Cardiopathie congénitale et grossesse
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Cardiopathie congénitale et grossesse Magalie Ladouceur, Elise Barre, Jelena Radojevic, Sarah Cohen, Antoine Legendre, Laurence Iserin. Les cardiopathies congénitales sont les malformations les plus fréquentes à la naissance touchant 0.8% des nouveaux nés. Les progrès en terme de diagnostic et de prise en charge, en particulier chirurgicale, ont permis une nette amélioration de la survie de ces patients, y compris ceux avec des lésions complexes. Aujourd’hui le nombre de patients adultes avec une cardiopathie congénitale a dépassé celui des enfants. Cette augmentation de la survie a créé un nouveau challenge pour les cardiologues adultes, qui sont maintenant confrontés à la prise en charge de ces patients, qui ont des problématiques d’adulte. C’est le cas tout particulièrement des femmes avec une cardiopathie congénitale en âge de procréer. La cardiopathie maternelle est associée à une importante morbidité et mortalité maternelle dans le monde. Après le suicide, la cardiopathie est la principale cause de décès maternelle au Royaume Uni1. La composante essentielle de la prise en charge des patientes repose sur les conseils en matière de contraception et sur la gestion de la grossesse et de l’accouchement. De tels soins requièrent une connaissance sur les cardiopathies congénitales et une étroite collaboration avec l’équipe d’obstétrique. 1. Adaptation cardiovasculaire normale au cours de la grossesse : De profonds changements hémodynamiques surviennent au cours de la grossesse. Ce sont essentiellement une augmentation du volume sanguin, du débit cardiaque, du volume d’éjection ventriculaire et de la consommation d’oxygène. - Le premier et le second trimestre : Une diminution des résistances vasculaires périphériques et une augmentation du volume sanguin apparaissent dès la 6eme semaine de grossesse, et sont associées à une activation du système rénine-angiotensine-aldostérone et à une diminution modérée de la concentration du facteur natriurétique. Le volume sanguin continue à augmenter au-delà du 2eme trimestre pour atteindre un plateau de 140 à 150% du niveau « pré-grossesse » à la 32eme semaine de gestation. Parallèlement le débit cardiaque augmente jusqu’à la 25eme semaine de gestation. 1 Au départ l’augmentation du débit cardiaque est liée à l’augmentation du volume d’éjection puis elle est due à une augmentation de la fréquence cardiaque. La pression artérielle systolique et surtout diastolique chutes. - Le troisième trimestre et le terme. Le troisième trimestre de grossesse est caractérisé par une augmentation rapide de la taille du fœtus, et une dilatation de l’utérus, entrainant une compression hémodynamiquement significative de la veine cave inférieure et donc une chute du retour veineux au cœur et donc une diminution du débit cardiaque. Ceci se produit surtout lorsque la patiente est en décubitus dorsal, et le simple fait d’être en décubitus latéral gauche augmente le volume d’éjection de 25-30% et le débit cardiaque. - Le travail et le péri-partum: Durant le travail, le débit cardiaque augmente de 50%. Chaque contraction utérine ajoute 300 à 500ml de retour veineux sanguin dans le système veineux central. De plus La pression artérielle et la fréquence cardiaque peuvent augmenter fortement alors que les manœuvres de Valsalva peuvent entrainer d’importantes variations de la pression veineuse centrale. Ces modifications hémodynamiques peuvent être atténuées par la péridurale, l’utilisation de forceps ou de ventouses pour assister l’accouchement. Alors que la pratique d’une césarienne peut éliminer le stress hémodynamique du travail et permet de contrôler le moment de l’accouchement; elle est souvent associée à une grosse perte sanguine et à d’importantes variations de volume sanguin. Immédiatement après extraction du placenta survient une vasoconstriction splanchnique avec environ 500ml de sang passant du lit utéro-placentaire dans la circulation maternelle. Ce phénomène d’ « auto-transfusion » associé à la levée de la compression cave, augmente les pressions veineuses centrales, la pré-charge ventriculaire et débit cardiaque. - Le post-partum : Il commence à la 48eme heure après l’accouchement, avec la survenue d’une diurèse et natriurèse. Un retour du volume sanguin, des résistances vasculaires périphériques et du débit cardiaque à leur niveau « pré-grossesse » survient de la 4eme à 12eme semaine. 2 2. Conseil avant la conception: Une discussion sur les futures grossesses et la contraception doit commencer dès l’adolescence pour prévenir les grossesses accidentelles et potentiellement dangereuses chez les femmes avec une cardiopathie congénitale. La patiente doit être informée de l’impact de la grossesse sur sa cardiopathie et du retentissement sur le développement foetal. Les patientes peuvent ainsi faire un choix éclairé si elles acceptent le risque associé à une grossesse. Ces conseils doivent être donnés aussi bien par un obstétricien avec une expertise sur les cardiopathies et par un cardiologue spécialisé dans les cardiopathies congénitales. Conseils des patientes avec une cardiopathie congénitale en âge de procréer : les patiente doivent être informées de : - La morbidité et la mortalité maternelles et fœtales associées à la grossesse - Le risque de récurrence de la malformation cardiaque chez l’enfant - Le niveau de surveillance, la nécessité de traitement et/ou d’hospitalisation au cours de la grossesse - La contraception 3. Evaluation du risque maternel et fœtal Idéalement toutes les femmes en âge de procréer avec une cardiopathie congénitale devraient avoir une évaluation complète avant d’être enceinte. Cette évaluation doit identifier et quantifier le risque pour la future mère et le risque potentiel pour le fœtus, en incluant le risque de récurrence de la malformation cardiaque. - Evaluation clinique : L’évaluation clinique est essentielle pour estimer le risque de la grossesse pour la mère et le foetus, Elle doit déterminer la capacité à tolérer les changements hémodynamiques induits par la grossesse. Certaines conditions constituent un risque élevé de morbidité ou de mortalité pouvant contre-indiquer une grossesse (tableau 1). Ces conditions doivent justifier une contraception efficace, et dans le cas d’une grossesse non désirée, ces conditions peuvent faire indiquer une interruption volontaire de grossesse. La présence de lésions hémodynamiques significatives, qui nécessitent une intervention par cathétérisme ou chirurgicale en l’absence de grossesse, doivent faire différer la grossesse jusqu’à ce que ces lésions soient traitées. En l’absence de ces lésions à haut risque, une évaluation précise peut permettre une stratification 3 du risque. Les patientes à haut risque sont celles qui ont une obstruction du cœur gauche, une défaillance du ventricule systémique (FE<40%), une classe NYHA>II, et des antécédents de trouble du rythme2. Une approche simplifiée consiste en une évaluation fonctionnelle basique. En générale les patientes en classe NYHA I ou II on un pronostic relativement favorable durant la grossesse, alors qu’une limitation fonctionnelle plus importante est un facteur de risque élevé de complications cardio-vasculaires, et justifie des conseils sur le déroulement d’une éventuelle grossesse et ses risques. Un test d’effort avec mesure de la consommation d’oxygène peut apporter des données supplémentaires pour évaluer ce risque. Tableau 1 : Risque maternel au cours de la grossesse des patientes avec une cardiopathie congénitale Risque élevé de complications ou de décès : Hypertension artérielle pulmonaire Syndrome d’Eisenmenger Coarctation de l’aorte Syndrome de Marfan avec aorte dilatée > 45mm Sténose aortique serrée symptomatique Ventricule unique avec fonction systolique altérée, avec ou sans dérivation type « Fontan » Risque modéré de complications (5 à 15%) : Cardiopathie cyanogène non réparée Ventricule droit systémique (sous-aortique) Circulation type « Fontan » de bon fonctionnement Tétralogie de Fallot opérée avec fuite pulmonaire importante et dysfonction VD Faible risque de complications (<1%) CIA isolée, réparée ou non CIV isolée, réparée ou pas Coarctation réparée avec une aorte initiale de taille normale Tétralogie de Fallot réparée avec une fonction VD normale et une fuite pulmonaire minime 4 - Estimation du risque foetal Tout d’abord, il y a une incidence élevée de complications fœtales ou néonatales (incluant le retard de croissance intra-utérin, la mort fœtal in-utéro, la prématurité, l’hémorragie intracrânienne et l’hypotrophie néo-natale) chez les patientes avec une cardiopathie congénitale par rapport à la population générale. Ce risque est plus élevé chez les patientes avec une classe fonctionnelle basse, une cyanose (Saturation <85%), et une obstruction du coeur gauche. Pour les patientes avec une bonne fonction cardio-vasculaire, sans cyanose, une surveillance habituelle du développement fœtal suffit. Dans le cas contraire la croissance fœtale doit être régulièrement contrôlée, également chez les patientes avec une HTA systémique ou sous traitement β-bloquant. Le risque de récurrence de la malformation cardiaque chez le fœtus est élevé. Ce risque varie selon les lésions, mais il est généralement autour de 5 à 6% pour les enfants nés de mère porteuse d’une cardiopathie congénitale et de 2 à 3% pour les enfants dont le père à une malformation cardiaque3. Bien que la plupart des cardiopathies congénitales sont sporadiques, 3 à 5% sont associées à un syndrome génétique identifiable4.Généralement un conseil génétique est justifié en cas de cardiopathie syndromique et chez les patients ayant d’autres membres de la famille atteint d’une malformation cardiaque. L’échocardiographie fœtale est devenue un outil performant en matière de détection anténatale de la malformation cardiaque. Ce dépistage a permis de réduire considérablement la mortalité périnatale des enfants avec une cardiopathie congénitale. Cet examen est recommandé en cas de cardiopathie congénitale ou de syndrome des parents ou en présence d’une épaisseur nucale anormale à la 12eme-13eme semaine de gestation. Cette échographie est réalisée entre la 14eme et la 16eme semaine de gestation et elle est répétée à la 18-22eme semaine. 4. Prise en charge de la grossesse, de l’accouchement et du post-partum. Les patientes avec un risque de complication modéré à élevé doivent être suivies dans un centre spécialisé de niveau III, avec une prise en charge multi-disciplinaire comprenant des obstétriciens, des anesthésistes, des cardiologues, des chirurgiens cardiaques, et des néonatologues expérimentés. Certaines patientes auront besoin d’être hospitalisées au cours du 3eme trimestre de grossesse, avec un repos au lit et une surveillance cardiologique régulière. Si elles sont alitées, elles devront recevoir un traitement préventif antithrombotique, par héparine de bas poids moléculaire. 5 Une planification de l’accouchement doit être faite. Idéalement, les décisions concernant le moment et le mode d’accouchement (voie basse ou césarienne) doivent être prises après discussion multi-disciplinaire du cas, et avec la patiente. En général un accouchement par voie basse a moins de risque de complications pour la mère et l’enfant. Par rapport à la césarienne, il entraîne moins de modifications des volumes sanguins, moins d’hémorragies, moins de complications thrombotiques, et peu d’infections. Cependant un travail prolongé et difficile doit être évité chez ces patientes. Une épidural précoce, peut permettre de limiter une augmentation du débit cardiaque lié aux contractions utérines et permet une délivrance instrumentale. Un travail déclenché est souvent plus long qu’un travail spontané, il ne doit donc être indiqué que pour des raisons obstétricales ou cardiaques. Au cours du travail un monitorring ECG et de la saturation de la patiente est nécessaire. Le post-partum immédiat peut être aussi potentiellement risqué avec une augmentation de la charge volumique liée à la contraction utérine. A l’inverse, une hémorragie utérine, peut être responsable d’une instabilité hémodynamique. Les substances oxytociques, utilisées pour augmenter la contraction utérine, peuvent elles aussi induirent des variations hémodynamiques par vasodilatation ou vasoconstriction, ce qui justifie une surveillance étroite lors de leur utilisation. Le péripartum nécessite une surveillance très étroite, c’est tout particulièrement le cas pour les patientes avec une HTAP, où le risque de décès maternel reste élevé jusqu’à 10 jours après l’accouchement. Les patientes avec un faible risque de complication peuvent être suivies dans un centre local, en tenant compte des recommandations des spécialistes. 5. Conditions spécifiques : - Les cardiopathies non cyanogène, sans shunt: La sténose aortique congénitale est la lésion la plus commune qui échappe à la détection dans l’enfance. L’obstruction entraine une hypertrophie ventriculaire gauche et une « précharge dépendance », qui peut poser problème pour adapter les variations volumiques liées à la grossesse. Par ailleurs l’obstruction à l’éjection du ventricule gauche, limite la capacité de la patiente à augmenter son débit cardiaque, nécessaire à la grossesse. Le risque de complications maternelles et fœtales est élevé dans ces cas. Cependant, il y a un large spectre de sévérité de sténose, et ce risque varie en fonction. Les principales complications semblent être l’insuffisance cardiaque et les troubles du rythme avec une fréquence de 9.4%5. Les complications obstétricales et péri-natales sont fréquentes avec un risque de prématurité et 6 d’hypotrophie du nouveau né dans près d’un quart des cas. Les femmes avec une sténose aortique modérée à sévère ou une clase NYHA II ont un plus grand risque de complications cardiaques tardives après la grossesse incluant l’insuffisance cardiaque, les troubles du rythme, les interventions cardiaques ou les morts d’origine cardiaque par rapport à des patientes appariées selon leur âge et leur lésion aortique et qui n’ont jamais eu de grossesse6, d’où l’importance de l’évaluation et des informations pré-grossesse, chez les patientes avec un rétrécissement aortique. En cas de sténose serrée symptomatique au cours de la grossesse une dilatation percutanée peut être envisagée au cours du second trimestre dans la mesure où la valve est souple et qu’il n’y a pas une insuffisance aortique plus que minime. La sténose pulmonaire est relativement rare en tant que lésion isolée, survenant pour environ 5 à 10 000 naissances et concernant 2% des cardiopathies congénitales. Parce que l’obstacle à l’éjection du ventricule droit entraine une hypertrophie de ce dernier, les patientes peuvent être plus sensibles à la surcharge volumique de la grossesse et peuvent avoir un risque de trouble du rythme. Cependant, la grossesse est le plus souvent bien tolérée. Dans une série7 de 51 patientes qui ont eu 108 grossesses avec une sténose pulmonaire, les complications cardiaques sont rares, avec seulement 2 cas d’aggravation de la tolérance fonctionnelle et 9 cas de palpitations sans trouble du rythme documenté. Il y a cependant un taux important de fausses couches (19,4%) et de prématurité (16%), ainsi que de cardiopathie congénitale chez le nouveau né (3,7%). Toutes les patientes avaient une classe NYHA I ou II, 78% avaient moins qu’une sténose pulmonaire modérée et seulement 1 patiente avait une sténose pulmonaire serrée avant la grossesse. Le risque de complication au cours de la grossesse est donc faible chez les patientes avec une sténose pulmonaire moins que sévère et asymptomatique. La coarctation aortique est responsable d’une hypertension artérielle qu’il peut être difficile de contrôler au cours de la grossesse. Parallèlement cette hypertension aux membres supérieure s’accompagne d’une hypotension en dessous de l’obstruction et donc une hypoperfusion utérine. Les coarctations hémodynamiquement significatives doivent être réparées avant toutes grossesse. De plus la coarctation est associée à une fragilité de la paroi aortique prédisposant à la dissection. Il s’agit de la cause la plus fréquente de décès chez la patiente avec une coarctation au cours de la grossesse. Une césarienne doit être envisagée chez les patientes avec une coarctation non réparée et dilatation de la racine aortique. 7 - Les cardiopathies non cyanogènes avec shunt : La communication inter-auriculaire (CIA) est l’une des cardiopathies congénitales les plus souvent rencontrée chez la femme enceinte. La plupart des patientes sont asymptomatiques avant la grossesse, mais le shunt gauche-droit atrial surcharge les cavités droites qui se dilatent, ce qui peut être exacerbé par l’augmentation de la volémie induite par la grossesse. La dilatation de l’oreillette droite favorise la survenue de trouble du rythme. L’incidence de complications cardiovasculaires semblent comparables selon que la CIA est fermée ou pas : Des arythmies auriculaires surviennent dans 4,3% des cas et 3% des patientes ont une aggravation de leur capacité fonctionnelle. Cependant chez les patientes avec une CIA non réparée le risque de pré-éclampsie est plus élevé ainsi que l’hypotrophie du nouveau né et la mort fœtale8. La communication inter-ventricualire (CIV) est souvent isolée. La plupart des CIV non opérées de l’adulte est de petite taille. La seule complication cardiaque dans ce cas, lors d’une grossesse, est l’endocardite infectieuse, mais elle reste extrêmement rare (1 cas sur 202)9. La pré-éclampsie semble plus fréquente chez les patientes avec une CIV non opérées et curieusement les patientes avec une CIV opérées ont un plus grand risque de menace d’accouchement prématuré. - Le syndrome d’Eisenmenger Le syndrome d’Eisenmenger maternel (CIV large avec hypertension artérielle pulmonaire fixée) est à haut risque de complications aussi bien pour la mère que pour le fœtus, avec 40 à 50% de décès maternel et 30% de fausse couche10. Les patientes qui ont ce syndrome doivent être fortement déconseillées d’être enceinte et une contraception définitive peut être envisagée. Si malgré tout, la patiente est enceinte, une interruption médicale de la grossesse peut être discutée. Les patientes qui choisissent de poursuivre leur grossesse doivent être suivies très régulièrement sur le plan cardiaque et obstétrical. L’alitement et de faible dose de diurétiques peuvent être nécessaires en cas de décompensation cardiaque droite. La vasodilatation systémique induite par l’état de grossesse peut majorer le shunt droit-gauche et donc la cyanose de la patiente. Souvent une anticoagulation par héparine est indiquée en raison du risque de thrombo-embolie en particulier si la patiente est polyglobulique, mais ce traitement doit être contre-balancé avec le risque d’hémoptysie. 8 - La tétralogie de Fallot La tétralogie de Fallot opérée est souvent compliquée d’une fuite pulmonaire importante en particulier si l’élargissement de la voie d’éjection a été réalisé à l’aide d’un patch transannulaire. Ceci entraine une dilatation du ventricule droit exposant à un risque accru d’insuffisance cardiaque droite et de trouble du rythme. Les grossesses dans cette cardiopathie sont plutôt bien tolérées. Dans une étude11 portant sur 42 patientes avec une tétralogie de Fallot opérée, 7% ont eu des complications cardiovasculaires. Le risque maternel et fœtal est plus élevé chez les patientes avec une insuffisance pulmonaire massive et une altération de la fonction systolique du ventricule droit. Si possible ces patientes doivent être évaluées avant la grossesse, et celle-ci doit être différée si un remplacement valvulaire est indiqué. - L’atteinte aortique : Plusieurs anomalies génétiques peuvent toucher l’aorte et exposer à un risque de dissection ou de rupture durant la grossesse. Les principales sont le syndrome de Marfan, le sous-type IV du syndrome d’Ehlers-Danlos et le syndrome de Loyes-Dietz. Les patientes avec un syndrome de Marfan et un diamètre de la racine aortique > 40mm ont 10% de risque de dissection durant la grossesse, alors que celle avec un diamètre aortique normale ont un risque de dissection autour de 1%12,13. Les recommandations les plus récentes suggèrent un remplacement de l’aorte ascendante avant une grossesse chez les patientes avec un diamètre aortique > 45 mm. Les patientes qui ont une grossesse en cours doivent avoir un monitorring échographique rapproché. Une anesthésie par épidurale précoce et un accouchement à l’aide de forceps et de ventouses est recommandé pour les patientes dont le diamètre aortique est inférieur à 40mm, en gardant en tête une incidence accrue d’ectasie de la dure mère chez ces patientes. A l’inverse du syndrome de Marfan, les patientes avec un syndrome de Loeys-Dietz sont souvent à risque de dissection même en l’absence de dilatation progressive de l’aorte. Le risque dans ce cas n’est pas défini, et la plupart des experts considèrent le syndrome de LoeysDietz comme une contre-indication à une grossesse. 6. Considérations spéciales : - L’anticoagulation : L’utilisation de coumadine durant le 1er trimestre est associée à un risque tératogène, bien que l’incidence absolue ne soit pas connue. Le risque semble être dose dépendant, avec une faible incidence d’embryopathie chez les patiente prenant 5mg /jour ou moins14. Plusieurs études ont 9 montré que l’héparine est associée à un risque élevé de complications thrombotiques durant la grossesse et que de faible dose de coumadine est une meilleure approche, à partir du moment où ces doses suffisent à obtenir une anticoagulation efficace. L’une des alternative est de switcher la coumadine pour de l’héparine non fractionnée sous cutanée avant la 6eme semaine de grossesse et de reprendre la coumadine à partir de la 12eme semaine. L’héparine devra être reprise à la 36eme semaine de gestation pour minimiser le risque d’hémorragie cérébrale du foetus au cours de l’accouchement. Une des alternatives est de réaliser une césarienne programmée à 36 semaines, l’héparine peut être suspendue 4 heures avant l’intervention. - La prophylaxie endocarditique : Le risque d’endocardite suivant un accouchement par voie basse est très faible. Selon les recommandations de l’ACC/AHA l’utilisation d’une prophylaxie antibiotique a été revue en 2007, et n’indiquent plus l’utilisation systématique d’antibiotiques lors de l’accouchement chez les patientes avec une cardiopathie congénitale15. Conclusion : Le nombre de patientes avec une cardiopathie congénitale atteignant l’âge de procréer ne cesse de croitre et justifie une prise en charge spécialisée, avec en particulier une évaluation de la cardiopathie avant d’envisager une grossesse, et une information de la patiente sur les risques encourus pour elle et le fœtus. La plupart de ces patientes tolèrent bien la grossesse et l’accouchement avec un risque de complications faible et acceptable. Leur prise en charge repose beaucoup sur une collaboration étroite entre cardiologues adultes spécialistes des cardiopathies congénitales, obstétriciens et cardiopédiatres. Il est clair que de futures études prospectives à grande échelle sont nécessaires pour déterminer précisément le risque de la grossesse chez ces patientes. 1 Lewis G, Drife JO. Why mothers die 2000-2002_The sixth report of confidential enquiries into maternal deaths in the United Kingdom. London: RCOG Press, 2004 10 2 Siu SC, Sermer M, Colman JM, et al: Prospective multicenter study of pregnancy outcomes in women with heart disease. Circulation 2001;104:515-521. 3 Hoffman JI: Incidence of congenital heart disease: II. Prenatal incidence. Pediatr Cardiol 1995;16:155-165. 4 Meberg A, Otterstad JE, Froland G, et al: Outcome of congenital heart defects—a population-based study. Acta Paediatr 2000;89: 1344-1351. 5 Yap SC, Drenthen W, Pieper PG, et al: Risk of complications during pregnancy in women with congenital aortic stenosis. Int J Cardiol 2008;126:240-246. 6 Tzemos N, Silversides CK, Colman JM, et al: Late cardiac outcomes after pregnancy in women with congenital aortic stenosis. Am Heart J 2009;157:474-480. 7 Drenthen W, Pieper PG, Roos-Hesselink JW, et al: Non-cardiac complications during pregnancy in women with isolated congenital pulmonary valvar stenosis. Heart 2006;92:18381843 PMCID: 1861275. 8 Yap SC, Drenthen W, Meijboom FJ, et al: Comparison of pregnancy outcomes in women with repaired versus unrepaired atrial septal defect. BJOG 2009;116:1593-1601. 9 Yap SC, Drenthen W, Pieper PG, et al: Pregnancy outcome in women with repaired versus unrepaired isolated ventricular septal defect. BJOG 2010;117:683-689. 10 Yentis SM, Steer PJ, Plaat F: Eisenmenger's syndrome in pregnancy: Maternal and fetal mortality in the 1990s. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:921-922. 11 Veldtman GR, Connolly HM, Grogan M, et al: Outcomes of pregnancy in women with tetralogy of Fallot. J Am Coll Cardiol 2004;44:174-180. 12 Lipscomb KJ, Smith JC, Clarke B, et al: Outcome of pregnancy in women with Marfan's syndrome. Br J Obstet Gynaecol 1997;104: 201-206. 11 13 Rossiter JP, Repke JT, Morales AJ, et al: A prospective longitudinal evaluation of pregnancy in the Marfan syndrome. Am J Obstet Gynecol 1995;173:1599-1606. 14 Vitale N, De Feo M, De Santo LS, et al: Dose-dependent fetal complications of warfarin in pregnant women with mechanical heart valves. J Am Coll Cardiol 1999;33:1637-1641. 15 Wilson W, Taubert KA, Gewitz M, et al: Prevention of infective endocarditis: guidelines from the American Heart Association: a guideline from the American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease Committee, Council on Cardiovascular Disease in the Young, and the Council on Clinical Cardiology, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group. J Am Dent Assoc 2007;138:739-745, 47-60. 311 I.S. Harris / Progress in Cardiovascular Diseases 53 (2011) 305–311 12
