la synthèse de NO.
Libération de NO + citrulline donc lien avec le cycle de l'urée.
Cellules productrices de NO :
–
Cellules endothéliales, neurones, cellules musculaires lisses (retrouvé dans les vaisseaux ou
tube digestif, pas les muscles striées), macrophages
Activités biologiques
–
Action vasodilatatrice des vaisseaux sanguins +++
–
Action cytotoxique (retrouvée dans les macrophages)
Utilisation pharmacologiques : donneurs de NO
–
Angine de poitrine (nitroglycéride) : améliore l'oxygénation du cœur.
Arginine : contient 3 N dont 1 sera libéré sous forme de NO, on obtient donc ensuite la citrulline.
Le NO provient donc du radical de l'arginine.
B)
Métabolisme basal
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Tyrosine est précurseur des hormones thyroidiennes.→ synthétiser en T4 (thyroxine ou tétra-idothyronine) car on trouve 4 atomes d'iode.
A partir de la tyrosine : on peut former les hormones thyroïdiennes
(T4 thyroxine et T3 qui provient de la transformation de la T4).
2e cycle aromatique : 4 atomes d'iode dans T4 et dans T3 : 3 atomes d'iodes.
→ La tyrosine favorise le catabolisme des glucides, lipides, donc favorise l’hyper-catabolisme.
Si hyperthyroïdie : mince car dégradation de beaucoup de substances : métabolisme énergétique
fonctionne avec excès +++
Si hypothyroïdie : tendance à grossir car métabolisme lent
Un traitement de substitution par des hormones thyroïdiennes est très difficile à utiliser.
Si traitement de substitution mais que la dose n'est pas adapté : (trop d'hormones : tendance à mincir),
(pas assez d’hormones : tendance à grossir).
C)
Inflammation et allergie
Histidine → précurseur de l'histamine : (Histidine → Histamine)
–
–
–
D)
Produite par décarboxylation de l'histidine, on obtient de l'histidine correspondante =
histamine.
Libérée par les mastocytes (cellules immunitaires) au cours de réactions allergiques et
inflammatoires.
Effet vasodilatateur : responsable des rougeurs, chaleurs, gonflement et douleurs en cas
d'une inflammation locale.
Energétique musculaire
Dans ce cas, c'est l'arginine et la glycine qui interviennent : voie catabolique des ces deux molécules.
Arginine et Glycine → précurseurs de la créatine Phosphate (synthèse rénale)
–
Voie catabolique (Arg, Gly)
–
Voie de régénération de l'ornithine
–
Créatine phosphate sert de source d'énergie : régénération d'ATP à court terme (effort
musculaire de type « sprint »)
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Métabolisme des AA et des nucléotides (suite)
L'histamine est libérée par les mastocytes dans le cas d'une inflammation : les granules sont
déversées sur le site de l'inflammation. L'histamine est donc rapidement libéré sur le site de
l'inflammation. Ce sont deux AA qui sont précurseurs et permettent également de fournir de l'énergie
rapidement, et pour une durée limitée.
E)
Synthèse de l'hème +++
Radical de la glycine (AA le plus simple) : H réagit avec succinyl coA + glycine
Cela permet la synthèse d'une substance importante : précurseur de l'hème, acide δ- aminolévullinique :
ALA ; qui peut être dosée.
ALA : précurseur qui permet la synthèse des porphyrines : porphyrinogène, PorphyGn bactérienne →
synthèse de l'hème.
Hème : structure importante car noyau de tétrapyrroide qui entoure un atome de fer.
Noyau qui comporte plusieurs type de globine.
Il y a une partie protéique et non protéique.
Association partie protéique a une partie non protéique qui donne des chaines de globine, formant
l'hémoglobine.
Hémoglobine = plusieurs chaines de globine + noyau héminique.
Il existe plusieurs types d'Hb :
–
Hb A1 (98%)
–
Hb A2 (2%)
–
Hb F chez l'enfant, puis disparaît progressivement pour être convertie en Hb A1.
F)
Synthèse du glutathion
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Antioxydant indispensable et naturel, synthétisé à partir de glutamate et cystéine
→ Forme réduite = GSH
Glycine et glutamate : forme le composé γ glutamyl cystéine glycine : glutathion.
Radical glutamate + liaison peptidique avec la cystéine (atome de S) et la glycine.
Le tout est relié par les liaisons covalentes (peptidiques) donc donne le glutathion.
→ Forme oxydée = GSSG dimère de la forme réduite.
Les deux molécules seront reliées par un pont disulfure.
C'est un système de protection antioxydant.
Retenir glutamate cystéine et glycine = système important pour l'organisme, mais pas les formules,
GAMMA GLUTAMYL TRANSPEPTIDASE (= γ-GT)
–
–
–
Enzyme localisée sur la face externe des cellules : notamment au niveau des organes de
transports très actifs dans le transport et sécrétion des métabolites : foie, rein, intestin,
pancréas.
Marqueur en biologique clinique.
La γ-GT catalyse plusieurs réaction du métabolisme du glutathion (système antioxydant et
essentiel pour la détoxification des cellules)
GT, qui sous l'action du γ-GT sera transformé en produit par hydrolyse de la γ-GT
γ-glutamyl-cystéine-glycine → (hydrolyse par la γ-GT) → Glu + cys + gly
La γ-GT : marqueur en biologique clinique, notamment augmenté en cas d'intoxication
alcoolique. Il faut boire régulièrement pour que les taux soient élevés, et attendre quelque semaine de
privation totale d'éthanol pour que le taux de γ-GT redescende.
Attention ce n'est pas systématique, il peut être a l'origine d'autres problème, autre que l'alcool.
γ-GT impliqué dans le métabolisme du glutathion et est augmenté en cas d'alcoolisme chronique.
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