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8 | La Lettre du Gynécologue • n° 355 - octobre 2010
DOSSIER La conférence Jean Cohen et les JTA 2010 : les temps forts
Insuffisance ovarienne
physiologique : diagnostic
et conduite à tenir
Ovarian deficiency: diagnostic and management
F. Olivennes*
L’
insuffisance ovarienne (IO) physiologique est
aujourd’hui mal définie dans la mesure où
elle regroupe des situations physiopatholo-
giques différentes. Il existe des femmes jeunes avec
des paramètres hormonaux perturbés, des femmes
jeunes avec des paramètres hormonaux normaux
mais une réserve folliculaire amoindrie, des femmes
dites "âgées" avec des dosages normaux ou patho-
logiques. À l’évidence, ces situations ont des causes
différentes qui sont aujourd’hui mal élucidées. On
peut imaginer qu’il existe de véritables épuisements
du stock folliculaire ou bien des problèmes de régu-
lation des phases de transition entre les différents
stades de follicules, amenant à un dysfonctionne-
ment du recrutement des follicules stimulables.
Le diagnostic d'IO peut être fortement suspecté sur
un élément clinique très évocateur : l’existence de
cycles courts (< 26 jours). En effet, le raccourcisse-
ment des cycles, premier signe clinique de l’IO, se
fait au dépend de la phase folliculaire. Il existe en
fait une imbrication de la phase lutéale précédente
avec la phase folliculaire. L'élévation de la FSH, qui,
normalement, se fait de manière synchrone avec
l’apparition des règles, est ici avancée. L’atrophie du
corps jaune en l’absence de grossesse et en situa-
tion normale entraîne une chute des estrogènes
qui provoque la sécrétion de FSH et le début de
la croissance folliculaire, puis l'effondrement de la
progestérone induit l’apparition des règles. En cas
d’IO, la FSH est sécrétée prématurément et entraîne
un début de croissance folliculaire en fin de phase
lutéale. Cela explique les observations des examens
complémentaires qui retrouvent souvent au début
du cycle un follicule de grande taille (> 10 mm) et
un taux d’estradiol élevé (> 60 pg/ml).
Le diagnostic d’IO peut être confirmé par différents
examens complémentaires. Les dosages hormonaux,
réalisés entre le 2e et le 4e jour du cycle, mesurent
la FSH qui doit toujours être couplée à l’estra-
diol. Il existe des variations dans les seuils jugés
pathologiques en fonction des kits de dosage des
hormones. Schématiquement, on peut considérer
que les valeurs de FSH supérieures à 10-12 UI/l sont
anormales. Concernant l’E2, les valeurs supérieures
à 60-80 pg/ml sont également pathologiques. Le
dosage de l’inhibine B tend a être abandonné car il
est influencé par la taille des follicules. Plus récem-
ment, c’est le dosage de l’hormone anti-mullérienne
(AMH) qui semble donner une très bonne corrélation
avec le comptage folliculaire. L’AMH est sécrétée
par les follicules antraux (FA) et ne varie pas avec le
cycle. Elle peut donc être dosée n’importe quand. Il
existe aujourd’hui deux kits de mesure. La technique
de dosage, qui n’est pas entièrement automatisée,
induit des variations de dosage qui pour l’instant
affaiblissent la valeur pronostique de l’AMH. Pour
ces raisons, il n’y a pas de valeur seuil définie. Cepen-
dant, les valeurs inférieures à 1,5 ng/ml indiquent en
général une réserve folliculaire amoindrie. En dessous
de 1 ng/ml, les grossesses sont rares.
L’échographie est devenue un outil indispensable
de l’évaluation des ovaires. On peut considérer que
même si la mesure du volume ovarien est un bon
élément de l’appréciation de la réserve ovarienne
(RO), le paramètre essentiel de cette évaluation
repose sur le compte des FA. On mesure au début
du cycle (J2-J4) le nombre de follicules entre 2
et 10 mm. On considère la réserve diminuée en
dessous de 10 follicules sur les deux ovaires. À moins
de 5 follicules, la mise en œuvre d’un traitement
quel qu’il soit est contestable. La mesure des FA
pose cependant différents problèmes. La capacité
à repérer des images de quelques millimètres dépend
de la qualité des appareils utilisés et de l'échogra-
* Centre de FIV Eylau, clinique de la
Muette, 46-48, rue Nicolo, 75116
Paris.
I. Quel examen permet le
dépistage de l’insuffisance
ovarienne ?
➊ La mesure de la
progestérone à J20.
➋ La mesure de la FSH à J3.
➌ La mesure de la FSH et de
l’E2 à J3.
➍ La mesure de l’inhibine B
à J3.
II. En cas de stimulation
ovarienne pour fécondation
in vitro chez une patiente en
insuffisance ovarienne, quel
est le protocole susceptible
de donner la meilleure
réponse ovarienne parmi
ceux proposés ?
➊ Le protocole long avec
triptoréline retard injecté à J1.
➋ Le protocole long avec
triptoréline retard injecté
à J20.
➌ Le protocole long avec
triptoréline 0,1 mg
commencé à J1.
➍ Le protocole long avec
triptoréline 0,05 mg
commencé à J20.
Quiz
Réponses : I : 3 ; II : 4.

10 | La Lettre du Gynécologue • n° 355 - octobre 2010
Résumé
phiste. Le compte des FA peut être sous-estimé
par une machine obsolète ou un échographiste
peu entraîné.
A contrario, les machines les plus performantes
peuvent détecter des images anéchogènes et circu-
laires qui peuvent être des vaisseaux ou des artefacts.
La RO sera alors surestimée. Dans une revue récente
de la littérature, il a été montré que les paramètres
les plus à même de prédire la réponse ovarienne
sont la FSH, l’AMH et le compte de FA. Il convient
cependant de rappeler que la mesure de la FSH doit
systématiquement être couplée à celle de l’estradiol
dont l’élévation baisse "artificiellement" la FSH. Il a
aussi été montré que ces tests ont une faible valeur
prédictive sur la grossesse, en particulier chez les
femmes jeunes, en dehors bien sûr des valeurs très
anormales.
La prise en charge de l’infertilité des patientes
présentant une IO doit répondre aux mêmes règles
que les infertilités à RO normale même s'il convient
de ne pas perdre de temps, car la situation tend à
se dégrader. Cependant, il n’existe aucune donnée
permettant d’évaluer la vitesse de dégradation de la
RO et aucune étude n’a montré la nécessité de passer
rapidement la patiente en fécondation in vitro (FIV).
De fait, la FIV ne représente en rien un traitement
de l’IO. La stimulation ovarienne n’améliore pas
la qualité ovocytaire, qui est le principal problème
des patientes en IO. De plus, les traitements lourds
des protocoles de stimulation en FIV ont des effets
néfastes, en particulier sur l’endomètre et donc sur
l’implantation embryonnaire.
Il a aussi été décrit un certain nombre de grossesses
spontanées chez des patientes en IO (voire en méno-
pause pour certaines), ce qui indique que la nécessité
de la FIV est loin d’être démontrée. Il semble donc
préférable de respecter les indications de FIV par
l’existence de facteurs d’infertilité associés à l’IO,
ou de proposer la FIV après l’échec des traitements
plus simples (stimulation avec ou sans insémination).
L'âge de la patiente est aussi un élément capital. L’IO
chez les patientes de plus de 38 ans est associée à
des résultats catastrophiques et ne doit pas donner
lieu à un acharnement thérapeutique inutile et dont
l’innocuité n’est pas démontrée.
En l’absence d’indication de FIV, deux options s’op-
posent dans la prise en charge de ces patientes. Il
L’insuffisance ovarienne est constatée de plus en plus fréquemment. Tout d’abord car les femmes font des
enfants de plus en plus tard mais aussi chez des femmes jeunes pour des raisons inconnues. Le diagnostic
se fait par la réalisation de dosages hormonaux au troisième jour du cycle. On recherche une élévation de
la FSH et ou de l’estradiol et une baisse de l’hormone anti-mullérienne. L’échographie est aussi un examen
clef avec l’évaluation du nombre de follicules antraux. Si des anomalies de ces paramètres sont constatés, la
prise en charge de la stimulation ovarienne fait appel à des protocoles de stimulation ovarienne spécifiques.
Mots-clés
Insuffisance ovarienne
Dosages hormonaux
Échographies
Follicules antraux
Protocoles de
stimulation
Keywords
Ovarian deficiency
Hormonal assesments
Ultrasounds
Antral follicles
Stimulation protocols
n’existe pas d’étude permettant de départager ces
deux attitudes. Pour les uns, il faut "taper fort" en
proposant des protocoles de stimulations ovariennes
à doses fortes : association d'une dose de départ
entre 150 et 300 UI par jour dès le 2e jour du cycle
avec éventuellement des antagonistes du GnRH
pour éviter les ovulations intempestives fréquentes
chez ces patientes. Il est aussi possible d’utiliser le
protocole court associant les agonistes du GnRH
du 2
e
au 9
e
jour et des gonadotrophines (150 à
300 UI par jour) commencées au 4e jour du cycle.
Pour d’autres, une approche plus physiologique est
préférable. On peut tenter de corriger l’imbrication
des phases lutéale et folliculaire et stimuler à faible
dose (75 à 100 UI/l). La prévention de la montée
prématurée de FSH en fin de phase lutéale peut être
obtenue en donnant des estrogènes (valérate d’es-
tradiol, 4 mg par jour à partir du 20
e
ou du 22
e
jour
du cycle et jusqu’au premier jour des règles) ; puis
des agonistes du GnRH (par exemple triptoréline,
0,1 ou 0,05 mg par jour) dès le 20 ou le 22e jour
du cycle jusqu’au premier jour des règles ou une
injection unique d’antagoniste du GnRH (cétrorélix,
3 mg) un peu plus tardivement (J22 ou J24). Cette
préparation est suivie de la stimulation ovarienne.
Dans le cadre de la FIV, il n’existe aucun consensus
sur le choix du protocole de stimulation ovarienne.
Trois sont principalement proposés, dont le proto-
cole long avec GnRH-a en doses quotidiennes
commencées en phase lutéale (J20) et administrées
en demi-doses (0,05 mg/j) jusqu’au déclenchement
de l’ovulation. Il n’y a pas d’intérêt à stopper les
agonistes en début de stimulation, cela n’amélio-
rerait pas les résultats et exposerait la patiente à
des ovulations prématurées. On peut également
utiliser le protocole court associant les agonistes du
GnRH du 2
e
au 9
e
jour et des gonadotrophines (225
à 375 UI par jour) commencées au 4e jour du cycle.
Enfin, les protocoles antagonistes ont aussi montré
leur intérêt par l’absence de blocage préalable.
Dans le cas des protocoles GnRH-a court ou anta-
gonistes, les problèmes de croissance folliculaire
accélérée (cf. supra) peuvent aboutir à des cohortes
folliculaires désynchronisées donnant des résultats
peu encourageants. Le protocole de FIV peut alors
être précédé des traitements évoqués plus haut
(estrogènes ou antagonistes à J20). Aucun de ces
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La Lettre du Gynécologue • n° 355 octobre 2010 | 11
DOSSIER
trois protocoles n’a fait la preuve indiscutable de
sa supériorité. Par ailleurs, l’utilisation de doses très
fortes (> 375 UI par jour) augmente le nombre d’ovo-
cytes et d’embryons mais n’a jamais montré son
efficacité sur les taux de grossesses dans plusieurs
études randomisées.
Concernant les traitements adjuvants, il n’existe à ce
jour aucun traitement étiologique de l’IO. Des essais
ont été effectués avec plusieurs molécules pour tenter
d’améliorer la RO. La testostérone, la DHEA, les corti-
coïdes, la pilule, la mélatonine, les inhibiteurs de l’aro-
matase et la GH ont été proposés. La DHEA a donné
des résultats intéressants mais il n’existe aucune large
étude randomisée permettant de recommander son
usage. Dans deux méta-analyses récentes, les auteurs
concluent à une efficacité démontrée de la GH mais
Références bibliographiques
le nombre total de patientes traitées reste faible.
Au total, et quelle que soit l’attitude thérapeutique
choisie, les patientes atteintes d’IO ont des résultats
faibles en dehors des patientes jeunes (< 35 ans) chez
qui les résultats cumulés peuvent être satisfaisants.
A contrario, il faut s’abstenir de traiter les patientes
de plus de 38-40 ans avec des dosages très altérés
(FSH > 12 IU/l ; AMH < 1 ng/ml) et/ou un compte
folliculaire très bas (< 5 FA). Chez ces patientes, on
peut être amené à proposer une prise en charge simple
et limitée dans le temps. Chez les patientes de plus 38
ans ayant moins de 5 ovocytes, les résultats de la FIV
sont catastrophiques. Primum non nocere, évitons d’ex-
poser ces patientes à de multiples traitements voués à
l’échec et associés à un retentissement psychologique
non négligeable. ■
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