L Radiothérapie adjuvante dans le cancer de la prostate M

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La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 9 - novembre 2007
Radiothérapie adjuvante dans le cancer de la prostate
Adjuvant radiation therapy in prostate cancer
●● L. Quéro*, C. Hennequin*
* Service de cancérologie-radiothérapie, hôpital Saint-Louis, Paris.
L
a prostatectomie totale est l’une des options dans le trai-
tement curatif du cancer de la prostate localisé, avec la
radiothérapie externe et la curiethérapie. Globalement,
la survie moyenne sans progression après chirurgie radicale est
de 70 % à 10 ans tous stades confondus (1-4).
Malheureusement, 20 à 40 % des patients opérés vont présenter
une rechute biologique après prostatectomie, ce risque de rechute
étant corrélé à la présence d’un certains nombre de facteurs
pronostiques. Il est maintenant bien établi que les patients ayant
une atteinte extraprostatique sur la pièce opératoire (atteinte
extracapsulaire et/ou des vésicules séminales) et/ou des marges
d’exérèse positives sont à haut risque de récidive. Pour diminuer
ce risque, certaines équipes ont évalué l’intérêt d’une irradia-
tion complémentaire dite adjuvante, délivrée dans les 3 mois
suivant l’intervention chirurgicale chez les patients ayant un PSA
postopératoire inférieur à 0,20 ng/ml. De nombreuses études
rétrospectives, et récemment trois essais contrôlés, ont confirmé
l’intérêt de la radiothérapie en situation adjuvante après prosta-
tectomie. Avant de proposer une irradiation postopératoire, il
est important de bien identifier les patients à risque de récidive
locale parmi ceux présentant un risque de récidive.
Une atteinte extracapsulaire associée à des marges d’exérèse
positives chez un patient atteint d’une tumeur à faible risque
métastatique devra faire discuter un traitement locorégional
adjuvant par radiothérapie externe.
Les patients ayant un taux de PSA préopératoire élevé
(≥ 20 ng/ml), un score de Gleason égal à 8, voire supérieur à
7 (4 + 3), une vélocité du PSA supérieure à 2 ng/ml/an, une
atteinte des vésicules séminales associée à un autre facteur de
mauvais pronostic ou une atteinte ganglionnaire (pN1) seraient
plutôt candidats à un traitement général (hormonothérapie), du
fait de la présence de facteurs prédictifs d’une maladie micromé-
tastatique. Mais il faut noter que l’intérêt d’une hormonothérapie
adjuvante n’a jamais été démontré, hormis en cas d’atteinte
ganglionnaire (5).
RÉSULTATS DES ÉTUDES RÉTROSPECTIVES
DE RADIOTHÉRAPIE ADJUVANTE (tableau I)
De nombreuses études ont comparé rétrospectivement une
irradiation postopératoire à une simple surveillance chez des
patients à haut risque de récidive après prostatectomie : présence
de marges d’exérèse positives, d’une atteinte extracapsulaire
ou d’un envahissement des vésicules séminales ; globalement,
le taux de survie sans récidive est de 70 % à 5 ans en cas de
radiothérapie adjuvante versus 50 % en cas de surveillance. Ces
études sont critiquables, car elles sont fondées sur des comparai-
sons historiques et comportent peu de patients dans le groupe
radiothérapie adjuvante.
Afin de valider l’apport d’une radiothérapie adjuvante chez
ces patients à risque de récidive, trois études randomisées ont
comparé une radiothérapie postopératoire à une surveillance
simple.
RÉSULTATS DES ÉTUDES RANDOMISÉES
DE RADIOTHÉRAPIE ADJUVANTE (tableau II)
Récemment, les résultats de trois études randomisées comparant
une surveillance simple à une radiothérapie adjuvante chez
des patients à risque de récidive après prostatectomie ont été
rapportés, soit sous forme de publication (EORTC 22911 et
SWOG 8794) soit sous forme d’abstract (ARO 96-02).
L’EORTC a comparé, dans le cadre d’une étude multicen-
trique randomisée (6), une radiothérapie postopératoire de
60 Gy à une simple surveillance, chez respectivement 502 et
503 patients ayant des facteurs de risque de récidive après
Tableau I. Résultats des études rétrospectives comparant une radiothé-
rapie adjuvante à une surveillance simple après prostatectomie.
Surveillance Radiothérapie adjuvante
n (patients) SSR (%) n (patients) SSR (%)
Gibbons (13) 1986 23 61* 22 72*
Jacobson (14) 1987 24 71 26 69
Stein (15) 1992 91 43 24 75
Anscher (16) 1995 113 33** 46 48**
Schild (17) 1996 228 40 60 57
Syndikus (18) 1996 88 74 89 93
Valicenti (19) 1999 97 55 52 89
Leibovich (20) 2000 76 59 76 88
Choo (21) 2002 52 65 73 73
Vargas (22) 2005 583 47 34 57
Survie sans récidive (SSR) à 5 ans après radiothérapie adjuvante ou surveillance, pour un adénocarcinome
prostatique à haut risque de récidive traité par prostatectomie radicale (comparaison historique).
* SSR à 10 ans.
** SSR à 15 ans.

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prostatectomie, comme une effraction capsulaire, un enva-
hissement des vésicules séminales ou des marges de résection
chirurgicale positives. Signalons que 9,2 % et 12,3 % des patients,
respectivement dans le groupe radiothérapie postopératoire
et dans le groupe surveillance simple, n’avaient pas un PSA
indosable après chirurgie (PSA > 0,2 ng/ml). Après 5 ans de
suivi, la survie sans progression était augmentée dans le groupe
irradiation postopératoire par rapport au groupe surveillance
simple (74 % versus 52,6 %). La survie sans progression clinique
était également améliorée dans le bras radiothérapie (91,2 %
versus 81 %). En revanche, il n’a pas été observé de différence
significative en termes de survie globale entre les deux groupes
(92,3 % versus 93,1 %). En termes de tolérance, il y avait plus de
toxicités cumulatives de grade 3 ou plus chez les patients traités
par radiothérapie : 4,2 % versus 2,6 % chez les patients ayant eu
une simple surveillance. Les complications à type d’incontinence
urinaire n’ont pas été reportées lors de cette dernière publication,
mais une analyse intermédiaire n’avait pas trouvé de différence
entre les deux groupes (77 % des patients irradiés versus 83 %
n’avaient aucune fuite urinaire à 24 mois) [7].
L’analyse de sous-groupes de cette étude montre que la radio-
thérapie adjuvante améliore de manière significative la survie
sans progression biologique par rapport à la surveillance seule
en cas d’atteinte extracapsulaire (76,7 % versus 68 %), de marges
positives (85,4 % versus 65,8 %), d’atteinte extracapsulaire asso-
ciée à la présence de marges positives (78,4 % versus 55,3 %) et
en cas d’envahissement des vésicules séminales (60,7 % versus
38,5 %) [8].
L’étude de phase III ARO 96-02-AUO AP 09/95, présentée en
session orale à l’ASCO 2005 et publiée sous forme de poster
(9), a randomisé 387 patients atteints d’un adénocarcinome
prostatique pT3. Cette étude a comparé chez ces patients une
irradiation postopératoire de 60 Gy (108 patients) versus une
surveillance simple (153 patients). Soixante-dix-huit patients
ont été exclus du fait d’un PSA détectable après prostatectomie.
Il faut également noter que 32 patients n’ont pas reçu d’irra-
diation comme initialement prévu dans le bras radiothérapie.
Après un suivi médian de 40 mois, la survie sans progression
à 4 ans était de 81 % dans le bras radiothérapie versus 60 %
dans le bras surveillance (p < 0,0001). Après analyse en sous-
groupes, les patients ayant des marges d’exérèse positives, un
PSA préopératoire supérieur à 10 ng/ml et un score de Gleason
inférieur à 7 étaient ceux qui bénéficiaient le plus de l’irradiation
postopératoire.
L’irradiation a été bien tolérée, avec 5 % de toxicité vésicale
tardive de grade 2 et 2 % de grade 3, la toxicité rectale étant
de 1 % (grade 2).
À noter que le taux d’incontinence urinaire tardive n’a pas été
précisé.
Une troisième étude randomisée (SWOG 8794) [10], portant
sur 425 patients ayant un adénocarcinome prostatique pT3, a
comparé une radiothérapie adjuvante à la dose de 60-64 Gy,
dans la loge de prostatectomie (214 patients) à une surveillance
après prostatectomie (211 patients). Après un suivi médian de
10,6 ans, la survie sans récidive biologique (PSA > 0,4 ng/ml)
et sans métastase à 10 ans étaient respectivement de 65,1 % et
64,5 % dans le bras radiothérapie versus 36 % et 56,9 % dans le
bras surveillance. Seules les survies sans récidive biologique
(65,1 % versus 36 %, p < 0,001) et clinique (60,7 % versus 47,4 %,
p = 0,001) étaient statistiquement significatives. Il est à noter que
la survie sans récidive métastatique était à la limite de la signi-
ficativité (p = 0,06). On observe une amélioration de la survie
globale de 6,1 % à 10 ans, non significative, en faveur du groupe
traité par irradiation (66,8 % versus 60,7 %, p = 0,16). La radio-
thérapie adjuvante a également permis de diminuer le nombre
de patients ayant recours à un traitement hormonal. En effet,
10 % des patients du groupe radiothérapie étaient sous hormo-
nothérapie versus 21 % dans le bras contrôle à 5 ans (p < 0,001).
Après analyse de sous-groupes, l’irradiation postopératoire
est bénéfique, en termes de survies sans récidive biologique
et clinique, pour les patients ayant des marges chirurgicales
envahies ou bien un envahissement des vésicules séminales.
Concernant les toxicités, celles-ci étaient plus fréquentes dans le
bras radiothérapie postopératoire que dans le bras surveillance
simple (23,8 % versus 11,9 %), notamment les complications
rectales (3,3 % versus 0 %), les sténoses urétrales (17,8 % versus
9,5 %) et les incontinences urinaires totales (6,5 % versus
2,8 %).
L’une des principales critiques que l’on peut formuler à l’encontre
de cet essai est qu’un tiers des patients inclus n’étaient pas dans
une situation de traitement adjuvant, du fait d’une absence
de négativation du PSA en postopératoire (PSA supérieur à
0,2 ng/ml).
TOLÉRANCE DE LA RADIOTHÉRAPIE ADJUVANTE
La radiothérapie adjuvante est globalement bien tolérée. Dans
une étude rétrospective du Memorial Sloan Kettering (11), les
taux de complications urinaires et digestives, modérées à sévères
(grade ≥ 2), étaient de 5 % et 9 %, respectivement, à 2 ans. Chez
Tableau II. Résultats des études randomisées comparant une radio-
thérapie adjuvante à une surveillance simple chez des patients à
haut risque de récidive après prostatectomie radicale pour un cancer
de prostate.
n
(patients)
Dose
d’irradiation
(Gy)
Suivi
médian
(années)
SSRb
(%)
SSRc
(%)
EORTC 22911 PR 503 - 5 52,6 81
PR + RT 502 60 74,0 91,2
ARO 96-02 PR 153 - 3,1 60
PR + RT 108 60 81
SWOG 8794 PR 211 - 10,6 36 47,4
PR + RT 214 60-64 65,1 60,7
SSRb = survie sans récidive biologique.
SSRc = survie sans récidive clinique.
PR = prostatectomie radicale.
RT = radiothérapie adjuvante.

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les patients présentant une incontinence urinaire postopératoire,
la radiothérapie adjuvante a entraîné une aggravation de celle-
ci dans les 6 mois dans 17 % des cas, cette majoration étant
résolutive dans les 12 mois post-traitement dans les deux tiers
des cas. Dans une série canadienne, les taux de complications
tardives, urinaires et rectales modérées, étaient de 3,5 % et 6,5 %,
respectivement (12). Ces données sont confirmées dans l’essai
de l’EORTC 22911, avec un taux de complications tardives de
grade 3 de 4,2 % à 5 ans et un taux de sténose urétrale et d’in-
continence de 1,4 % dans le bras radiothérapie adjuvante, cette
toxicité étant comparable à celle relevée dans le bras surveillance
simple. Aucune toxicité sévère de grade 4 n’a été observée. En
revanche, si l’on analyse les complications de grades 2 et 3, la
radiothérapie adjuvante est responsable d’un taux de compli-
cation de 19 % à 5 ans versus 11 % dans le bras contrôle, ces
résultats étant alors statistiquement significatifs (6). Il faut noter
que ces patients étaient irradiés selon une technique conven-
tionnelle et non conformationnelle. Dans l’étude ARO, le taux
de complications tardives était relativement faible, avec 1 % de
toxicité rectale de grade 2, et 5 % et 2 % de toxicité vésicale de
grades 2 et 3 respectivement (9).
CONCLUSION
La radiothérapie adjuvante semble être le traitement standard
chez les patients à haut risque de récidive locale, au vu des
résultats de trois récentes études randomisées qui confirment
son intérêt en termes de contrôle biologique et clinique de la
maladie. Il faut tout de même noter que ces essais ont comparé
une radiothérapie adjuvante à une surveillance simple, au risque
de surtraiter un certain nombre de patients, les exposant ainsi à
un risque supplémentaire de complications. En effet, 50 à 60 %
des patients n’ont pas eu de récidive biologique à 5 ans dans le
bras surveillance simple de ces essais. De nombreuses études
rétrospectives ont montré l’intérêt d’une irradiation de rattra-
page, après élévation du PSA en postopératoire, celle-ci étant
d’autant plus efficace qu’elle était délivrée précocement : à savoir
avec un PSA inférieur ou égal à 0,4 ng/ml. Pour répondre défi-
nitivement à la question du choix entre radiothérapie adjuvante
et radiothérapie de rattrapage précoce, un essai randomisé du
GETUG (Groupe d’études des tumeurs uro-génitales) comparant
ces deux modalités devrait prochainement débuter. n
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