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Classifications moléculaires des cancers du sein Applications cliniques Pr. Sylvain LADOIRE MD, PhD Département d Oncologie Médicale Centre Georges François Leclerc Plateforme UB de Transfert en Biologie Cancérologique Centre de Recherche INSERM 866 Equipe « Chimiothérapie & réponse immunitaire » Faculté de Médecine-­‐Université de Bourgogne DIJON Classification OMS - 2012 21 types histologiques différents de carcinomes invasifs Classification moléculaire des cancers du sein avant 2000 s RH+ 80% RH20% Une thérapie ciblée: l hormonothérapie Pas de thérapie ciblée Classification moléculaire intrinsèque des cancers du sein Classification moléculaire intrinsèque des cancers du sein ClassificaPon transcriptomique : Les tumeurs RH+/RH-­‐ sont différentes Il existe des maladies différentes au sein des tumeurs RH+ et RH-­‐ Les tumeurs luminales Classification moléculaire intrinsèque des cancers du sein (2000) RH+ RH- 80% 20% Les tumeurs luminales A vs luminales B Un élément biologique majeur de disPncPon: LA PROLIFERATION + L importance de la SIGNALISATION par les RH Peut-­‐on résumer ceWe dichotomie par des marqueurs histologiques simples ? . Grade 1 ou 2 . RE ≥ 10% . RP ≥ 20% . HER2 négaKf . Ki67 bas (< 15-­‐20%) . Grade 2 ou 3 . RE ≥ 10% . RP < 20% . HER2 négaKf . Ki67 haut (> 15-­‐20%) Les tumeurs luminales A vs luminales B Un élément clinique majeur de disPncPon: LE PRONOSTIC Les tumeurs luminales A vs luminales B Un élément clinique majeur pour le traitement: LA SENSIBILITE (HT et CT) Prat, Clin Cancer Res 2016 Problématique des tumeurs luminales localisées: Quel traitement adjuvant ? Principales signatures moléculaires pronostiques • Oncotype Dx 21-­‐genes • Mammaprint 70 genes • PAM50 • Veridex 76 genes • MapQuant Dx (97 genes / 8 genes) • Breast Cancer Index (5+ 2) genes • Endopredict 11-­‐genes Toutes apportent une informaKon pronosKque supplémentaire par rapport aux critères anatomo-­‐cliniques classiques First question: optimal adjuvant treatment Adjuvant chemotherapy in ER+ tumors ? Luminal B (CT + ET) Proliferation score Oncotype Dx Luminal A (ET alone) Proliferation = driving force Low risk High risk Wirapati et al, Breast Cancer Res Treat 2008 Classement pronostic en fonction du sous type moléculaire Mammaprint Grade génomique Proliferation score Oncotype Dx Low risk High risk Wirapati et al, Breast Cancer Res Treat 2008 Signatures moléculaires et risque de rechute NSABP B-14 (N=668) NSABP B-20 (N=651) LOE IB SWOG 8814 (N=367) TransATAC (N=891) ECOG E2197 (N=465) Stockholm (N=283) ABCSG 6 & 8 (N=1856) BIG 1-98 (N=467) N= 5882 pts Oncotype Dx™ Canditate-­‐gene approach 16 + 5 genes Conclusion Score < 18 Score 18 -­‐ 31 Score > 31 Séquençage massif et profond de grandes séries de cancers du sein IdenPficaPon de profils d anomalie génomique selon le sous type moléculaire MulPtude de mutaPons Nombreux gènes MutaPons rarement récurrentes (fréquence 1-­‐9%): les plus fréquentes: p53 et Pi3kinase RNAseq: pas de translocaPon récurrente dans les carcinomes non spécifiques: t(ETV6;NTRK3) dans le carcinome sécrétoire juvénile t(MYB;NF1B) dans les carcinome adénoides kysPques Les différents sous types moléculaires sont caractérisés par des anomalies phénotypiques, génomiques, transcriptomiques et épigénéPques différentes Luminal A: (RH+ et HER2-­‐ et faible proliféraPon) ADN peu méthylé. AcPvaPon de la voie des oestrogènes et de MYB (oncogène) MutaPons Pi3kinase (49%), GATA3 (14%), MAP3K1 Peu de mutaPon p53 (12%), peu de mutaPon de PTEN, peu de gain de MDM2 (14%) Génome diploïde et peu réarrangé AmplificaPon CCND1 (cycline D1): 25% Luminal B: (RH+ faible et HER2amplifié dans 15% et proliféraPon importante) ADN méthylé MutaPons p53 (32%), Gains de MDM2 (31%) Tumeurs fréquemment aneuploïdes: amplificaPon CCND1 (cycline D1): 51%, gains de CDK4 (25%) Vers une complexification croissante N= 2000 tumeurs CNV, transcriptome Clustering en 10 catégories Curtis, Nature 2012 PronosKcs très différents Luminales A Luminales A & B (50/50) Très grande hétérogéneité (biologique et pronosPque) des tumeurs luminales Curtis, Nature 2012 Les tumeurs non luminales Classification moléculaire intrinsèque des cancers du sein (2000) RH+ RH- 80% 20% = Triple Negatif ? Basal like: tumeurs triples négaPves, plus fréquente chez les paPentes avec une mutaPon BRCA1 Forte proliféraPon MutaPons p53 (84%), rarement PI3K (7%), perte de PTEN (35%), pertes de RB1 (20%) Gains de MDM2 (14%) Tumeurs aneuploïdes: nombreux gains et pertes chromosomiques globalement hypométhylé ADN . Grade 3, proliféraKon élevée . RE < 10% . RP < 10% . HER2 négaKf . CK5/6 ou CK14+ . Ou EGFR + Triple négatif = basal like Définition purement négative Triple négatif = basal like Des basal-­‐like peuvent être HER2+++ en IHC (basal-­‐like non triple négaPf) Tous les triples négaPfs n ont pas un profil transcriptomique de type basal-­‐like Des basal-­‐like peuvent être de bon pronosPc (carcinome adenoide kysPque) Les cancers du sein chez des paPentes avec mutaPon BRCA1: majoritairement des basal-­‐like (85%) PARPi Démembrement moléculaire des triples négatifs Sous type enrichis en cellules souches cancéreuses (CSC) (faible expression des claudines): mobilité cellulaire Ciblage de la TEM et des CSC STAT1, SP110 Basal vs non-basal Basal-like 1 Basal-like 2 Immunomodulatory Mesenchymal-like Mesenchymal Stemlike Luminal AR Signature: Réponse au dommage de l ADN et cycle cellulaire Signature: Cycle cellulaire-­‐différenciaKon myoépithéliale-­‐ voies des R aux facteurs de croissance Signature: réponse immune, transducKon du signal immunitaire Signature: moKlité, invasion, différenciaKon mésenchymateuse Signature: moKlité, invasion, différenciaKon mésenchymateuse, TEM, CSC Réponse immune Signature: différenciaKon luminale, voie de signalisaKon du RA Démembrement moléculaire des triples négatifs TNBC: 80% Classification moléculaire intrinsèque Classification de Lehmann Mayer, Clin Cancer Res 2014 Démembrement moléculaire des triples négatifs: impact pronostic Mayer, Clin Cancer Res 2014 Démembrement moléculaire des triples négatifs: impact thérapeutique Abramson, Cancer 2015 Démembrement moléculaire des triples négatifs Carcinome de type moléculaire apocrine Carcinome de type moléculaire apocrine Parmi les carcinome triple négaPfs, une parPe exprime le récepteurs aux androgènes Moindre sensibilité à la chimiothérapie (faible taux de pCR après CT néoadjuvante) Biologie en parPe sous dépendance de la signalisaPon par le RA Profil transcriptomique proche des tumeurs HER2 + Classification intrinsèque des sous types LAR (Lehmann) Luminal A : 1 (11 %) Basal-­‐like : 3 (33 %) TNBC moins sensibles à la chimiothérapie HER2-­‐ enrichi : 5 (56 %) ESMO 2016 - D après Chica-Parrado MR et al., abstr. 187P, actualisé Bicalutamide in AR+ TN MBC (N=26) Clinical response = 19% Classification moléculaire intrinsèque des cancers du sein (2016) RH+ RH- 80% 20% Poursuite du démembrement moléculaire HER2: (RH+ dans 20% et HER2amplifié) ADN méthylé MutaPons p53 (75%), PI3K (42%), perte de PTEN (19%) Gains de MDM2 fréquents Tumeurs fréquemment aneuploïdes: forte instabilité génomique . Grade 2 ou 3 . RE ≥10% . RP ≥ 10% . HER2 posiKf Démembrement moléculaire du sous type HER2 NCCTG N9831: 1392 ptes avec un cancer HER2 + (histopathologique) ClassificaPon intrinsèque des tumeurs HER2 + Perez, J Natl Cancer Inst 2016 N=150 18 jours HER2+ Trastuzumab 6 mg/kg toutes les 3 semaines Lapatinib 1000 mg/jour + Letrozole ou Tamoxifen si HR+ Cancer du sein stade I-IIIA Baseline PAM50 Semaine 2 PAM50 Semaine 6 Ultrason *defined as any increase in tumor size All samples N=151 5,9 % HR+ samples N=77 2% 14, 6% 66, 9% 10, 6% PD* CHIRURGIE Démembrement moléculaire et sensibilité aux traitements anti-HER2 Adjuvant systemic treatment was at the discretion of the treating physician § Objectif primaire à Évaluer la valeur prédictive de HER2-E pour l obtention d une pCR Trastuzumab 6 mg/kg toutes les 3 semaines Lapatinib 750 mg/jour Paclitaxel 80 mg/m2 par semaine x12 HR-neg samples N=74 Lum A Lum B HER2-E Basal-like Normal-like § Cas HER2 + par tech classiques et test PAM 50 Sous types moléculaires avant traitement à 49,3% HER2-E chez les RH+ à 85,1% HER2-E chez les RH- Prat A. et al., SABCS 2016, S3-03 Démembrement moléculaire et sensibilité aux traitements anti-HER2 All HR+ HR-­‐ Taux pCR sein /type LumA (22pts) 14,6% 28,6% 0 0 LumB (16) 10,6% 20,8% 0 12,5% HER2-­‐E (101) 66,9% 49,3% 85,1% 40,6% Basal-­‐L (9) 5,9% 0 12,2% 11,1% 2% 1,3% 2,7% 66,7% 77ptes 74ptes Normal-­‐L (3) 151 ptes Prat A. et al., SABCS 2016, S3-03 Démembrement moléculaire et sensibilité aux traitements anti-HER2 pCR rates according to intrinsic Subtypes Paclitaxel + Trastuzumab x 16 semaines § Clinical stage II – III § HER2+ R § N=305 Pretreatment intrinsic subtype frequency pCR was defined as no invasive tumor in the breast Paclitaxel + Lapatinib Surgery x 16 semaines HER2-E (n=82) Lum A (n=80) Lum B (n=80) Paclitaxel + Trastuzumab + Lapatinib x 16 semaines HER2-E (n=82) Lum A (n=80) Lum B (n=80) Basal (n=14) Claudin-Low (n=3) Normal Like (n=6) Carey et al., JCO 2015 (PMID:26527775) Maki Tanioka et al., SABCS 2016, S3-05 Conclusions Démembrement moléculaire progressif Pas de superposiPon parfaite entre classificaPons moléculaires et évaluaPon anapath Démembrement pronosPc Compréhension biologie des tumeurs Compréhension sensibilité aux différents traitements Séquençage Transcriptomique Anatomopathologie Signatures Classifications moléculaires des cancers du sein Applications cliniques Pr. Sylvain LADOIRE MD, PhD Département d Oncologie Médicale Centre Georges François Leclerc Plateforme UB de Transfert en Biologie Cancérologique Centre de Recherche INSERM 866 Equipe « Chimiothérapie & réponse immunitaire » Faculté de Médecine-­‐Université de Bourgogne DIJON
