Sports, exercice et système immunitaire - rhumatologie

Congrès « Sport et Appareil Locomoteur »
Paris 28 Janvier 2005
Sports, exercice et système immunitaire
Olivier MEYER
Service de Rhumatologie
Hôpital Bichat
46 rue Henri Huchard
75018 Paris
Tel : 01 40 25 74 03
e.mail : [email protected]
L’exercice physique et la pratique d’un sport constituent un excellent modèle de
stress pour étudier les mécanismes immunophysiologiques et les inter-relations
neuro-endocrino-immunitaires. La pratique sportive améliore t-elle les défenses
immunitaires ? Quel sport, quel type d’entraînement, à quel âge : autant de
questions auxquelles nous allons tenter de répondre.
1. Rappel physiologique
Le système immunitaire comporte deux types de défense : l’immunité innée et
l’immunité acquise ou adaptative.
L’immunité innée intervient en première ligne et s’oppose aux agents infectieux en
faisant appel à des médiateurs cellulaires (polynucléaires neutrophiles,
monocytes/macrophages, système réticulo-endothélial, mastocytes, certaines
cellules tueuses NK, …) et humoraux (opsonines, système du complément,
protéines de la cascade de la coagulation, cytokines d’origine monocytaire et
chemokines, composants de la phase aiguë de l’inflammation). Les cellules
impliquées sont porteuses de récepteurs spécifiques de certains motifs
moléculaires communs à différents micro-organismes : ainsi les récepteurs TOLL
reconnaissent des motifs appelés PAMPS.
L’immunité adaptative intervient secondairement après une phase de
reconnaissance de l’antigène, de prolifération lymphoïde et de différenciation en
cellules productrices d’anticorps (lymphocytes B / plasmocytes) et de cytotoxicité
(lymphocytes TCD3+). Cette immunité adaptative est douée de mémoire et un
deuxième contact avec l’antigène permet une réponse rapide et puissante de type
secondaire.
Le tableau I résume les principaux acteurs de la réponse immunitaire.
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2. Modifications des cellules du système immunitaire après un exercice aigu
(tableau II)
2.1. Populations circulantes
Le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles augmente durant et après un
exercice aigu [1]. Les lymphocytes augmentent durant les exercices et baissent
après un exercice de longue durée. Les études des sous-populations lymphocytaires
montrent toutes une baisse des différentes sous-populations de lymphocytes, qu’il
s’agisse de TCD4+, TCD8+, BCD19+, NK CD56+ (NCAM) et NK CD16+ (FcγRIII). Durant
l’exercice le rapport CD4+/CD8+ diminue du fait de la plus grande augmentation
des TCD8+. Le nombre de NK CD94+ ou NK CD94- augmente en nombre absolu bien
que l’intensité de fluorescence CD94 diminue [2]. Les lymphocytes T mémoire
CD45 RO+ sont préférentiellement recrutés et les vrais T naïfs CD45 RO- CD62L (Lselectine) augmentent durant l’exercice.
L’étude des télomères des lymphocytes T suggère que l’exercice permet une
redistribution des lymphocytes T activés et non une repopulation à partir des
cellules nouvellement formées [3].
2.2. Trafic leucocytaire
Les polynucléaires marginés dans les vaisseaux de la petite circulation sont
recrutés à l’occasion de l’exercice physique. Les lymphocytes proviendraient plutôt
de la rate, des ganglions et des tissus gastro-intestinaux mais pas du thymus ni de
la moelle osseuse. Avec la prolongation de l’exercice, le nombre des lymphocytes
circulants baisse. Cette baisse tiendrait au fait que les cellules recrutées ne
proviennent pas de la maturation des cellules précurseurs mais de cellules matures
en nombre limité. Il n’existe pas, chez l’animal, de redistribution tissulaire vers les
muscles stimulés par l’exercice.
2.3. Activité fonctionnelle des cellules immunitaires
2.3.1. Exercice et fonction des polynucléaires neutrophiles
La stimulation des polynucléaires pour des épisodes d’exercice modéré augmente
les fonctions de chemotaxie, phagocytose et l’explosion oxydative. L’exercice
extrême réduit ces fonctions, notamment l’explosion oxydative (>-20%) [4-5], à
l’exception de la chemotaxie et la dégranulation qui ne sont pas affectées. L’étude
des récepteurs des membranes montre une réduction de l’expression de la L
sélectine dès la fin de l’effort suivie d’une augmentation durant la phase de
récupération. Les molécules d’adhésion CD11b (sous unité αM d’integrine), CD62L
(L-selectine) et CD54 (ICAM-1) [6] augmentent en réponse à l’exercice contribuant
à l’extravasation des polynucléaires vers les tissus musculaires lésés.
2.3.2. Prolifération lymphocytaire T et B
Les réponses in vitro aux mitogènes T (PHA et ConA) diminuent durant et au
décours de l’exercice. Ceci est dû à l’augmentation des cellules NK et au déclin
relatif en TCD4+. La prolifération aux mitogènes B (PWM et LPS) augmente ou
demeure inchangée après l’exercice.
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2.3.3. Fonction Natural Killer (NK)
Quels que soient l’exercice, sa durée et son intensité, l’activité NK augmente du
fait de l’augmentation du nombre de cellules NK. Mais rapportée à un même
nombre de cellules NK, cette activité est inchangée ou diminuée selon l’intensité
de l’exercice demandé. Durant l’exercice, les NK recrutées ont une réponse élevée
à la stimulation par l’IL2. Après un exercice long, la concentration en cellules NK
circulantes et l’activité fonctionnelle NK diminuent au dessous des valeurs de base.
Cette baisse est maximale 2 à 4 heures après l’exercice. En valeur relative, le
pourcentage de NK est soit diminué, soit inchangé. Par unité de cellules
l’activité/cellule est plutôt augmentée après l’exercice. Cette activité augmentée
est réversible sous indométhacine, suggérant l’intervention des prostaglandines E1,
E2 et D2.
2.3.4. Réponse immunologique in vivo
Les tests cutanés de type IDR, explorant l’immunité cellulaire, donnent des
réponses plus basses chez les patients pratiquant le triathlon après l’épreuve que
chez les patients contrôles. Les taux d’anticorps après vaccination ne sont pas
modifiés. Chez les nageurs d’élite, les multi-tests cutanés (IDR) explorant
l’hypersensibilité retardée médiée par les lymphocytes T ne sont pas modifiés, que
ceux-ci soient pratiqués avant, pendant ou après la période des compétitions [7].
2.3.5. Immunité humorale des muqueuses
Les IgA salivaires baissent après une course de ski de fond ou chez les cyclistes
pratiquant un exercice intense et de longue durée. La même baisse est observée
chez les nageurs et après une période de course à pieds progressive jusqu’à
épuisement. Cette diminution de la production d’IgA serait liée, non à la baisse des
lymphocytes B, jamais observée, mais à l’action inhibitrice des monocytes ou de
leurs cytokines. Les études les plus récentes menées chez des nageurs d’élite
australiens n’ont pas montré cette baisse des IgA [8].
3. Modifications des cellules immunitaires après une série d’exercices
Après 5 périodes d’exercice aigu modéré rapprochées, le pourcentage de NK
augmente, mais de façon identique à celui observé après la première période
d’exercice. Après 2 épisodes d’exercice intense, on observe une augmentation du
nombre total de leucocytes (X2), de polynucléaires (X1,9), de lymphocytes (x2,3)
dès la première période et qui se répète après le deuxième épisode. Les
concentrations des polynucléaires et de leucocytes observées après le deuxième
épisode sont plus élevées que 1 heure après le premier épisode. La concentration
des lymphocytes augmente moins rapidement après le deuxième épisode.
4. Exercice et médiateurs de l’inflammation
4.1. Cytokines / chemokines / facteurs de croissance (tableau III)
En réponse à l’exercice physique, on observe une ascension des taux plasmatiques
de l’IL1 et surtout de l’IL6. Après une course de marathon on observe également
une élévation du TNFα et de l’IL1β (x2) et celle de l’IL6 (x50). Cette élévation est
suivie d’une augmentation de l’IL1RA, des récepteurs solubles du TNF et de l’IL10
aux propriétés anti-inflammatoires. Les chemokines IL8, MIP1α et MIP1β s’élèvent
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après un marathon. Dans les urines a été constatée la présence des cytokines proinflammatoires après un exercice (TNFα, IL1β, IL6, récepteur IL2, IFNγ).
Les résultats parfois discordants d’une étude à l’autre s’expliquent par plusieurs
faits :
- le type d’activité physique (intensité et durée)
- la nature et la sensibilité du test pour le dosage (tests ELISA ou tests
fonctionnels…).
A l’échelle transcriptionnelle, il existe une élévation très importante du mRNA
codant pour l’IL6 dans les cellules musculaires soumises à un exercice avec
contraction excentrique. Cette augmentation est absente dans les cellules
leucocytaires circulantes où on constate une augmentation du mRNA pour l’IL1-RA
après l’exercice. A l’origine de cette augmentation des cytokines proinflammatoires, on incrimine la libération de lipopolysaccharides bactériens (LPS)
issus de la flore intestinale. Ces germes pourraient pénétrer dans la circulation à
l’occasion des microtraumatismes de la barrière intestinale durant la course à pied
(mais non durant le sport cycliste).
Ces constatations sont très voisines de celles observées chez les sujets victimes
d’un traumatisme important. Les lésions musculaires après un exercice avec
contractions excentriques conduisent à une nécrose des fibres et une réaction
inflammatoire limitée (IL6 élevée mais TNFα et IL1β peu élevées). Il s’ensuit une
production élevée de PGE1 par les cellules mononucléées et des douleurs
musculaires. Les PGE2 auraient un rôle de rétro-contrôle négatif en freinant la
production des cytokines pro-inflammatoires.
4.2. Protéines de la phase aiguë de l’inflammation (tableau III)
Certaines des protéines de la phase aiguë de l’inflammation interviennent dans
l’immunité innée : ainsi la ceruléoplasmine et la transferrine ont des fonctions
anti-oxydantes. La transferrine n’augmente pas dans le plasma immédiatement et
jusqu’à 2 heures après un effort intense de natation chez des athlètes entraînés,
mais la ferritine diminue 5 à 6 jours après l’exercice. Sidérophylline et taux de
saturation ne varient pas. Le taux de la CRP ne varie pas au décours d’une course à
pied. Mais un programme d’exercice intensif chez des sujets âgés fait monter la
CRP.
4.3. Molécules solubles issues de l’activation cellulaire
L’activation cellulaire au cours de l’exercice libère divers récepteurs de surface
des cellules lymphoïdes et mononucléées : ainsi le récepteur de l’IL2, le CD8,
l’ICAM-1 (intercellular adhesion molecule –1), le CD23 (Fcε RIIa), le récepteur du
TNFα et la néoptérine s’élèvent dans le plasma durant et après un exercice de
longue durée.
4.4. Complexes immuns et complément
Une élévation prolongée des complexes immuns circulants est fréquente après un
exercice physique excentrique, mais non concentrique. La concentration de
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récepteurs érythrocytaires du complément (CR1) ne varie pas après un exercice
concentrique. Le taux du fragment C5a du complément s’élève parallèlement à
celui de la myéloperoxydase originaire des polynucléaires suggérant que la
polynucléose post-exercice serait en partie la conséquence de l’activation du
complément.
5. Principaux effets de la pratique d’exercice de façon prolongée sur le système
immunitaire
L’entraînement et le conditionnement physique ont été beaucoup moins étudiés
que l’exercice aigu. Les études réalisées pèchent souvent par leur caractère
transversal et non longitudinal. En effet, il est souvent difficile d’obtenir
d’athlètes très entraînés qu’ils s’abstiennent de pratiquer leur programme
quotidien afin de pouvoir suivre le devenir de leurs constantes immunologiques à
l’arrêt prolongé de ce programme (au delà de 24 heures). La capacité d’activation
par les mitogènes (mesurée par l’expression de CD69 sur les lymphocytes activés)
n’est pas modifiée par 60 minutes de course à pied à 95% des capacités maximales
chez les coureurs entraînés [9].
5.1. Etudes transversales
Ainsi chez des cyclistes entraînés à parcourir 20 000 km/an depuis plus de 4 ans et
ayant cessé l’entraînement depuis 20 heures, l’activité NK médiane baisse à 38%.
Elle baisse de 30% dans le groupe contrôle n’ayant pas d’entraînement. Le
pourcentage de NKCD16+ (Fcγ RIII) est respectivement de 17 et 11% Mais cette
activité NK élevée n’est pas purement due à cette augmentation du taux des
cellules NK. Il semble également exister une augmentation de l’activité NK
rapportée à un nombre égal de cellules NK. Les autres populations lymphocytaires
et leur réponse proliférative ne varient pas entre populations entraînées et non
entraînées. Chez les marathoniens ayant couru au moins 7 marathons, la réponse
proliférative T à la PHA a été rapportée soit élevée, soit diminuée, soit inchangée.
La fonction des polynucléaires neutrophiles est habituellement diminuée durant les
périodes d’entraînement intensif.
5.2. Etudes longitudinales
Les études pratiquées sont limitées par une durée de suivi qui ne dépasse pas 16
semaines. L’activité est soit stable, soit renforcée selon les études. Celles-ci ont
porté sur des programmes de marche chez des femmes âgées ou atteintes de
polyarthrite et ne peuvent se comparer aux programmes développés chez des
athlètes de haut niveau.
6. Conséquences des modifications de l’immunité induites par l’exercice
La pratique sportive occasionnelle ou forcenée modifie donc les réponses
immunitaires innées et acquises. Quelles conséquences doit-on craindre pour les
défenses immunitaires ?
6.1. Exercice et infections
Doit-on craindre une baisse des défenses immunitaires ?
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6.1.1. La poliomyélite a aujourd’hui disparu d’Europe , mais elle réapparaît sur le
continent africain. On sait que la pratique d’un exercice physique aggrave le
tableau clinique et notamment les paralysies lorsqu’il est réalisé en période
d’apparition des paralysies.
6.1.2. Les myocardites virales expérimentales sont plus sévères chez les animaux
soumis à des épreuves de natation 18 heures après inoculation. Certaines morts
subites épidémiques ont été rapportées à la pratique sportive chez des éclaireurs
suédois. Une myocardite a pu être retrouvée à l’autopsie avec des stigmates
d’infection à Chlamydia pneumoniae.
6.1.3. Les sujets porteurs asymptomatiques du virus HIV
sont capables
d’augmenter leur taux circulant de TCD4+ en réponse à un exercice aigu sans
modifier les pourcentages de cellules CD4+ 45RA+ et CD4+ 45RO+. La réponse NK
n’est pas modifiée par l’exercice chez ces sujets. L’exercice chronique est sans
influence sur le taux des TCD4+ et les autres populations. Au total les modifications
signalées sont très marginales et sans aucune vertu thérapeutique.
6.1.4. Les infections respiratoires supérieures
L’entraînement physique modifie peu la morbidité ou la mortalité dues aux
infections respiratoires. En période d’incubation, l’exercice physique, soit est sans
effet, soit augmente la gravité de l’infection. Diverses études épidémiologiques ont
conclu à l’augmentation des infections des voies respiratoires supérieures chez les
marathoniens soumis à des exercices exténuants. La baisse des défenses
immunitaires reste passagère et serait maximum durant la période de 3 à 72 heures
qui suit la fin de l’effort [10]. Les entraînements modérés diminuent plutôt les
symptômes.
6.2. Exercice et cancers
Les conclusions définitives sont difficiles à tirer devant des résultats publiés
contradictoires. En matière de cancer du sein, un effet protecteur de l’exercice
significatif ou « presque » significatif a été rapporté, d’autres études restant
négatives. Les modèles expérimentaux ont démontré le rôle favorable de la
pratique d’exercices physiques dans l’immunité anti-tumorale en développant
l’immunité NK. Selon la théorie de la surveillance immune des cancers, on devrait
s’attendre à un effet favorable de l’exercice modéré et défavorable de l’exercice
exténuant, mais les preuves manquent toujours.
6.3. Exercice et vieillissement
Le système immunitaire semble moins vigilant chez les sujets âgés (baisse de la
fonction de veille immunologique) et on peut attendre des exercices physiques un
renforcement des défenses immunitaires. Des programmes d’exercice régulier ont
été proposés aux sujets âgés, mais les conséquences sur les défenses
immunologiques sont marginales : un programme modéré (5 km par jour à 60% du
rythme cardiaque de réserve) n’a aucun effet sur les fonctions NK et T chez des
sujets de 73 ans auparavant sédentaires. Il faut des exercices beaucoup plus
prolongés pour observer dans cette tranche d’âge un renforcement des fonctions
NK et T.
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Conclusions
La pratique du sport entraîne des modifications non négligeables de la répartition
des populations cellulaires circulantes impliquées dans la réponse immunitaire
innée et adaptative. Ces changements passent par une production de cytokines
pro-inflammatoires et la libération des hormones du stress, conduisant à des
redistributions cellulaires. La nature des interactions est complexe et passe en
partie par l’expression de molécules d’adhésion, le recrutement de lymphocytes
matures plus que de lymphocytes naïfs ainsi que par des altération des phénomènes
d’apoptose du potentiel mitotique. En pratique quotidienne le médecin peut
recommander la pratique de l’exercice régulier en excluant les entraînements
exténuants pour le muscle et le système lymphoïde d’immuno-surveillance [11].
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Tableau I Principaux moyens de défense de l’organisme
Type
- Solubles
Composants innés
Composants acquis
Compléments
Immunoglobulines
Composants de phase aiguë (APR) IgG, IgA, IgM, IgE, IgD
Lysozyme
Interféron α et β
IL1, TNF, IL6
- Cellulaires Phagocytes
Lymphocytes T
Polynucléaires
(CD3+ CD4+) Helper
Monocytes/macrophages
(CD3+ CD8+) cytotoxique
SRE
suppresseur
Cellules tueuses NK
Lymphocytes B
(CD16+ CD56+ Leu7+)
(CD19+ CD20+ CD22+)
SRE = système réticulo-endothélial
APR = acute phase reactants
Tableau II Effets de l’exercice intensif sur le système immunitaire
Neutrophiles
Monocytes
Lymphocytes
CD4+ T
CD8+ T
CD19+ b
CD16+56+ NK
Apoptose lymphocytaire
Réponse proliférative
Réponse anticorps in vitro
IgA salivaire
Réponse d’hypersensibilité (test
cutané)
Activité des cellules NK
Activité des cellules tueuses
Pendant l’exercice
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↓
↓
↓
Après l’exercice
↑↑
↑
↓
↓
↓
↓
↑
↑
↑
↓
↓
↓
↓
↓ OU =
↓
↑ augmentation
↑↑ forte augmentation
↓ diminution
= absence de variation
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Tableau III Effets de l’exercice intensif sur le système immunitaire
Pendant l’exercice
Protéine C réactive
Neopterine
TNFα plasmatique
IL1 plasmatique
IL6 plasmatique
IL1ra plasmatique
IL10 plasmatique
TNF-R plasmatique
MIP1β, IL8 plasmatique
↑
↑
↑↑
↑↑
↑
↑
Après l’exercice
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑ augmentation
↑↑ forte augmentation
TNFα = tumor necrosis factor α
TNF-R = tumor necrosis factor receptors
IL = interleukine
MIP = macrophage inflammatory protein
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