thématique Dossier Rôle de la vascularisation dans le développement de la thyroïde

254 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 6, novembre-décembre 2007
thématique
Dossier
Développement
de la glande thyroïde
(figure 1)
Le développement d’un organe quel
qu’il soit est généralement sous-
tendu par deux phénomènes qui
peuvent être concomitants. D’une
part, la migration conduisant au posi-
tionnement de l’organe à sa place
définitive et, d’autre part, l’organo-
genèse définissant sa forme défini-
tive. La glande thyroïde subit ces
deux phénomènes avec un phéno-
mène de “relocalisation” unique
depuis son site d’induction jusqu’à
une position “espèce-spécifique” au
sein du mésenchyme cervical.
Chez l’homme
Chez l’homme, deux structures
d’origine embryonnaire différente
subissent successivement ces deux
phénomènes pour former la thyroïde
définitive : d’une part, l’ébauche
médiane d’origine endodermique qui
forme la thyroïde primitive, et, d’autre
part, deux ébauches latérales, ou corps
ultimo-branchiaux, originaires des
récessus postérieurs des quatrièmes
poches pharyngo-branchiales.
La thyroïde primitive apparaît dès la
troisième semaine de gestation, sous
forme d’une évagination ventrale
de l’endoderme de la cavité bucco-
pharyngée, au niveau de la jonction
entre le premier et le deuxième arc
branchial. Elle forme ainsi un diverti-
culum thyroïdien qui va précocement
se scinder en deux ébauches latérales
pour former une structure bilobée
adjacente au cœur primitif. Cette
structure va ensuite progressivement
migrer vers la région caudale. Durant
cette phase, la thyroïde primitive reste
attachée à la base de la langue par un
canal ou tractus thyréoglosse qui sert
de “guide” et qui, dans la plupart des
cas, disparaîtra par la suite. À la fin
de sa migration, la thyroïde atteint sa
position définitive, vers la septième
semaine de gestation, dans la région
cervicale antérieure, en regard des
cinquième et sixième anneaux
trachéaux.
Parallèlement, les corps ultimo-bran-
chiaux, individualisés dès la troisième
semaine de développement, vont
également migrer pour fusionner avec
la thyroïde primitive au niveau des
lobes latéraux, lorsque cette dernière
arrive au terme de sa migration (1).
À terme, la glande thyroïde
comprend deux contingents de
cellules : les cellules folliculaires,
responsables de la production d’hor-
mones thyroïdiennes, T4 (tétra-iodo-
thyronine) et T3 (tri-iodothyronine),
et les cellules parafolliculaires ou
cellules C, productrices de calci-
tonine. Il est classiquement admis
que les premières dérivent du
diverticulum thyroïdien et que les
cellules C proviennent des corps
Rôle de la vascularisation dans le développement
de la thyroïde
Role of cardiovascular structures in thyroïd development
Mireille Castanet, Michel Polak*
* Service d’endocrinologie, gynécologie et dia-
bétologie de l’enfant, hôpital Necker-Enfants-
Malades ; Inserm U845, faculté Necker, Paris.
Le développement de la glande thyroïde se fait en deux étapes succes-
sives : migration ou relocalisation et morphogenèse (ou lobulation).
La migration de la thyroïde est un phénomène en grande partie passif
dû à des interactions avec les tissus adjacents qui envoient des signaux
inductibles.
La glande thyroïde se développe en étroit contact avec les structures
cardiovasculaires.
Les structures cardiovasculaires jouent un rôle très probablement direct
sur le développement thyroïdien indépendant de la circulation sanguine.
Chez les vertébrés, les artères carotides pourraient servir de guide lors
de l’organogenèse thyroïdienne ce qui permettrait d’expliquer la forme
bilobée et symétrique de la glande.
Les malformations cardiovasculaires sont rencontrées plus fréquem-
ment dans la population atteinte d’hypothyroïdie congénitale comparée à
la population générale.
Mots-clés : Thyroïde – Développement – Vascularisation – Interactions.
Keywords: Thyroïd – Development – Vascularisation – Interactions.
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Figure 1. Embryologie de la thyroïde chez l’homme : migration de la glande (d’après Larsen WJ.
Human embryology. Churchill Livingston 1993 ; Development of the head, the neck, and
the eyes and ears : p.338).
Parathyroïdes inférieures
Parathyroïdes supérieures
Thymus
Corps ultimobranchial
Parathyroïdes supérieures
Parathyroïdes inférieures
Thyroïde
Thymus
ultimo-branchiaux. Cependant, des
données plus ou moins récentes
montrent une réalité plus complexe,
avec par exemple une double origine
des cellules folliculaires.
Sur le plan fonctionnel, la thyroïde,
totalement formée vers la septième
semaine de gestation, est composée
à l’origine d’une structure précol-
loïdale. Elle se différencie ensuite
progressivement et, dès la huitième
semaine de développement, les
cellules folliculaires thyroïdiennes
deviennent individualisables. Deux
semaines plus tard, l’accumulation
de colloïde peut déjà être détectée
dans les follicules et la synthèse de
thyroglobuline a déjà commencé.
Vers la douzième semaine, la T4 est
détectée dans le plasma fœtal. Ainsi,
dès la fin du premier trimestre, la
thyroïde est déjà fonctionnelle in
utero chez l’homme (1, 2).
Chez la souris
Chez la souris, le développement de
la thyroïde suit un processus relative-
ment similaire. La thyroïde primitive
prend naissance à partir d’une évagi-
nation de l’endoderme pharyngé dès
le huitième jour de gestation (E8.5).
Cependant, elle n’est clairement
visible qu’au stade E9.5. Un jour
plus tard (E10.5), l’ébauche thyroï-
dienne s’allonge et commence son
processus migratoire. Notons que,
tout comme chez l’homme, durant ce
processus, l’extrémité “crânienne”
reste connectée à l’endoderme par
une fine corde de cellules épithé-
liales qui forme ce que l’on appelle
le canal thyréoglosse. En temps
normal, ce dernier disparaît totale-
ment dès la fin de la migration vers
E11.5. À ce stade, la thyroïde primi-
tive commence un phénomène d’ex-
pansion bilatérale pour atteindre sa
forme bilobée définitive vers E13.5,
après avoir fusionné avec les corps
ultimobranchiaux. Par la suite, la
glande thyroïde va “grossir” et se
différencier pour devenir fonction-
nelle vers E15.5. En effet, c’est à ce
stade que la thyroglobuline ainsi que
la calcitonine sont détectées. Tout
comme chez l’homme, de récentes
données immunohistologiques vien-
nent contredire le “classique” adage :
“cellules folliculaires issues du
diverticulum thyroïdien et cellules C
originaires des corps ultimo-bran-
chiaux”. En effet, une “invasion”
de cellules parafolliculaires peut
être visible, par exemple, au sein du
parenchyme thyroïdien (3).
Interactions
des tissus adjacents
et développement
de la glande thyroïde
Les phénomènes décrits ci-dessus
de “relocalisation” et de “morpho-
genèse” (ou organogenèse) sont
fréquemment décrits pour les
organes d’origine endodermique tels
que l’intestin, le foie, le pancréas…
Pour la thyroïde, le terme de migra-
tion est plus largement employé
bien que celui de “relocalisation”
soit plus “neutre”, ne sous enten-
dant aucun phénomène actif de la
part de l’organe lui-même, comme
le suggèrent les travaux de Fagman
et al. (4). L’ensemble de ces phéno-
mènes implique la plupart du temps
des interactions entre l’épithélium,
l’endoderme et/ou le mésenchyme
faisant intervenir des cellules d’ad-
hésion et/ou des signaux attractifs ou
répulsifs. De tels effets ont déjà été
démontrés dans le cadre du dévelop-
pement d’organes à structure épithé-
liale arborescente, tel notamment le
pancréas (lire article de B. Duvillié) ;
de même pour de nombreux autres
organes issus de l’intestin primitif
(5).
Interactions
“épithélium-endoderme”
et développement thyroïdien
Le rôle des tissus endodermiques
adjacents dans le développement
est bien admis pour de nombreux
organes faisant intervenir des
signaux intercellulaires. Parmi ces

256 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 6, novembre-décembre 2007
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signaux, le facteur Sonic Hedgehog
(Shh) est connu pour jouer un rôle
dans le développement de l’intestin
primitif et notamment du pancréas
(6). Récemment, ce facteur a été
impliqué dans le développement
de la glande thyroïde. En effet, il
a été montré que les souris invali-
dées pour ce dernier présentaient
un défaut de “lobulation”, avec un
lobe thyroïdien unique localisé d’un
seul côté de la trachée (figure 4a).
Or, ce facteur n’est exprimé par la
glande thyroïde à aucun moment du
développement, ce qui suggère un
rôle des tissus cervicaux adjacents
d’origine endodermique, qui, eux,
expriment Shh (7).
Interactions
“épithélium-mésenchyme”
et développement thyroïdien
Par ailleurs, les premières expé-
riences de cultures de cellules thyroï-
diennes ont montré la nécessité de
la présence de mésenchyme pour la
formation de la “lamina basale” (8),
ce qui a été confirmé plus récem-
ment par Barlow et al. (9). Aussi,
ces données suggèrent que le mésen-
chyme pourrait également envoyer
des signaux nécessaires au déve-
loppement thyroïdien. Barlow et al
ont de plus montré que ces signaux
ne pouvaient être transmis que par
l’intermédiaire d’un contact direct
“mésenchyme-endoderme” (9). Les
FGF (Fibroblast Growth Factors)
ont par exemple été impliqués. En
effet, les souris exprimant un trans-
gène muté du récepteur 2b aux FGF
présentent une absence totale de
glande thyroïde (10).
Plus récemment, les structures
cardio-vasculaires adjacentes à la
glande thyroïde en développement
ont également été pressenties pour
jouer un rôle dans l’organogenèse
thyroïdienne. En effet, on peut noter
que, durant le développement, le
système cardio-vasculaire est le
premier organe fonctionnel chez
les vertébrés et que de nombreux
organes incluant la thyroïde se déve-
loppent à son contact. De plus, il a
été montré que des signaux issus de
ce système déterminent fréquemment
la localisation, la différenciation et la
morphologie de l’organe (11).
Structures
cardio-vasculaires
et développement
de la glande thyroïde
Relation entre les structures
vasculaires et la glande
thyroïde durant son
développement (figure 2)
Récemment, l’analyse fine des
relations temporo-spatiales entre
les différentes structures embryon-
naires durant l’organogenèse chez
la souris a permis de montrer que
la glande thyroïde se développait
en contact étroit avec les cellules
endothéliales à l’origine des struc-
tures vasculaires cervicales (3). En
effet, dès la phase de “spécifica-
tion” (à E8.5-E9.5), il est noté que
ce sont les cellules en contact direct
avec le sac aortique qui formeront la
thyroïde primitive (figures 2a et b).
Ce “sac” correspond à un large
vaisseau qui communique avec le
cœur primitif et donnera naissance
aux artères pharyngées. Lors de la
phase de migration initiale, l’extré-
mité crânienne de la thyroïde reste
en contact avec le sac aortique,
puis, au stade E10.75, une apposi-
tion mésenchymateuse vient s’in-
sérer entre la “thyroïde primitive”
et le sac aortique (figure 2c). Par la
suite, la glande thyroïde s’éloigne
légèrement des structures vascu-
laires (figure 2d) pour revenir à leur
contact lors de la phase de “lobula-
tion”. En effet, à ce stade (E12.5),
l’extension latérale de la thyroïde
primitive s’effectue, de chaque
côté, le long des deux vaisseaux
issus du sac aortique. Ces structures
vasculaires, probablement issues
du troisième arc pharyngé, corres-
pondent aux artères carotides loca-
lisées à la bifurcation du futur arc
aortique (figure 2e). Cette étroite
connexion entre structures vascu-
laires et glande thyroïde disparaît
ensuite à partir de E13.5. En effet,
à ce stade, plus aucune structure
vasculaire n’est visible aux abords
de la thyroïde (3).
Au total, cette étroite relation spatiale
entre les structures vasculaires cervi-
cales et la glande thyroïde au cours
du développement suggère très
fortement un rôle des vaisseaux dans
l’organogenèse thyroïdienne.
Malformations cardiaques
congénitales et anomalies
du développement de la glande
thyroïde (figure 3)
Par ailleurs, il a été montré que
les sujets atteints d’hypothyroïdie
congénitale, présentaient plus
fréquemment des malformations
congénitales notamment cardiaques,
comparativement à la population
générale. Or, plus de 85 % des cas
d’hypothyroïdie congénitale sont
dues à des anomalies du développe-
ment de la glande thyroïde appelées
dysgénésies thyroïdiennes (12, 13).
Aussi, l’observation d’une asso-
ciation privilégiée “malformations
cardio-vasculaires et thyroïdiennes”
renforce l’hypothèse préalablement
formulée quant à l’existence d’in-
teractions entre ces deux structures
durant le développement. En effet,
une anomalie de développement de
l’une pourrait entraîner une anomalie
de développement de l’autre. Trois
types de malformations cardio-
vasculaires sont plus souvent asso-
ciés aux dysgénésies thyroïdiennes :
les défauts de septation interauri-
culaire et/ou interventriculaire, les
sténoses pulmonaires et les tétralo-
gies de Fallot (12, 13).
Cette association “anomalie cardio-
vasculaire et dysgénésie thyroï-
dienne” se retrouve chez les souris
invalidées pour le gène Shh. En
effet, ces souris présentent non
seulement une hémithyroïde (lire
article précédent) mais également
un défaut de rotation cardiaque (7).

257 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 6, novembre-décembre 2007
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Figure 2. Formation de la thyroïde primitive et relation avec les structures vasculaires cervicales (3).
Sections sagittales (A-D) et transversales (E) au niveau pharyngé. Titf1/Nkx2.1 s’exprime dans la glande thyroïde dès le stade précoce de son
développement et PECAM-1 dans les vaisseaux (molécules d’adhésion). L’échelle est représentée en bas à gauche de chaque figure par une barre
qui mesure 100 μm sur la figure A, 75 μm sur la figure B, 50 μm sur la figure C et 25 μm sur la figure D.
A. L’expression de Titf1/Nkx2.1 dans la placode thyroïdienne retrouvée dès E8.5 est au contact direct des cellules endothéliales du sac aortique (as)
[cellules PECAM positives].
B. Au stade plus tardif E9.5, l’ébauche thyroïdienne semble “investir” l’endothélium du sac aortique. La flèche indique la partie apicale de
l’endoderme intestinal.
C. Le tissu thyroïdien forme une pointe qui se dirige vers le sac aortique sans l’atteindre.
D. La thyroïde à la fin de sa migration caudale approche le sac aortique mais reste séparée des structures vasculaires par une fine couche de
cellules mésenchymateuses.
E. Au stade de “lobulation”, le co-immunomarquage Titf1/PECAM1 montre une étroite relation spatiale entre la thyroïde en développement et
le 3
e
arc aortique pharyngé (PAA3).
Toutes
malformations
confondues
Cardio-
vasculaires
Squelettiques
Uro-
néphrologiques
Fente
palatine
Cérébrales
Gastro-
entérologiques
Abdominales
0,5
10
(%)
5
0
0,09
0,6
0,06
0,7
0,15
0,8
0,5
2
0,5
2,4
0,5
8,9
2,6
Figure 3. Fréquence des malformations congénitales dans la population atteinte d’hypothyroïdie
(12). En vert, population générale et en orange, population atteinte d’hypothyroïdie congénitale.
Cette figure illustre la fréquence près de 4 fois plus élevée des malformations congénitales dans la
population atteinte d’hypothyroïdie congénitale (8,9 %) comparée à la population générale (2,6 %).
Dans la partie gauche de la figure est rapportée la fréquence des malformations selon l’organe ou
le groupe d’organes atteints. Parmi ces malformations, les anomalies cardio-vasculaires sont les
plus fréquentes chez les patients atteints d’hypothyroïdie congénitale (2,4 % versus 0,5 %).
Aussi se pose la question d’un rôle
direct de Shh, ce qui sous-entend
une interaction directe “endoderme-
épithélium” (lire article précédent),
ou d’un rôle indirect de Shh. En
effet, ce dernier est bien connu pour
jouer un rôle dans la différenciation
vasculaire (14). Aussi, son action
sur le développement de la thyroïde
pourrait être indirecte via son rôle
dans le développement des struc-
tures cardio-vasculaires.
Rôle des structures
cardio-vasculaires
dans le développement
de la glande thyroïde (figure 4)
Anomalies du développement
chez la souris
Pour répondre à la question du rôle
direct ou indirect de Shh, les rela-
tions temporo-spatiales entre struc-
tures vasculaires cervicales et glande
thyroïde ont été finement analysées
au cours du développement de
souris invalidées pour le gène Shh.
La reconstruction tridimensionnelle
réalisée chez ces souris Dsh/Dsh a
confirmé les anomalies de rotation
cardiovasculaire précédemment
décrites (15). En effet, l’arc aortique
de ces souris ne croise pas la ligne
médiane et les deux artères caro-
tides se développent donc d’un seul
et même côté de l’œsophage. Paral-
lèlement, la thyroïde primitive se
développe unilatéralement et seul se
forme le lobe qui se trouve du côté
des deux artères carotides (figure 4b)
[16]. Aussi, cette observation suggère
que les artères carotides pourraient
définir le positionnement latéral et
symétrique des lobes thyroïdiens au
cours du développement.
Pour renforcer cette hypothèse,
une même analyse a été effectuée
chez des souris doubles mutantes
Dsh/Dsh XtJ/XtJ, invalidées non
seulement pour le gène Shh mais
également pour le gène Gli3. En
effet, Gli3 est connu pour exercer
des effets antagonistes sur Shh
selon le contexte, notamment sur
le développement des membres et
du tube neural. L’observation d’une
réversion complète du phénotype
à la fois artériel et thyroïdien avec

258 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XI), n° 6, novembre-décembre 2007
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Figure 4. Perturbation de l’organogenèse thyroïdienne chez les souris mutantes Dsh/Dsh (A) et
restauration du phénotype normal chez les doubles mutantes Dsh/Dsh Xt/Xt (B) [d’après 16].
La reconstruction tridimensionnelle réalisée chez des souris invalidées pour le gène Shh mon-
tre des anomalies de rotation cardio-vasculaire avec un arc aortique qui ne croise pas la ligne
médiane et deux artères carotides qui se développent d’un seul et même côté de l’œsophage.
Parallèlement, la thyroïde primitive se développe unilatéralement et seul se forme le lobe qui se
trouve du côté des deux artères carotides.
restauration de la symétrie chez ces
souris doubles mutantes suggère
une interaction forte entre ces deux
structures au cours du développe-
ment (figure 4c) [16].
Ainsi, ces nouvelles observations
suggèrent un rôle direct des struc-
tures vasculaires cervicales, qui
pourraient jouer un rôle de “guide”
pour la migration et surtout pour la
“lobulation” de la glande thyroïde.
Anomalies du développement
chez le poisson zèbre
Pour renforcer cette hypothèse, des
expériences de perturbation du déve-
loppement des structures vasculaires
ont été réalisées afin d’analyser les
conséquences sur le développe-
ment de la thyroïde. Pour ce faire, le
modèle du poisson zèbre semble bien
approprié (16). En effet, ces animaux
sont faciles à manipuler et la pertur-
bation de l’architecture des vaisseaux
pharyngés peut être effectuée en inhi-
bant les ARN messagers (ARNm) de
gènes impliqués dans la vasculoge-
nèse, tels que Vegf (“morpholinos”).
Notons que, dans ce modèle animal,
la glande thyroïde se développe sur un
axe antéropostérieur en parallèle des
structures cardiovasculaires, comme
chez les vertébrés (dans ce modèle,
la structure cardioasculaire “guide”
est l’aorte ventrale). Au décours de
ces expériences de perturbation de
la vasculogenèse, il a été noté que
les animaux présentaient des défauts
thyroïdiens qui coïncidaient avec
les altérations vasculaires induites.
En effet, la thyroïde de ces poissons
mutants commence à se développer
normalement à partir d’un diver-
ticulum mais s’étend latéralement
au lieu de s’étendre le long de l’axe
antéropostérieur (16). Ainsi, cette
nouvelle observation vient renforcer
l’hypothèse du rôle des structures
vasculaires sur le développement de
la glande thyroïde.
Reste alors la question de savoir si
ce rôle passe par les structures elles-
mêmes ou par la vascularisation. Alt
et al. ont donc poursuivi leurs inves-
tigations en inhibant l’ARNm d’un
gène codant pour la troponine T
(filament contractile). Cette action
entraîne une absence de circulation
sanguine secondaire à l’arrêt des
battements cardiaques. Chez ces
nouveaux poissons mutants, le déve-
loppement thyroïdien s’effectue tout
à fait normalement, ce qui permet de
suggérer que les vaisseaux agiraient
probablement directement sur la
thyroïde et non via la circulation
sanguine (16).
De plus, il a été démontré que l’in-
duction d’une expression ectopique
d’endothélium, toujours chez le
poisson zèbre, entraînait égale-
ment une anomalie du développe-
ment thyroïdien en relation avec les
nouvelles structures induites (16).
Cette dernière observation apporte
un argument de poids en faveur du
rôle direct des structures vasculaires
dans le développement de la glande
thyroïde.
Conclusion
In fine, le rôle des tissus adjacents,
et notamment des structures cardio-
vasculaires, dans les phénomènes de
migration (ou “relocalisation”) et de
morphogenèse de la glande thyroïde
est à présent bien admis. Chez les
vertébrés notamment, les artères
carotides semblent jouer un rôle
de guide qui pourrait expliquer la
forme bilobée et symétrique de cette
glande. Reste maintenant à recher-
cher quel(s) facteur(s) régi(ssen)t ces
interactions et de quelle manière. Par
ailleurs, d’autres facteurs, tels les
gènes exprimés par la thyroïde elle-
même (exemple FOXE1), semblent
également jouer un rôle dans le déve-
loppement de cette glande. Ainsi, de
nombreuses inconnues demeurent
concernant les mécanismes exacts
responsables du développement de
la glande thyroïde. n
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